Променят ли изцяло тъканно-агностичните терапии подхода при лечение на онкологични заболявания

Сподели:
ГОДИНА: 2023 / БРОЙ: 11

д-р Теодорика Панайотова, дм, д-р Драгомир Стоянов, дм, д-р Ростислав Манев, дм

Клиника по медицинска онкология, УМБАЛ „Света Марина“, гр. Варна

Въпреки неоспоримия напредък, който медицината бележи в наши дни, онкологичните заболявания продължават да представляват сериозно предизвикателство за медицинските специалисти. Тяхното генетично многообразие става предпоставка за промени в изследователския и клиничен подход. Напоследък доста често се поставя акцент върху конкретни биомаркери, необвързани с даден хистологичен тип и първична туморна локализация. Всичко това резултира в одобрение на така наречените тъканно-агностични медикаменти, базирани на висока микросателитна нестабилност, дефицит в механизма за отстраняване на погрешно сдвоени нуклеотидни бази, голям мутационен товар и NTRK фузионни гени. Бъдещите насоки за развитие включват както лекарствени молекули с широка употреба за дадена локализация, чийто потенциал за тъканно-агностичните походи е все още неизяснен, така и молекули, които тепърва подлежат на задълбочен анализ. Най-голяма необходимост от тъканни-агностици има за пациентите с редки хистологични типове, при които терапевтичните опции са извънредно ограничени.

 

Онкологичните заболявания винаги са представлявали огромно предизвикателство, не само за отделните медицински специалисти, но и за здравната система като цяло поради своята изключителна комплексност, многообразие, изменчивост и непредвидимост. Въпреки напредъка, който съвременната медицина бележи в наши дни и задълбочените познания относно генетиката, епигенетиката и лечението на злокачествените заболявания, все още съществува следната зависимост: с всяко ново познание, изникват поне три неизвестни. Диагностиката и лечението на онкологичните заболявания следват конкретен план. Ключова роля при изграждане на терапевтична стратегия има прецизното стадиране. Според съвременните ръководства, абсолютно необходима е и хистологична верификация, било то от първичния тумор, или от вторична лезия[1]. Революция в съвременната медицинска онкология предизвикаха така наречените тъканно-агностични терапевтични подходи, чиято ефективност се определя от специфичен биомаркер, а не от локализацията и хистологията на самия тумор. През 2017 г. е регистриран и първият медикамент с това показание[2]. Към момента FDA (Агенцията по храните и лекарствата на САЩ) е одобрила индикации за четири лекарствени препарата: Пембролизумаб, при висока микросателитна нестабилност (MSI-H), дефицит в механизма за отстраняване на погрешно сдвоени нуклеотидни бази (dMMR), както и тумори с голям мутационен товар (TMB-H); Достарлимаб при dMMR; Ларотректиниб и Ентректиниб[3].

Терапевтично поведение при MSI-H и dMMR тумори

dMMR обикновено възниква поради мутация (соматична или герминативна) в един от четирите гена (MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2). Тези четири гена кодират протеини, които поправят несъответствия или грешки при инсерции/делеции по време на ДНК репликация или рекомбинация, или метилиране на промотора MLH1. MSI възниква чрез натрупване на грешки в кратки повтарящи се последователности в ДНК, наречени микросателити. MSI-H/dMMR онкологичните заболявания споделят общи хистопатологични характеристики като свръхмутирал фенотип, лимфоцитна и друга имуноклетъчна инфилтрация, медуларна хистология и ниска степен на диференциация[4,5].

MSI-H туморите са TMB-H, който корелира с повишена вероятност за експресиране на неоантигени, някои от които могат да служат като таргети за имунната система. Мутационният товар при MSI-H тумори е сред най-високите спрямо всички анатомично или хистологично дефинирани ракови заболявания, включително меланом или недребноклетъчен рак на белия дроб, които до момента са демонстрирали най-голяма полза от лечение с имунни чекпойнт инхибитори[6,7].

Честотата на MSI-H/dMMR варира според различните типове тумори: от над 15% при рак на ендометриума до под 1% при глиобластом и карциноми на меките тъкани. Честотата на MSI-H/dMMR се определя и от стадия. По правило по-ниски нива на MSI се наблюдават при метастатична болест, но се срещат и изключения. 15% от пациентите с КРК (колоректален карцином) II стадий имат MSI-H спрямо едва 5% при метастатичен стадий. Подобна зависимост се наблюдава и при стомашен карцином. MSI-H/dMMR може да изпълнява роля и на прогностичен маркер. При ранен стадий се определя благоприятната прогноза, докато при метастатична болест важи обратното[8-10].

През 2017 г. анти-PD1 антитялото Ниволумаб получава одобрение за лечение на пациенти с метастатичен MSI-H/dMMR КРК[2]. През 2020 г. е утвърдена ролята на Ниволумаб при онкологични заболявания с други първични локализации и MSI-H/dMMR на база сходна степен на отговор[11]. През 2020 г. Пембролизумаб е одобрен от FDA като първа линия лечение при пациенти с MSI-H/dMMR КРК[12].

През април 2021 г. Достарлимаб (анти PD-1 антитяло) получава първоначално одобрение за лечение на пациенти с dMMR рецидивиращ или напреднал рак на ендометриума, а през юли 2021 г. получава широко одобрение и за dMMR солидни тумори[13,14].

Според скорошни данни при пациенти с глиобластом, вследствие лечението с Темозоломид, възникват MSH6 мутации и свръхмутирал фенотип. Смята се, че тези мутации намаляват вероятността за терапевтичен отговор спрямо de novo MMR глиоми поради вероятното им хетерогенно разпространение в тумора. Тези открития стават причина през 2020 г. в препоръките да бъде включено MSI/dMMR тестване на първичния тумор преди започване на лечение с Темозоломид[15,16].

Терапевтично поведение при тумори с голям мутационен товар (TMB-H)

За голям мутационен товар се приема наличието на 10 или повече мутации (mut.) на мегабаза (Mb) въз основа на FoundationOne® (F1CDx) методиката на тестване. Както бе споменато, TMB-H определя по-голямата вероятност за експресия на неоантигени, някои от които имат роля на таргети за имунната система[17].
Анализ, включващ пациенти с различни първични локализации, получили терапия с Пембролизумаб сочи, че при тези от тях с TMB-H и MSS, ORR (Objective Response Rate) e 30.3% в сравнение с 52.4% при пациентите с MSI-H, като всички от тях са демонстрирали TMB-H[18]. Друг анализ обвързва повишеният брой на CD8+ T инфилтриращи лимфоцити с по-добър отговор към имунни чекпойнт инхибитори при TMB-H тумори[19].

Все още съществуват твърде много въпросителни по отношение начините на интерпретация на TMB, методиката на тестване и неговите конкретни показания. По тази причина през 2020 г. пембролизумаб получава одобрение за лечение на пациенти с неоперабилни или метастатични солидни тумори, при които стандартните терапевтични опции са изчерпани или по някаква причина неприложими[20,21].

Терапевтично поведение при невротрофичен тирозин киназен рецептор (NTRK) фузионен ген – позитивни тумори

Ларотректиниб и ентректиниб са одобрени от FDA медикаменти, насочени към генните фузии на един от трите невротрофични рецептор тирозин киназни гени – NTRK1, NTRK2 и NTRK3, които кодират тропомицин рецептор киназни (TRK) протеини. Самите протеини имат важна роля за оцеляването и диференциацията на невроните. При онкологичните заболявания сливането на TRK води до синтеза на химерен онкопротеин и задействане пътищата на канцерогенеза[22].

Честотата на NTRK в различните тумори не може да бъде оценена със сигурност, защото варира според методите за тестване и различните злокачествени новообразувания в една пациентска популация. Според някои анализи честотата е под 1% дори при сравнително често срещани локализации като КРК, карцином на бял дроб и гърда. Забелязана е по-голяма честота сред селектирани по-ограничени онкологични заболявания като карцином на слюнчена жлеза (5.1%), щитовидна жлеза (2.3%) и миофибробластни тумори (17%). По отношение методите за детекция има твърде голяма вариабилност, касаеща фузионните партньори, нивото нa техническа обезпеченост на отделните лаборатории и спецификите на онкологичното заболяване, което е довело до включване на медикаментите в съвременните препоръки без посочване на валидиран метод за тестване[23]. Регистрационното проучване на ларотректиниб включва 55 пациенти с над 10 типа солидни тумора и 15 различни NTRK сливания. Най-често застъпените заболявания са карцином на слюнчена жлеза (22%), сарком на меки тъкани (20%), инфантилен фибросарком (13%) и карцином на щитовидна жлеза (9%)[24]. Реги­страционното проучване на ентрек­тиниб е базирано на пациентска кохорта от 54 пациенти с разнообразна хистология. Сред най-често срещаните локализации са сарком (24%), белодробен карцином (19%), карцином на слюнчена жлеза (13%), карцином на гърда (11%), карцином на щитовидна жлеза (9%) и КРК (7%). Ларотректиниб е показан не само при възрастни, но и при деца, за разлика от ентректиниб, чието приложение е обвързано с възраст над 12 години[25].

Бъдещи насоки за развитие

Тъканно-агностичните биомаркери съвсем естествено предизвикват промени и в дизайна на клиничните изпитвания. Забелязва се тенденция към комплексност и вариабилност. В протоколите е заложено обследване на различни медикаменти според съответните биомаркери, което е независимо от първичната туморна локализация и хистологичен тип. Това позволява оценка на терапевтичен отговор при различни солидни тумори в рамките на едно клинично изпитване. Ярък пример е проучването NCI-MATCH, чийто фокус са пациенти с HER-2 позитивни тумори (с изключение карцином на гърда и гастроезофагеална връзка), получили лечение с адо-трастузумаб емтанзин; ниволумаб при dMMR тумори (с изключение на КРК); траметиниб при солидни тумори и лимфоми без BRAF V600 мутации; AZD4547 при тумори с нарушения в EGFR пътя, дабрафениб и траметиниб при BRAF V600 позитивни тумори; капивасертиб при AKT1Е17К мутирали тумори и биниметиниб при кодон 12/13 и кодон 61 NRAS мутирали карциноми. Резултатите по отношение на терапията с адо-трастузумаб емтанзин демонстрират отговор при някои пациенти с карцином на слюнчена жлеза, но не и други локализации. Отчетеният ORR при терапия с дабрафениб и траметиниб е 38%, като от анализа за изключени пациенти с КРК, меланом, карцином на щитовидна жлеза и бял дроб. Задълбочените познания по отношение на туморната молекулярна биология са предпоставка за един по-обхватен поглед при изграждане на терапевтична стратегия, при който се обсъждат различни сценарии, вероятни механизми за резистентност и се обмислят няколко хода напред. Известно е, че тумор-специфичната резистентност към BRAF инхибиция при КРК се дължи на реактивация на MAPK пътя с участието на EGFR. Това води де одобрение на лекарствената комбинация енкорафениб и цетуксимаб[26].

Докато NCI-MATCH изпитването включва както регистрирани, така и медикаменти, обект единствено на клинични изпитвания, TAPUR се категоризира като изпитване, чиято насоченост е към търсене на сигнални пътища и доказване на ефективност според съответните геномни таргети и аберации единствено при FDA одобрени медикаменти. Резултатите, базирани на включените 800 пациенти, сочат отсъстваща или ограничена активност на цетуксимаб при KRAS-, NRAS- и BRAF WT карциноми на гърда, бял дроб и овариален карцином[27].

Към момента текат клинични изпитвания върху множество лекарствени молекули, насочени към специфични биомаркери. В това число влизат ROS, NTRK, ALK, TMB, AKT, HER2, MDM2-a, TP53 див тип, и PIK3CA. Някои от тях са получили вече одобрение за конкретни локализации, но не са доказали своето значение като тъканно-агностични медикаменти[28,29].

Заключение

Лекарственото лечение на онкологични заболявания претърпя бурно развитие през последното десетилетие. На фона на разгърнатите възможности за генна секвенция, молекулярно тестване и лекарствен подбор, все още съществува една голяма група от пациенти с твърде ограничени терапевтични опции, а именно тези с рядка хистология. Прилагането на стратегии, основани на специфични биомаркери, а не на класическата туморна хистология, отразяваща произход от даден орган, обогати и разшири концепцията за прецизирана медицина до ново ниво. Всичко това естествено доведе до формиране на нов тип клинично и изследователско мислене и разработване на протоколи, селектиращи пациенти с различни видове онкологични заболявания и голяма вариабилност от биомаркери.

 

книгопис:
1. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio I, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology. 2019;30(8):1194-220.
2. Yan L, Zhang W. Precision medicine becomes reality—tumor type-agnostic therapy. Cancer Communications. 2018;38(1):6.
3. Thein KZ, Lemery SJ, Kummar S. Tissue-agnostic drug development: A new path to drug approval. Cancer discovery. 2021;11(9):2139-44.
4. Wang J, Li R, He Y, Yi Y, Wu H, Liang Z. Next-generation sequencing reveals heterogeneous genetic alterations in key signaling pathways of mismatch repair deficient colorectal carcinomas. Modern Pathology. 2020;33(12):2591-601.
5. Vos JR, Fakkert IE, Spruijt L, Willems RW, Langenveld S, Mensenkamp AR, et al. Evaluation of yield and experiences of age‐related molecular investigation for heritable and nonheritable causes of mismatch repair deficient colorectal cancer to identify Lynch syndrome. International journal of cancer. 2020;147(8):2150-8.
6. Büttner R, Longshore JW, López-Ríos F, Merkelbach-Bruse S, Normanno N, Rouleau E, et al. Implementing TMB measurement in clinical practice: considerations on assay requirements. ESMO open. 2019;4(1):e000442.
7. Georgiadis A, Durham JN, Keefer LA, Bartlett BR, Zielonka M, Murphy D, et al. Noninvasive detection of microsatellite instability and high tumor mutation burden in cancer patients treated with PD-1 blockade. Clinical Cancer Research. 2019;25(23):7024-34.
8. Goldstein J, Tran B, Ensor J, Gibbs P, Wong H, Wong S, et al. Multicenter retrospective analysis of metastatic colorectal cancer (CRC) with high-level microsatellite instability (MSI-H). Annals of Oncology. 2014;25(5):1032-8.
9. Lin A, Zhang J, Luo P. Crosstalk between the MSI status and tumor microenvironment in colorectal cancer. Frontiers in immunology. 2020;11:2039.
10. Lorenzi M, Amonkar M, Zhang J, Mehta S, Liaw K-L. Epidemiology of microsatellite instability high (MSI-H) and deficient mismatch repair (dMMR) in solid tumors: a structured literature review. Journal of Oncology. 2020;2020:1-17.
11. Jácome AA, Eng C. Role of immune checkpoint inhibitors in the treatment of colorectal cancer: focus on nivolumab. Expert opinion on biological therapy. 2019;19(12):1247-63.
12. Casak SJ, Marcus L, Fashoyin-Aje L, Mushti SL, Cheng J, Shen Y-L, et al. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the First-line Treatment of Patients with MSI-H/dMMR Advanced Unresectable or Metastatic Colorectal CarcinomaFDA Approval Summary: Pembrolizumab. Clinical Cancer Research. 2021;27(17):4680-4.
13. Oaknin A, Tinker AV, Gilbert L, Samouëlian V, Mathews C, Brown J, et al. Clinical activity and safety of the anti-PD-1 monoclonal antibody dostarlimab for patients with recurrent or advanced dMMR endometrial cancer. Future Oncology. 2021;17(29):3781-5.
14. Andre T, Berton D, Curigliano G, Ellard S, Trigo Pérez JM, Arkenau H-T, et al. Safety and efficacy of anti–PD-1 antibody dostarlimab in patients (pts) with mismatch repair-deficient (dMMR) solid cancers: Results from GARNET study. American Society of Clinical Oncology; 2021.
15. Daubon T, Hemadou A, Romero Garmendia I, Saleh M. Glioblastoma immune landscape and the potential of new immunotherapies. Frontiers in Immunology. 2020;11:585616.
16. Caccese M, Simonelli M, Fassan M, Padovan M, Persico P, Bellu L, et al. PL2. 2 Pembrolizumab (PEM) in recurrent high-grade glioma (HGG) patients with mismatch repair deficiency (dMMR): an observational study. Neuro-Oncology. 2019;21(Suppl 3):iii2.
17. Backenroth D, Shao C, Li G, Huang L, Pruitt S, Castellanos E, et al. Prevalence and prognostic effect of high tumor mutation burden (TMB-H) across multiple less common solid cancers using a real-world dataset. Annals of Oncology. 2019;30:v761-v2.
18. Cristescu R, Aurora-Garg D, Albright A, Xu L, Liu XQ, Loboda A, et al. Abstract LB-261: Association between tumor mutational burden (TMB) assessed by whole-exome sequencing (WES) and outcomes of pembrolizumab (pembro) monotherapy. Cancer Research. 2020;80(16_Supplement):LB-261-LB-.
19. McGrail D, Pilié P, Rashid N, Voorwerk L, Slagter M, Kok M, et al. High tumor mutation burden fails to predict immune checkpoint blockade response across all cancer types. Annals of Oncology. 2021;32(5):661-72.
20. Cristescu R, Aurora-Garg D, Albright A, Xu L, Liu XQ, Loboda A, et al. Tumor mutational burden predicts the efficacy of pembrolizumab monotherapy: a pan-tumor retrospective analysis of participants with advanced solid tumors. Journal for Immunotherapy of Cancer. 2022;10(1).
21. Fabrizio D, Cristescu R, Albacker L, Snyder A, Ward A, Lunceford J, et al. Real-world prevalence across 159 872 patients with cancer supports the clinical utility of TMB-H to define metastatic solid tumors for treatment with pembrolizumab. Annals of Oncology. 2021;32(9):1193-4.
22. Dunn DB. Larotrectinib and entrectinib: TRK inhibitors for the treatment of pediatric and adult patients with NTRK gene fusion. Journal of the Advanced Practitioner in Oncology. 2020;11(4):418.
23. Brogaard N, Abdul-Ghani R, Bayle A, Henderson N, Bréant A, Steuten L. Learnings from the Assessments of Entrectinib and Larotrectinib: Health Technology Assessment Challenges Associated with Tumour-Agnostic Therapies. Office of Health Economics; 2022.
24. Mann JE. larotrectinib (Vitrakvi®). LWW; 2019.
25. Al-Salama ZT, Keam SJ. Entrectinib: first global approval. Drugs. 2019;79(13):1477-83.
26. Khan SS, Chen AP, Takebe N. Impact of NCI-MATCH: A nationwide oncology precision medicine trial. Expert Review of Precision Medicine and Drug Development. 2019;4(4):251-8.
27. Kringelbach T, Højgaard M, Rohrberg K, Spanggaard I, Laursen BE, Ladekarl M, et al. ProTarget: a Danish Nationwide Clinical Trial on Targeted Cancer Treatment based on genomic profiling–a national, phase 2, prospective, multi-drug, non-randomized, open-label basket trial. BMC cancer. 2023;23(1):1-12.
28. Oral E. Tumor-agnostic precision immuno-oncology and somatic targeting rationale for you (TAPISTRY): a novel platform umbrella trial. 2021.
29. Seligson ND, Knepper TC, Ragg S, Walko CM. Developing Drugs for Tissue‐Agnostic Indications: A Paradigm Shift in Leveraging Cancer Biology for Precision Medicine. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2021;109(2):334-42.

Сподели:

Свързани статии

  • Няма свързани статии...