Управление на придържането към терапията при муковисцидоза – сравнение между двама пациенти

Въведение: Муковисцидозата е наследствено автозомно-рецесивно заболяване, изискващо доживотна терапия. Управлението на придържането към терапията определя нейната ефективност.
Цел: Информиране за същността и управлението на придържането към терапията при пациентите с муковисцидоза. Обсъждане на фактори и причини за оптимално и неоптимално придържане.
Методи: Представяне на два клинични случая на пациенти с муковисцидоза за сравнение на тяхното придържане към терапията. Разграничаване на фактори, влияещи върху придържането и предложения за оптимизация.
Резултати: При пациент №1 придържането към терапията е оптимално и предстои стартиране на CFTR модулираща терапия, а при пациент №2, въпреки вече започната терапия с модификатори, придържането е незадоволително.
Заключение: Значимостта на управлението на придържането към терапията при пациентите с муковисцидоза нараства, особено в ерата на CRTF модулаторите. Това налага непрекъсната работа в насока оптимизиране.

***

Муковисцидозата е наследствено автозомно-рецесивно заболяване, резултат от дефект в ген, кодиращ протеин CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator)[4]. Дисфункцията му води до натрупване на вискозни секрети във всички каналчести структури, а стеснението и обструкцията на лумена им уврежда съответния орган и поддържа процес на хронична инфектираност[1].

Засягането е полиорганно – дихателни пътища, гастроинтестинален тракт, потни жлези и урогенитална система[7].

До скоро основното лечение включваше ензимни препарати, инхалаторни антибиотици, дорназа алфа, муколитици, мастноразтворими витамини, хранителни добавки и физиотерапия, с цел известно забавяне на прогресията и увеличаване на продължителността на живот. Въвеждането на CFTR модулиращата терапия е значим пробив в лечението на пациентите с муковисцидоза[8]. Действието им е насочено към специфичните дефекти във функцията на CFTR, причинени от генна мутация и има за цел корекция на неправилно функциониращия протеин чрез подобряване на производството, вътреклетъчната обработка и/или функцията на дефектния CFTR[11].

Наличните продукти към момента са Kalydeco (ivacaftor), одобрен през 2012 г., Orkambi (ivacaftor/lumikaftor), одобрен през 2015 г., Symdeco/Symkevi (ivacaftor/tezakaftor), одобрен през 2018 г. и Trikafta/Kafrtio (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor), одобрен през 2019 г., като и четирите са на компанията Vertex[2].

Управлението на придържането към терапията, заедно с ефикасността и безопасността/поносимостта, са определящи за нейната ефективност[14]. Представяме два клинични случая, демонстриращи разликите в придържането към терапията при пациенти с муковисцидоза.

Клиничен случай №1

Момче на 12 години с нормално физическо развитие. Диагностициран на 4-годишна възраст след потен тест и последваща генотипизация (Табл. 1). С анамнеза за многократни хоспитализации по повод панкреатит, без белодробни инфекции. Към момента с тежък панкреатит с множество малки кисти, белодробна функция на 95%. (Фиг. 1-3 и Фиг. 4-5).

фигура 1: Рентгенография на гръден кош, 2022 г. Закл. Без оформени инфилтрати.
фигура 2: Компютърна томография на гръден кош. Закл. Липсват данни за инфилтративни или фиброзни промени. Не се установяват бронхиектазии.

фигура 4 и 5: Компютърна томография на корем, 2022 г. Заключение: панкреас – увеличени размери, предимно в областта на главата. Наблюдава се дилатация на псевдокистично променения ductus pancreaticus, както и дифузно намаление на плътността на панкреаса в артериална фаза, както при едем. ДД-панкреатит. Наличие на хиперденсен фокус в областта на дуоденалната папила, суспектен за обструкция от конкремент. ДД-уплътнение при възпалителни промени.

Пациентът провежда лечение с панкреасни ензими (Kreon), мастноразтворими витамини и дорназа алфа (Pulmozyme). При него могат да бъдат обобщени следните показатели за придържане към терапията:

• Добро физическо и пубертетно развитие.
• Добър нутритивен статус.
• Изпълнително семейство, мотивирано да продължи терапията.
• Пациентът е спокоен, уравновесен, с нормално психическо състояние, без депресия и тревожност, с нормална когниция, има достатъчно познания за заболяването, съобразени с възрастта, изпълнява лечебните мероприятия, мотивиран е да се чувства здрав.

Като изводи за клиничната практика, относно доброто придържане към терапията, могат да се отбележат следните: поддържане на непрекъснат близък контакт с пациента/семейството, предоставяне на информация винаги, когато е необходимо (свързана със заболяването и лечението) и поощряване на пациента и родителите за добро поведение.
Основните съображения за започване на CFTR модулираща терапия в този случай са данните за тежък панкреатит, нормалната белодробна функция и нормалния хранителен статус. Поради оптималното поддържане към лечението до момента при пациент №1 предстои стартиране на лечение със CFTR модулатори.

Клиничен случай №2

Неоптимално придържане/предизвикателство относно придържането

Мъж на 22 години, с изоставане във физическото развитие, диагностициран на 6-годишна възраст след потен тест и генотипизация, извършени по повод чести инфекции на дихателните пътища – RSV бронхиолити и пневмонии (Табл. 2). След поставяне на диагнозата, многократно хоспиализиран с белодробни екзацербации. Към момента с развитие на хронична ателектаза и бронхиектазии (белодробна функция – 25-30%), колонизиран с Pseudomonas Aeruginosа, с панкреасна недостатъчност и лош хранителен статус, налагащ ентерално хранене (Фиг. 6).

фигура 6: Рентгенография на гръден кош, 2021 г. Заключение: двустранни пневмофиброзни промени – псевдокилийчест строеж и бронхиектазии. Промени, съответстващи с основното заболяване муковисцидоза.

Провежда лечение с инхалаторен антибиотик (Tobi), панкреасни ензими (Kreon), мастноразтворими витамини, дорназа алфа (Pulmozyme), хипертоничен физиологичен разтвор.

Основни съображения при започване на CFTR модулиращата терапия в този случай бяха данните за тежко белодробно засягане и анамнеза за чести екзацербации, лошият нутритивен статус и ентерално хранене и високата тежест на лечението.

След започване на терапия с Kaftrio + Kalydeco (давност 10 месеца), се отчита слабо стабилизиране в състоянието:

• По-малко хоспитализации по повод белодробни екзацербации.
• По-малко хронични респираторни симптоми.
• Слабо покачване на тегло, на фона на подобрен апетит и повече енергия.
• Все още не добро физическо и пубертетно развитие.
• Лош нутритивен статус.
• Неизпълнително семейство, което е мотивирано да продължи терапията, но не е дисциплинирано (извършва промени в схемата).

Самият пациент е неспокоен, неуравновесен, с нарушения в психическото състояние, с начеваща депресия и тревожност, нормална когниция, има достатъчни познания за заболяването, съобразени с възрастта си, не изпълнява точно лечебните мероприятия, мотивиран е да се чувства здрав.

Последните два изброени показателя са основното предизвикателство за придържането към терапията при този пациент. Като възможно решение се препоръчват непрекъснат, близък контакт пациент/семейство/наблюдаващ лекар, работа с психолог – индивидуална и в група, работа с психиатър, работа със социален работник, както и допълнителни занимания (напр. йога, хипнотерапия и други).

Кратко обсъждане

Придържането към терапията при пациентите с муковисцидоза е от съществено значение за тях още преди ерата на генно-модифициращата терапия[12,13]. Това налага непрестанно оптимизиране на стратегиите за доживотно лечение[10]. Влияние върху придържането към терапията оказват редица фактори, свързани с пациента, подкрепата от неговото семейство, тежестта на самото заболяване, видът на лечението, функцията на здравната система и социално-икономическият статус[12,13]. От страна на пациента са от значение неговото психологическо състояние (депресия, тревожност), познанията му за болестта, уменията му за прилагане на лечението и мотивацията му[15]. Връзката лекар-пациент също е определяща за оптималното поддържане, като комуникацията трябва да се изразява в активно изслушване, изразяване на емпатия, подкрепа при възникване на предизвикателства, отговор на въпроси и активно обучение[9]. Ролята на психолозите също е ключова както преди CFTR модулаторите, така и след тях, тъй като те крият риск от нарастване на нивата на тревожност и депресия сред пациентите[6,9]. Степента на придържане към терапията при пациентите с муковисцидоза е 30 до 70%, подобно на тази при други хронични заболяване[3]. Но изследванията показват, че придържането е различно за различните компоненти на лечението – 40-60% за физиотерапия, около 50% за витамини, 65-95% за ензими и 70-90% за антибиотици. При деца придържането е около 50%, като то е в обратна връзка с възрастта[3,5].
Ролята на здравната система и социално-икономическият статус имат голяма тежест при управлението на придържането към терапията при пациентите с муковисцидоза поради големия брой необходими медикаменти за болните и високата цена на голяма част от тях[15]. В България НЗОК реимбурсира на 100% медикамен­тите Kreon, Tobi/Colobreаthе, Pul­mo­zyme, a вече и CFTR модулиращата терапия (Kalydeco, Orkambi, Kaftrio). Първият пациент на терапия със CFTR модулатори стартира своето лечение на 31 декември 2019 г. В момента такъв тип лечение провеждат 76 пациенти с тенденция към нарастване. Това налага влагане на още повече усилия за оптимизиране придържането към терапията при болните от муковисцидоза в страната.

(

книгопис:

1. Галева И. Муковисцидоза. Клинична пулмология в детската възраст. Второ издание. 2017, 473-486. Под редакцията на Шмилев Т. 2017, 714 с. ISBN: 978-954-9666-69-4.
2. Петрова, Г., Митева, Д., Переновска, П., Генно-модифицираща терапия на муковицсидоза. Medinfo, Брой 06, 2018, 52-57.
3. Abbott J, Dodd M, Webb AK. Health perceptions and treatment adherence in adults with cystic fibrosis. Thorax 1996 Dec;51(12):1233–8.
4. Antoniou, S., & Elston, C. (2016). Cystic fibrosis. Medicine, 44(5), 321–325.
5. Arias Llorente RP, Bousoño García C, Díaz Martín JJ. Treatment compliance in children and adults with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2008 Sep;7(5):359-67. doi: 10.1016/j.jcf.2008.01.003. Epub 2008 Mar 4. PMID: 18304896.
6. Dagenais RVE, Su VCH, Quon BS. Real-World Safety of CFTR Modulators in the Treatment of Cystic Fibrosis: A Systematic Review. J Clin Med. 2020 Dec 23;10(1):23. doi: 10.3390/jcm10010023. Erratum in: J Clin Med. 2022 Jan 10;11(2): PMID: 33374882; PMCID: PMC7795777.
7. Egan ME. Genetics of Cystic Fibrosis: Clinical Implications. Clin Chest Med. 2016 Mar;37(1):9-16.
8. Gеntzsch M, Mall MA. Ion Channel Modulators in Cystic Fibrosis. Chest. 2018 Aug;154(2):383-393. doi: 10.1016/j.chest.2018.04.036. Epub 2018 May 8. PMID: 29750923; PMCID: PMC6113631.
9. Havermans T, Duff AJA. Changing landscape: psychological care in the era of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators. Curr Opin Pulm Med. 2020 Nov;26(6):696-701. doi: 10.1097/MCP.0000000000000727. PMID: 32941351.
10. Lopes-Pacheco M. CFTR Modulators: The Changing Face of Cystic Fibrosis in the Era of Precision Medicine. Front Pharmacol. 2020 Feb 21;10:1662. doi: 10.3389/fphar.2019.01662. PMID: 32153386; PMCID: PMC7046560.
11. Mehta Z, Kamal KM, Miller R, Covvey JR, Giannetti V. Adherence to cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators: analysis of a national specialty pharmacy database. J Drug Assess. 2021 Apr 5;10(1):62-67. doi: 10.1080/21556660.2021.1912352. PMID: 33968464; PMCID: PMC8078929.
12. Muther EF, Butcher JL, Riekert KA. Understanding treatment adherence in cystic fibrosis: challenges and opportunities. In: Davis S, Rosenfeld M, Chmiel J, editors. Cystic fibrosis. Cham: Humana; 2020. pp. 449–463.
13. Nicolais CJ, Bernstein R, Saez-Flores E, et al. Identifying factors that facilitate treatment adherence in cystic fibrosis: qualitative analyses of interviews with parents and adolescents. J Clin Psychol Med Settings 2019; 26:530–540.
14. Payer J, Killinger Z, Ivana Sulková, Celec P. Therapeutic adherence to bisphosphonates. Biomed Pharmacother. 2007 May;61(4):191-3. doi: 10.1016/j.biopha.2007.02.003. Epub 2007 Mar 12. PMID: 17412550.
15. Quittner et al. Healthcare issues and challenges in adolescents with cystic fibrosis. Eds. Carlo Castellani, Stuart Elborn, and Harry Heijerman. European Cystic Fibrosis Society 2012; Chapter 6:77-92.