Biktarvy – еднотаблетков режим за лечение на HIV инфекция: данни от клиничната практика

Съвременната антиретровирусна терапия позволява на хората, живеещи с HIV, да имат аналогична продължителност на живота като хората без HIV. Целта на настоящата статия е да представим опита на Отделението за придобита имунна недостатъчност в приложението на нов еднотаблетков терапевтичен режим за лечение на HIV – Biktarvy. Представяме резултатите от лечението както на нелекувани до момента (наивни) пациенти с HIV инфекция, така и на лекувани до този момент с други антиретровирусни режими. Анализите ни показват висока ефективност и безопасност на медикамента и в двете групи пациенти. 56% от наивните пациенти достигат оптимална вирусна супресия още на първия месец от лечението. Всички наивни пациенти и превключени пациенти поради неоптимална вирусна супресия достигат неоткриваем вирусен товар до шести месец от лечението. При превключените пациенти поради дислипидемия се наблюдава значима редукция в стойностите на общия холестерол, а при пациентите с невропсихиатрични и диспептични странични ефекти от предишен режим, се наблюдава преустановяване на тези оплаквания.

***

Въведение

От началото на епидемията, с HIV са били инфектирани 84.2 млн. човека, като приблизително 40.1 млн. са починали от HIV. По данни на Световната здравна организация в края на 2021 г. инфектираните с HIV са 38.4 млн., като новоинфектираните през 2021 г. са 1.5 млн., а починалите за годината са около 650 000[1]. В България от началото на епидемията до момента са регистрирани около 4000 хора, живеещи с HIV. От тях около 2200 в момента се проследяват и лекуват в 5-те отделения за HIV-инфектирани пациенти в страната. Останалите регистрирани са починали или изгубени от проследяване[2].

Около 75% от хората, живеещи с HIV по света имат достъп и са на антиретровирусна терапия[1]. Съответно у нас над 98% от проследяваните в момента пациенти са на антиретровирусна терапия[2].

Със съвременната антиретровирусна терапия (АРТ) продължителност­та на живота на хората, живеещи с HIV, не се различава съществено от тази на неинфектираните. Целите на антиретровирусната терапия, определени от ръководството на US Department of Health and Human Services Guidelines, включват редукция на HIV-свързаната заболяемост и смъртност, подобрено качество на живот, възстановяване и запазване на имунната функция и контрол върху репликацията на HIV. Тези цели са достигнати, когато вирусният товар за HIV (HIV-RNA) е неоткриваем, т.е. е с по-ниска стойност от тази, която може да се определи с наличните диагностикуми[1].

Biktarvy е еднотаблетков режим за лечение на HIV инфекция, съдържащ един интегразен инхибитор (Bictegravir в доза 50 mg) и два нуклеозидни инхибитора (Emtricitabine в доза 200 mg и Tenofovir alafenamid в доза 25 mg)[3]. Този лекарствен режим е в препоръчваните първа линия режими за лечение на HIV, представени в ръководствата за лечение на EACS (European AIDS Clinical Society), DHHS (Department of Health and Hu­man Services) и IAS (International AIDS Society).

Пет са регистрационните проучвания, които показват високата ефикасност, както и безопасността на медикамента[4-13].Тези добри резултати се потвърждават и от данните от реалната практика.

Данните от проучванията от реалната практика, с повече от 5 години проследяване на пациентите, лекувани с Biktarvy, също потвърждават високата ефективност на медикамента, както и безопасността му – ≤0.4% от пациентите са прекъснали лечението поради странични ефекти[14-16].

Целта на настоящата статия е да представим опита на Отделението за придобита имунна недостатъчност (ОПИН) при СБАЛИПБ “Проф. Иван Киров“ в лечението на HIV инфектирани пациенти с Biktarvy.

Материали и методи: В настоящия момент в ОПИН се мониторират 1440 пациенти с HIV инфекция. Пациентите се проследяват амбулаторно, като ежемесечно им се изписва антиретровирусна терапия. В зависимост от продължителността на АРТ, която приемат, имунния статус на пациентите и вирусния им товар за HIV, се определя периодът, през който се провеждат кръвните изследвания на пациентите – на 1, 2, 4 или 6 месеца. С тези изследвания проследяваме както ефективността от АРТ, така и отклонения в кръвните показатели, които биха могли да се свържат с провежданата терапия и съответно да наложат промяна на терапията. Разпределението на пациентите на ОПИН по възраст е представено на Фиг. 1.

фигура 1. Разпределение на пациентите на ОПИН по възраст

Сред нашите пациенти преобладава мъжкият пол (1180 мъже, 83% от пациентите), като 85% от мъжете са от рисковата за HIV епидемиологична категория – мъже, които правят секс с мъже (MSM).
1420 от пациентите в ОПИН са на антиретровирусна терапия, което е 98.6% от всички пациенти. 64% от пациентите на АРТ са на лекарствени режими, които съдържат интегразни инхибитори (INSTIs) и същият процент от пациентите (64%) са на еднотаблетков режим.

Както беше представено по-горе, Biktarvy е еднотаблетков режим, съдържащ интегразен инхибитор. В България медикаментът е одобрен и се използва за лечение на пациенти с HIV инфекция от май 2020 г., поради тази причина представените от нас данни от реалната практика са за период от 18 месеца. За този период в ОПИН на лечение с Biktarvy са включени 185 пациенти. От тях 75 са наивни пациенти (т.е. нелекувани с АРТ до момента) и 110 са превключени от други терапевтични режими поради странични ефекти или неоптимален ефект от терапията. Съответно 166 от тези пациенти са мъже, а 19 жени. Средната възраст на пациентите е 38 ±13 години, в интервала 16-71 години.

Резултати: Наивните пациенти са на възраст от 20 до 61 години (средна възраст 41 г.), като 7 от тях са жени и 68 мъже. По отношение на имунния статус на пациентите, базисният брой на техните CD4 клетки (преди започване на антиретровирусната терапия) варира между 1 и 1121 клетки/µl (средно 302 клетки/µl).

Тридесет и пет от наивните пациенти (47%) са с брой на CD4 клетки <200/µl (т.е. напреднал имунен дефи­цит, стадий 3 на HIV инфекция, който се класифицира като синдром на придобита имунна недостатъчност). Двадесет и пет пациенти (33%) са с брой на CD4 клетки между 200 и 499/µl (стадий 2 на HIV инфекция) и само петнадесет от пациентите са с брой на CD4 клетки над 500/µl (нормален брой, стадий 1 на HIV инфекция).

Базисният вирусен товар на HIV при наивните пациенти варира между 142 и 4 530 000 копия/µl (средно 562 099 копия/µl). Важно е да се отбележи, че десет пациенти са с много висок вирусен товар – над 1 млн. копия/µl. Тридесет и пет от наивните пациенти (47%) провеждат поне 12-месеч­но лечение, а 20 пациенти – минимум 6 месеца. Анализите на техните изследвания показват следните важни резултати:

• За 12 месеца на лечение се отбелязва повишение на броя на CD4 клетките средно с 260 клетки/µl.
• 42 от пациентите (56%) достигат оптимална вирусна супресия (неоткриваем вирусен товар) на първия месец от лечението с Biktarvy, при 10 пациенти вирусният товар на първия месец от лечението е <400 копия/µl, а на шестия месец е вече неоткриваем. Останалите трима пациенти, до шести месец от лечението също достигат неоткриваем вирусен товар.
  Пациентът с най-висок вирусен товар (4 530 000 копия/µl) и с брой на CD4 T+ клетките 11/µl, след 1 месец терапия е с 1090 копия/µl, а на шести месец е с неоткриваем вирусен товар. Броят на CD4 T+ клетките след 1 година лечение е 372 клетки/µl.
• Трима от пациентите бяха диагностицирани и с COVID-19 при започване на АРТ, като тези пациенти бяха с много напреднал имунен дефицит (брой на CD4 <10 клетки/µl) и съпътстваща опортюнистична инфекция (двама от пациентите бяха диагностицирани и с пневмоцистна пневмония и един с мозъчна токсоплазмоза). Двама от тези пациенти достигнаха оптимална вирусна супресия на първи месец от АРТ, третият достигна оптимална вирусна супресия на трети месец от АРТ.
• Само един пациент прекъсна терапия с Biktarvy поради странични ефекти – диагностицирана от невролог сензорна невропатия. При пациентът след това бяха сменени още три АРТ режима, като оплакванията на пациента персистираха, поради което се прие, че не са свързани с антиретровирусната терапия.

Превключените пациенти са на възраст между 16 и 71 години (средна възраст 44 г.). Разпределението по пол е съответно 10 жени и 100 мъже. По отношение на техния имунен статус базисният брой на техните CD4 клетки е между 51 и 1385 клетки/µl (средно 687 клетки/µl).

При 90 от пациентите (82%) вирусният товар за HIV е неоткриваем, а двадесет от пациентите са с неоптимална вирусна супресия, като техният вирусен товар е между 32 и 65 900 копия/µl. Петдесет и девет от пациентите (54%) са превключени от режим, базиран на протеазен инхибитор, тридесет и пет пациенти (32%) са превключени от режими, базирани на интегразен инхибитор, петнадесет пациенти (13%) са превключени от режими, базирани на ненуклеозиден инхибитор и един пациент е превключен от режим със CCR5 антагонист.

Причините за превключване към Biktarvy са: неоптимална вирусна супресия, повишени серумни липиди, повишен креатинин, невропсихиатрични симптоми, повишена телесна маса, опростяване на режима. Представени са на Табл. 1.

При превключените пациенти анализите показват следните резултати:

• Петима от пациентите с неоптимална вирусна супресия достигат неоткриваем вирусен товар на първия месец след превключване на Biktarvy, а четирима редуцират вирусния товар <100 копия /µl.
• Пациентът с най-висок вирусен товар преди превключване (65 900 копия/µl) на 1-ви месец след превключване е с вирусен товар от 363 копия/µl, а на третия месец след превключване е с неоткриваем вирусен товар.
• Останалите десет превключени пациенти с неоптимална супресия до шестия месец достигат неоткриваем вирусен товар.
• При пациентите, които са превключени поради дислипидемия, се наблюдава редукция на стойностите на общия холестерол средно с 1.7 mmol/l.
• При всички пациенти с невропсихи­атрични странични ефекти (световъртеж, безсъние) и диспеп­тични прояви (метеоризъм и интермитентна диария), които бяха резултат от предишна АРТ, бе наблюдавано преустановяване на тези странични ефекти.

Заключение

Както данните от извършените клинични проучвания, така и данните от реалната практика, включително и на нашето отделение, показват че медикаментът е с висока ефикасност и добър профил на безопасност. Понася се добре, не се установява асоциация с бъбречни, костни, сърдечно-съдови, диспептични или невропсихиатрични странични ефекти.

книгопис:

1. https://www.who.int/data/gho/data/themes/hiv-aids
2. https://www.mh.government.bg/
3. BIKTARVY. Package insert. Gilead Sciences, Inc.; 2021.
4. Gallant J, Lazzarin A, Mills A, et al. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1489): a double-blind, multicentre, phase 3, randomised controlled non-inferiority trial. Lancet. 2017;390(10107):2063-2072.
5. Sax PE, Pozniak A, Montes ML, et al. Coformulated bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide, for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1490): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2017;390(10107):2073-2082.
6. Stellbrink H-J, Arribas JR, Stephens JL, et al. Co-formulated bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide for initial treatment of HIV-1 infection: week 96 results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet HIV. 2019;6(6):e364-e372.
7. Orkin C, DeJesus E, Sax PE, et al. Fixed-dose combination bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir-containing regimens for initial treatment of HIV-1 infection: week 144 results from two randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trials. Lancet HIV. 2020;7(6):e389-e400.
8. Wohl DA, Yazdanpanah Y, Baumgarten A, et al. Bictegravir combined with emtricitabine and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infection: week 96 results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet HIV. 2019;6(6):e355-e363.
9. Daar ES, DeJesus E, Ruane P, et al. Efficacy and safety of switching to fixed-dose bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide from boosted protease inhibitor-based regimens in virologically suppressed adults with HIV-1: 48 week results of a randomised, open-label, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet HIV. 2018;5(7):e347-e356.
10. Hagins D, Kumar P, Saag M, et al. Switching to bictegravir/emtricitabine/tenofovir Alafenamide in black americans with HIV-1: a randomized phase 3b, multicenter, open-label study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2021;88(1):86-95.
11. Kityo C, Hagins D, Koenig E, et al. Switching to fixed-dose bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide (B/F/TAF) in virologically suppressed HIV-1 infected women: a randomized, open-label, multicenter, active-controlled, phase 3, noninferiority trial. J Acquir Immune Defic Syndr. 2019;82(3);321-328.
12. Maggiolo F, Rizzardini G, Molina J-M, et al. Bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide in virologically suppressed people with HIV aged ≥65 years: week 48 results of a phase 3b, open-label trial. Infect Dis Ther. 2021;10(2):775-788.
13. Molina JM, Ward D, Brar I, et al. Switching to fixed-dose bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide from dolutegravir plus abacavir and lamivudine in virologically suppressed adults with HIV-1: 48 week results of a randomised, double-blind, multicentre, active-controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet HIV. 2018;5(7):e357-e365.
14. Wohl DA, Pozniak A, Workowski K, et al. B/F/TAF five-year outcomes in treatment-naïve adults. Poster presented at: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 12-16, 2022; Virtual. Poster 494.
15. Mallolas J, Esposito V, Hocqueloux L, et al. Bictegravir/emtricitabine/tenofovir/alafenamide (B/F/TAF) for the treatment of people living with HIV: 12-month effectiveness, persistence, and safety in a multi-country cohort study. Abstract P010. Presented at: British HIV Association Spring Conference 2022; April 20-22, 2022; Manchester, UK.
16. Gilead Presents Real-World Evidence Reinforcing the Use of Biktarvy® for the Treatment of People Living With HIV With a Range of Comorbidities – New Clinical Outcomes from BICSTaR Study Show Sustained Impact of Biktarvy for People with HIV.