Бронхиалната астма и гастроезофагеалната рефлуксна болест – заедно в една „токсична“ връзка

Бронхиалната астма е хетерогенно заболяване, което се характеризира с хронично възпаление на дихателните пътища. В голяма част от случаите астмата се асоциира с редица придружаващи заболявания, които могат да влошат контрола на заболяването и качеството на живот на пациентите, както и да повишат медицинските разходи. Една от най-честите коморбидности е гастроезофагеалната рефлуксна болест (ГЕРБ). При пациенти с астма ГЕРБ често допринася за персистиране на оплаквания от суха кашлица. Наличието на симптоми, подозрителни за ГЕРБ при пациенти с астма, изискват диагностично уточняване и лечение, най-често с инхибитори на протонната помпа и прокинетици. Настоящата статия разглежда патогенетичните връзки между бронхиалната астма и ГЕРБ, както и представя съвременните насоки за комплексно лечение на двете заболявания.

Бронхиалната астма (БА) е хетерогенно заболяване, което се характеризира с хронично възпаление на дихателните пътища. Определя се от анамнеза за непостоянни във времето и по тежест респираторни симптоми (свирене в гърдите, задух, стягане в гърдите) и варираща/непостоянна бронхиална обструкция[1]. Обструкцията на въздушния поток е обратима – спонтанно или след медикация, като основна роля за възникването играе бронхиалната хиперреактивност и свързаното с нея хронично възпаление. Експозицията на различни рис­кови фактори може да предизвика ограничение на въздушния поток и симптоми на астма. Най-честите провокатори са различни алергени (полени, плесени, акари в домашния прах), промишлени дразнители, цигарен дим, респираторни (вирусни) инфекции, физически усилия, химически дразнители (напр. стомашни киселини) и лекарства (напр. аспирин и бета блокери)[2].

Полиморбидността се среща често при пациенти с хронични заболявания като БА. При едновременно наличие на две или повече хронични заболявания (соматични и/или психични) се наблюдава т.нар. множествено хронично състояние (МХС, Multiple Chronic Conditions, MCCs). То представлява бреме за пациентите и техните близки, свързва се с преждевременна смъртност, лошо качество на живот и високи здравни разходи[3]. Най-често срещаните коморбидности при БА са затлъстяването, гастроезофагеалната рефлуксна болест (ГЕРБ), тревожност и депресия, хранителни алергии, ринит, риносинуит, назална полипоза[1]. Те влияят върху респираторните симптоми и се наблюдават с особено висока честота при пациенти с трудна за лечение и тежка астма[4].

Полиморбидността при астма се свързва с по-лошо качество на живот, оскъпяване на медицинското обслужване и риск от нежелани лекарствени взаимодействия и странични ефекти от лечението[5]. Ето защо идентифицирането, активното лечение и успешното овладяване на съпътстващите заболявания са от голямо значение в цялостния мениджмънт на заболяването.

Гастроезофагеалната рефлуксна болест (ГЕРБ) е често срещано заболяване в съвременното общество. Монреалският консенсус я определя като състояние, което се развива в резултат на рефлукс на стомашно съдържимо, последвано от поява на неприятни симптоми и/или усложнения[6]. Установено е, че рискови фактори като женския пол, обезитета (BMI>30) и напредналата възраст се асоциират с повече симптоми, свързани с рефлукса[7]. В резултат на невъзможността на долния езофагеален сфинктер да предотврати рефлукса на стомашно съдържимо, горният гастроинтестинален тракт е подложен на неблагоприятното въздействие на солна киселина, пепсин, жлъчни соли и панкреатични ензими[8]. Симптомите на ГЕРБ са резултат от лезиите на мукозата, причинени от тези химични агенти и се разделят на две групи – езофагеални и екстраезофагеални, представени на Табл. 1[9].

През последните години интересът към ролята на ГЕРБ в патофизиологията на респираторните заболявания расте. Известни са две теории, обясняващи връзката между бронхиалната астма и ГЕРБ – теория за „рефлукса“ и теория за „рефлекса“, които се срещат и в публикации на някои български автори[10].

Теорията за „рефлукса“ се позовава на директния ефект от гастродуо­деналния рефлукс – навлизане на стомашни киселини, пепсин, жлъчни соли и панкреатични ензими в хранопровода със засягане на ларинкс и фаринкс (провокиращо кашличния рефлекс) и последваща микроаспирация. Белодробното засягане индуцира либерация на редица проинфламаторни цитокини от Th2 клетките, повишаващи съпротивлението на въздухоносните пътища и медииращи възпалението[11].

В основата на теорията за „рефлек­са“ е индиректният механизъм, по който дисталният езофагеален рефлукс се явява стимул за n. vagus и предизвиква бронхоконстрикция. Установено е, че хранопроводът и бронхиалното дърво имат общ ембрионален произход, поради което имат и обща инервация. Това обяснява защо стимулирането на дисталната част на хранопровода води до екстраезофагеални симптоми[11].

Редица проучвания търсят отговор на въпроса дали астмата влошава рефлуксната болест, или рефлуксът води до екзацербация на астмата? В официално изявление на Американското торакално общество и Европейското респираторно дружество от 2009 г. се посочва, че има фактори, влошаващи рефлукса при астматици – кашлица и увеличено усилие за вдишване, хиперинфлация на белите дробове, контракции на диафрагмата и повишен градиент на налягане в долния езофагеален сфинктер[12]. От своя страна пък някои медикаменти, използвани в лечението на БА, биха провокирали симптоми на рефлукс по различни механизми (релаксация на гладката мускулатура, понижаване на тонуса на долния езофагеален сфинктер) – теофилин, бета-агонисти, кортикостероиди[11,13]. Двупосочната връзка между БА и ГЕРБ е представена на Фиг. 1.

фигура 1: Схематично представяне на връзката между ГЕРБ и БА[14]

През 2022 г. Американският колеж по гастроентерология (American College of Gastroenterology, ACG) публикува обновените препоръки за диагностика и лечение на ГЕРБ[15]. За диагностициране на болестта до момента няма утвърден златен стандарт. По тази причина диагнозата се базира на комбинация от типични симптоми, ендоскопска оценка на езофагеалната мукоза, мониториране на рефлукса и отговор към антиациди. При пациенти с класически симптоми се инициира 8-седмична емпирична терапия с инхибитори на протонната помпа (ИПП). Наличието на алармиращи симптоми (дисфагия, одинофагия, анемия, загуба на тегло и хематемеза) е показание за ендоскопско изследване. Въпреки че водно-сифонният тест и pH мониторирането не се препоръчват като единствен метод за диагностика на ГЕРБ, те биха подпомогнали лечебно-диагностичния процес. На Фиг. 2 представяме водно-сифонен тест на пациент с оплаквания от хронична кашлица и „свирене на гърдите“, предимно нощем. Водно-сифонният тест установи ГЕРБ III степен, а положителният бронхопровокаторен тест с метахолин установи наличие на бронхиална хиперреактивност. Двете заболявания ГЕРБ и БА в този случай бяха диагностицирани едномоментно.

фигура 2: Водно-сифонен тест при пациент с доказана бронхиална астма и симптоми на рефлукс (архив УМБАЛ „Св. Марина“, гр. Варна)

При пациенти с доказана БА и персистираща хронична суха кашлица трябва да се обсъди наличието на ГЕРБ като причина за персистиращата кашлица. Въпреки това според последната редакция на GINA от 2023 г. скрининг за ГЕРБ не се препоръчва при пациенти с неконтролирана астма. Както при цялата популация, така и при астматици със симптоми на рефлукс, може да се инициира емпирична терапия с ИПП или прокинетици. При липса на резултат от лечението в съображение влизат други инвазивни диагностични методи[1].

Проучванията относно значението на лечението с ИПП върху контрола на БА показват противоречиви резултати. Рандомизирано контролирано проучване при 402 астматици без симптоми на ГЕРБ или с минимални такива не установява полза от приложението на езомепразол върху контрола на БА[16].

Мета анализ на Chan и съавт., включващ 11 рандомизирани плацебо-контролирани проучвания оценява ефикасността на ИПП при лечението на пациенти с БА и установява, че пациентите, лекувани с ИПП (особено тези с доказана ГЕРБ), имат по-висок сутрешен ВЕД в сравнение с плацебо групата. Не се установява разлика по отношение резултатите от ФЕО1, контрола на БА, оценен с Asthma Control Test и въпросника за качество на живот (AQLQ, Asthma Quality of Life Questionnaire Score). Поради това авторите приемат, че няма достатъчно доказателства за препоръчване на емпиричното използване на ИПП в лечението на БА[17].

Друг голям мета анализ, публикуван през 2021 г. в Cochrane Library, се фокусира върху ефекта на медикаментозното и оперативното лечение на ГЕРБ върху броя на острите екзацербации, хоспитализациите и посещенията на спешните центрове при възрастни и деца с БА и ГЕРБ[18]. Наблюдава се известно подобрение на белодробната функция (ФЕО1 и сутрешен ВЕД), без то да достига клинична значимост и не се установяват сигурни данни за редукция в броя на екзацербациите или подобряване на симптомите и качеството на живот. Полза от лечението с ИПП се установява при пациенти със симптоматичен рефлукс и нощни симптоми[19]. Поради това последната редакция на GINA 2023 препоръчва лечение на симптоматичния ГЕРБ при астматици, но не препоръчва астматици с лош контрол на БА да се третират емпирично с анти-рефлуксни медикаменти[1].

В заключение, подобряването на контрола на БА изисква акуратна оценка и лечение на коморбидитета, включително ГЕРБ. Комплексният мултидисциплинарен подход ще подобри мениджмънта на това социално-значимо заболяване.

книгопис:

1. Global Initiative for Asthma 2023 report www.ginasthma.org 1
2. Български консенсус за лечение и профилактика на бронхиалната астма. Джобно ръководство за лекари, осъвременено 2008 г. стр. 4.
3. Bierman AS, et al. Transforming care for people with multiple chronic conditions: Agency for Healthcare Research and Quality’s research agenda. Health Serv Res. 2021 Oct; 56(Suppl 1): 973–979.
4. Denlinger LC, Philips BR, Ramratnam S, et al. Inflammatory and Comorbid Features of Patients with Severe Asthma and Frequent Exacerbations, Am J Respir Crit Care Med 2017 Feb 1;195(3):302-313.
5. Wilson KC, Gould MK, Krishnan AJ, et al. An Official American Thoracic Society Workshop Report. A Framework for Addressing Multimorbidity in Clinical Practice Guidelines for Pulmonary Disease, Critical Illness, and Sleep Disorders. Ann Am Thorac Soc, 2016: 13: S12-21
6. Vakil N, van Zanten, Kahrilas P, et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am. J. Gastroenterol.2006 101(8):1900-20.
7. Broers C, Tack J, Pauwels A. Review article: gastro-oesophageal reflux disease in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Aliment Pharmacol Ther. 2018;47:176–191.
8. Chatila AT, Nguyen MT, Krill T, Roark R, Bilal M, Reep G. Dis Mon Natural history, pathophysiology and evaluation of gastroesophageal reflux disease. 2020;66
9. Havemann BD, Henderson CA, El-Serag HB. The association between gastro-oesophageal reflux disease and asthma: a systematic review. Gut. 2007;56:1654–1664.
10. Титоренков П. Бронхиалната астма като изява на гастроезофагеален рефлукс Брой № 2 (45) / април 2018 г., списание Inspiro
11. Extra-esophageal gastroesophageal reflux disease and asthma: understanding this interplay. Naik RD, Vaezi MF. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9:969–982.
12. American Thoracic Society/European Respiratory Society Task Force on Asthma Control and Exacerbations. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Jul 1;180(1):59-99. doi: 10.1164/rccm.200801-060ST. PMID: 19535666.
13. Ates F, Vaezi MF. Approach to the patient with presumed extraoesophageal GERD. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2013; 27: 415-431.
14. Grandes XA, Talanki Manjunatha R, Habib S, Sangaraju SL, Yepez D. Gastroesophageal Reflux Disease and Asthma: A Narrative Review. Cureus. 2022 May 11;14(5):e24917. doi: 10.7759/cureus.24917. PMID: 35706753; PMCID: PMC9187188.
15. Katz PO, Dunbar KB, Schnoll-Sussman FH, Greer KB, Yadlapati R, Spechler SJ. ACG Clinical Guideline for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Gastroenterol. 2022 Jan 1;117(1):27-56. doi: 10.14309/ajg.0000000000001538. PMID: 34807007; PMCID: PMC8754510.
16. American Lung Association Asthma Clinical Research Centers; Mastronarde JG, Anthonisen NR, Castro M, Holbrook JT, Leone FT, Teague WG, Wise RA. Efficacy of esomeprazole for treatment of poorly controlled asthma. N Engl J Med. 2009 Apr 9;360(15):1487-99. doi: 10.1056/NEJMoa0806290. PMID: 19357404; PMCID: PMC2974569.
17. Chan WW, Chiou E, Obstein KL, Tignor AS, Whitlock TL. The efficacy of proton pump inhibitors for the treatment of asthma in adults: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2011 Apr 11;171(7):620-9. doi: 10.1001/archinternmed.2011.116. PMID: 21482834.
18. Kopsaftis Z, Yap HS, Tin KS, Hnin K, Carson-Chahhoud KV. Pharmacological and surgical interventions for the treatment of gastro‐oesophageal reflux in adults and children with asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 5. Art. No.: CD001496. DOI: 10.1002/14651858.CD001496.pub2.
19. Kiljander TO, Harding SM, Field SK, Stein MR, Nelson HS, Ekelund J, Illueca M, Beckman O, Sostek MB. Effects of esomeprazole 40 mg twice daily on asthma: a randomized placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2006 May 15;173(10):1091-7. doi: 10.1164/rccm.200507-1167OC. Epub 2005 Dec 15. PMID: 16357331.