Розацеята е хронична инфламаторна дерматоза, засягаща центрофациалната област. Клиничните характеристики на заболяването включват персистиращ еритемо-едем с интермитентни екзацербации, телеангиектазии, папуло-пустулозни ефлоресценции и грануломатозни промени. Дерматологичните лезии често се съпровождат от окуларна дисфункция. Терапевтичната резистентност на заболяването има значително въздействие върху качеството на живот на пациентите и обуславя огромен психо-емоционален товар. Съвременни научни изследвания разкриват генетични особености, свързани с дисрегулация на вродения имунен отговор и невро-васкуларната медиация, които под въздействие на ендо- и екзогенни тригери обуславят характерен ход на протичане на заболяването. Тази нова концепция открива възможността за създаване на нова класификация, базирана на клиничния фенотип, позволяваща индивидуализиране на терапевтичната стратегия и търсене на иновативни лечебни средства.
Розацеята е хронична дерматоза, засягаща центрофациалния сегмент и характеризираща се с интермитентни епизоди на еритемо-едем, телеангиектазии и полиморфни инфламаторни лезии[1]. Грануломатозни компликации настъпват сравнително рядко, основно обхващайки апекс нази (ринофима) при генетично предразположени индивиди, най-вече от мъжки пол. Повече от половината пациенти развиват офталмологични оплаквания – ксерофталмия, конюнктивит, усещане за чуждо тяло, блефарит и по изключение – кератит. Заболяването обикновено стартира в 4-5 десетилетие. Съвременни методични метаанализи демонстрират еднакво полово разпределение при обща популационна заболеваемост около 5.5%[2]. Розацеята се смята за по-характерна при индивиди с по-светла кожа, вероятно отчасти и заради по-трудната клинична оценка на еритема и транзиторните васкуларни промени при хора с по-тъмен фототип.
Розацеята се свързва с ниска самооценка, нарушено качество на живот, стигматизация и по-чести депресивни симптоми поради хронично-рецидивното си протичане, терапевтичната рефрактерност и липсата на надеждна лечебна стратегия. Съвременни проучвания обвързват заболяването с повишен риск от кардиоваскуларен, гастроинтестинален, неврологичен, авто-имунен и психиатричен ко-морбидитет[3]. Голямо е значението на идентификацията и избягването на тригериращи фактори от околната среда като например консумацията на алкохол и ултравиолетовата експозиция.
Дисрегулация на имунния отговор
Установените инфламаторни механизми, тригериращи и екзацербиращи заболяването, засягат инфламозома и някои специфични невромедиатори на вродения имунен отговор. Генетичните особености на модифицираната имунна реактивност се обвързват директно с нуклеотиден полиморфизъм на HLA комплекса[4]. Toll-like receptor 2 и proteinase-activated receptor 2 са основните представители на вродения имунен отговор, индуцирани в инфламаторната плетора на розацея. Те активират експресията на антимикробния пептид кателисидин, който на свой ред стимулира каликреин-кининовия път, обуславяйки еритем и ангионеогенеза. Toll-like receptor 2 стимулира NLRP3 инфламозома, който чрез IL1-beta и TNF-alpha увеличава неутрофилния хемотаксис и васкуларния пермеабилитет. Клиничните последици са формиране на пустули и транзиторен или персистиращ еритемо-едем[5]. Дегранулацията на мастоцитите се улеснява от proteinase-activated receptor 2, а това пряко корелира с пруритус, болка и повишена локална температура. Повишената концентрация на инфламаторни медиатори предизвиква стимулация на придобития имунитет с активиране на Th1 и Th17 лимфоцити, които интензифицират възпалителните промени и водят до тяхното хронифициране чрез създаване на паметови резидуални популации[6].
Екзогенните тригери, най-вече ултравиолетовата радиация, температурните промени, физическите натоварвания, консумацията на пикантни храни и алкохол, медиират своя ефект чрез свръхреактивни невромедиатори. Известно е, че тези екзогенни субстанции оказват стимулиращо въздействие върху специфични неврорецептори – основно анкирин и ванилоиди, които стимулират продукцията на вазоактивни невропептиди – субстанция Р, калцитонин генно-свързан пептид, питуитарен аденилат-циклаза активиращ пептид и пр. Сензорните нерви също експресират Toll-like 2 и proteinase-activated 2 рецептори, което ги прави сензитивни към микробна стимулация[7].
Микробна патогенетична концепция
Ролята на микроорганизмите в патогенезата на розацея остава неясна. Научната общност води широки дискусии относно наличието на причинно-следствена връзка по отношение на микробна стимулация на известните имунни дисрегулации. Не е ясно микробната дисбиоза предизвиква ли розацея или генетично-имунологичният дисбаланс обуславя характерните микробиологични промени. Съвременната концепция приема, че съществува взаимообвързаност, която поддържа и екзацербира инфламаторния отговор. Отчасти това се доказва и с благоприятното терапевтично въздействие на антимикробните средства[8].
Известно е, че пациентите с розацея имат свръхколонизация с Demodex folliculorum. Известно е, че той корелира с активирането на кателисидина и стимулира синтеза на IL8 и TNFalpha, с което улеснява ангиогенезата и формирането на телеангиектазии. Екзоскелетът на тези акари също активира продукцията на инфламаторни медиатори. Грам-негативният бактерий Bacillus oleronius, живеещ в симбиоза с Demodex spp., стимулира неутрофилния хемотаксис чрез активация на IL17-медиирания имунен отговор, както и повишено отделяне на матриксна металопротеаза-9, което довежда до индукция на фиброзни промени[9]. Интерес представлява наблюдението, че пустулозните лезии при розацeя често съдържат колонии от S. epidermidis. Известно е, че при по-високи температури този коменсиал продуцира протеини с вирулентни свойства, индуциращи еритемо-едем и интермитентна вазодилатация[10]. В контекста на променения кожен микробиот е увеличеното количество на Cutibacterium acnеs, което на свой ред редуцира триглицеридите, превръщайки ги в свободни мастни киселини и намалявайки естествените механизми за възстановяване на водно-липидния интегритет и нормалното функциониране на епидермалната бариера[11].
Съществуват доказателства за пряката обвързаност на рецидивите на розацея с дисбактериоза в стомашно-чревния тракт. Нарушеният чревен микробиом корелира с хронични възпалителни заболявания на червата, които често се асоциират с грануломатозна или папуло-пустулозна розацея. Противоречиви са сведенията относно значението на Helicobacter pylori. Високата честота на тази гастрална инфекция в общата популация не дава възможност за оценка на пряко съществуваща причинно-следствена връзка между двете заболявания. Изказани са хипотезите, че инфекция с H. pylori предизвиква системна циркулация на цитотоксини и гастрин-индуцирани вазоактивни пептиди, които предизвикват интермитентен фациален еритемо-едем[12]. Други автори спекулират върху повишената експресия на мукозно-чревни антигени, предизвикващи повишена продукция на авто-антитела и тяхното стимулиращо въздействие върху придобития имунен отговор[13]. Доказано е, че инфекцията с H. pylori повишава пермеабилитета на стомашно-чревния тракт и увеличава циркулацията на токсични субстанции в кръвообращението.
Диагностична концепция
Конвенционалната диагностична концепция се базира на клиничните характеристики от специфични кожни ефлоресценции, които засягат центро-фациалната област. В този смисъл транзиторният еритем, персистиращият фациален еритем, папулите, пустулите и телеангиектазиите са задължителни критерии за поставяне на диагнозата. Наличието на очни лезии и грануломатозни промени се възприемат като усложнения на основния процес. В този смисъл се разграничават четири основни клинични подтипа розацея: еритемо-телеангиектатична, папуло-пустулозна, грануломатозна и очна[14].
През последното десетилетие, най-вече поради натрупването на все повече данни за разнообразието на клиничните симптоми, част от които субективни, но от голямо значение за пациента, през 2017 г. световни експерти създадоха общ диагностичен консенсус за розацея, който приема, че съществуват две дефинитивни клинични прояви – персистиращ фациален еритем с интермитентни екзацербации (флъшове) и грануломатозна. Липсата на тези клинични характеристики не изключва диагнозата, но тя следва да се базира на минимум два големи критерия (транзиторен фациален еритем; инфламаторни лезии – папули и/или пустули; телеангиектазии; очно засягане) и на някои малки диагностични находки (усещане на парене или горене на кожата, оток или сухота). Малките диагностични критерии имат за цел да обективизират перцепцията на пациента и придадат тежест на субективните му оплаквания, които пряко корелират с качеството му на живот и психо-емоционалната му нагласа. Те включват концепцията за неврогенна розацея като отделен клиничен подтип[15].
Нови терапевтични стратегии
Конвенционалните средства за лечение включват елиминиране на тригериращите фактори – ултравиолетова експозиция, тютюнопушене, пикантни подправки, консумация на алкохол, избягване на резки температурни смени. Препоръчва се пациентът да води дневник, инкриминирайки провокиращите фактори от околната среда[1].
Фармакологичната терапия следва алгоритмичен подход, който изисква включване на топикални алфа-адренергични блокери като бриминидин тартрат или бета-блокери за телеангиектатична розацея. Локални антибиотици и антипротозойни средства като метронидазол, азелаинова киселина или ивермектин при папуло-пустулозните форми. Съвременните терапевтични парадигми препоръчват комбинация на отделните антимикробни средства поради синергичната им терапевтична ефективност[16]. Има данни за повишаване на резултатността от терапията при успоредна употреба на метронидазол и ивермектин. Може да се обсъжда комбинация на локален метронидазол или ивермектин с орален доксициклин, както и локален бримонидин с топикален ивермектин[17].
Известно е, че оралните тетрациклинови антибиотици имат антиинфекциозни и противовъзпалителни функции. Антиинфламаторният им ефект се отдава на потискане на металопротеазите и инхибиране на синтеза на фосфолипаза А2[18]. Те намаляват синтеза на азотен окис и в този смисъл редуцират вазодилатацията, неутрофилния хемоаксис и грануломната индукция. Страничните ефекти на миноциклина ограничават неговата перорална употреба, насърчавайки създаването на нови топикални форми – крем и гел. Тяхната терапевтична ефективност предстои да бъде определена.
Антимикробните свойства на бензил пероксид 5% го правят интересен таргет в локалната терапия на розацея. Иритацията, която често предизвиква, изисква включването на активната му субстанция в силициеви микрокапсули, които да контролират нискодозова перметрация. Клинични проучвания вече тестват ефективността на продукта[19].
Имуно-биологични средства като секукинумаб и еренумаб също провокират научния интерес. Еренумаб е моноклонално човешко антитяло, което се свързва с калцитонин-генно-свързания рецептор, целейки да ограничи синтеза на невромедиатори[17]. Всъщност, повлияването на неврогенната розацея е основно терапевтично предизвикателство. Прегабалин, клонидин и антидепресантите влизат с променлив успех в индивидуализирана терапевтична схема на тези пациенти[20].
Заключение
Осъвременяването на диагностичните критерии за розацея се дължи на по-задълбочените познания, които натрупваме за патофизиологията и патогенезата на заболяването. Това позволява оптимизиране на грижата за пациента, базирано на по-доброто разбиране на емоционалните и социални аспекти на проблема и прилагане на индивидуализиран терапевтичен подход. Целта е постигане на пълна резорбция на възпалителните промени при оптимално качество на живот и максимален профил на терапевтична безопасност. n
книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.
