Синдром на Lemierre – забравена, но отново появяваща се инфекция

Синдромът на Lemierre, известен също като постангинална септицемия или некробацилоза, се характеризира с бактериемия, на вътрешната югуларна вена и метастатични септични емболи, вследствие на остри фарингеални инфекции. Съвременните лекари са „забравили“ тази болест. Най-често срещаният причинител на синдрома на Lemierre е Fusobacterium necrophorum, следван от Fusobacterium nucleatum, както и аеробни и анаеробни бактерии като стрептококи, стафилококи и Klebsiella pneumoniae. Причинният фокус най-вече произхожда от фарингит или тонзилит, което представлява над 85% от случаите на синдрома на Lemierre. Пневмонията или плевралният емпием са едни от най-честите усложнения при синдрома на Lemierre. Антибиотичната терапия трябва да се предпише за 3-6 седмици. Схемите на лечение включват метронидазол и β-лактамни антибиотици. Честотата на синдрома на Lemierre се е увеличила през последното десетилетие. F. necrophorum е подценявана причина за остър фарингит или тонзилит. При остър тонзилофарингит с персистираща болка в областта на шията и сепсис е необходимо да се мисли в диференциално диагностичен план за синдром на Lemierre.

Въведение

През 1936 г. André Lemierre описва синдром с илюстративен фокус върху постангинална септицемия, дължаща се на Fusobacterium necrophorum, тромбофлебит на вътрешната югуларна вена (IJV) и метастатична септична емболия. В доантибиотичната ера този синдром е бил често срещан, протичащ с фатален ход, в рамките на 7-15 дни. Честотата на синдрома на Lemierre намалява в ерата на антибиотиците. André Lemierre заявява, че септицемията и метастатичната емболия могат да произхождат от назофаринкса, орофаринкса, възпаление на средното ухо с последващ мастоидит, уроинфекции, гноен ендометрит и апендицит. F. necrophorum е най-честият причинител на синдрома на Lemierre и е резистентен към макролиди, флуорохинолони, тетрациклини и аминогликозиди. Бързата диагноза и подходящата антибиотична терапия са от решаващо значение за добрата прогноза на този синдром.

Епидемиология

Синдромът на Lemierre е често срещан при млади хора. Ретроспективно проучване описва 14.4% честота при възраст 14-24 години на милион души и само 3-6 случая при възрастовата група над 24 години. Синдромът на Lemierre се среща по-често при мъже, като съотношението мъже:жени е 2:1. В ерата на управление на антибиотиците препоръките ограничават употребата на антибиотична терапия за инфекции на горните дихателни пътища. Разширява се приложението на макролиди и флоурхинолони. F. necrophorum е резистентен към макролиди, флуорохинолони, тетрациклини и амино­гликозиди. Забавеното диагностициране на синдрома може да доведе до различни усложнения и смъртност.

Патогенеза

Синдромът на Lemierre се характеризира със специфични бактериални причинители, които нахлуват във фарингеалната лигавица, която е с отслабен локален имунитет от предшестващ вирусен или бактериален фарингит, което води до последващ септичен тромбофлебит на вътрешната югуларна вена и метастатични инфекции. F. necrophorum е патогенът, който е най-често замесен в синдрома на Lemierre, следван от Fusobacterium nucleatum. Пневмонията или плевралният емпием е най-честото усложнение при синдрома на Lemierre. Септичният синдром, срещащ се с остър гноен отит, абсцес на шията и емпием на белите дробове, е рядко възникващо медицинско състояние. Протичането на заболяването обикновено е бързо и необратимо, следователно навременната диагноза и бързата антибиотична терапия са важни. Пътищата на инфекцията са в резултат на директна инвазия и лимфно или хематогенно дисеминиране в съединителната тъкан. Някои автори считат, че увреждането на лигавицата от вируси или бактерии (грип, вирус на Epstein-Barr, цитомегаловирус, стрептококи, My­co­plasma pneumoniae) е предразполагащ фактор за инвазията на F. ne­cro­phorum. Синдромът на Lemierre може да се появи и при здрави млади хора. Рисковите фактори за синдрома на Lemierre включват имунокомпрометирани пациенти, лош социален статус и условия на околната среда. Липополизахаридите във F. necrophorum имат ендотоксични свойства и са важни вирулентни фактори. В животински модел инокулацията с вирулентен щам причинява образуване на венозен тромб, водещ до септичен тромбофлебит.

Клинични прояви и лечение

Ключът към диагностицирането на синдрома на Lemierre е високото клинично подозрение, тъй като ранните симптоми на остър фарингит може да не са от полза за разпознаването на септицемия и други усложнения. Появата на постоянно висока температура, болка и чувствителност на шията могат да бъдат насока за синдром на Lemierre. Той има различни клинични прояви и показва атипична проява в различни възрастови групи. Повечето млади хора първоначално имат фарингит, но при по-възрастната група се проявява с усложнения като емпием или мозъчен абсцес. Различните прояви може да се дължат на индивидуален имунен отговор или окултни инфекции. Тъй като F. necrophorum е анаеробна грам-отрицателна бактерия, културите могат да отнемат 6-8 дни, за да се посеят, което води до ненавременно антибиотично лечение. Следните критерии се считат за убедителни доказателства за потвърждаване на наличието на синдром на Lemierre:

фигура 1: Магнитен резонанс, показващ случай на синдром на Lemierre, усложнен с множество епидурални и мозъчни абсцеси (бели стрелки)

Инфекции на меките тъкани и съдове на шията, последваща септицемия, тромбофлебит на IJV и метастатични инфекции (възходящи или низходящи септични емболи). Компютърната томография (КТ) на шията с контраст е най-добрият диагностичен метод, тъй като открива съдова тромбоза на IJV и други усложнения като белодробна емболия, емпием, остеомиелит и мозъчен или епидурален абсцес. КТ показва интралуминални дефекти на пълнене, тромбоза на IJV и мекотъканен оток. Доплер ехография може да се използва за диагностициране на синдрома на Lemierre – показва зона с ниска ехогеннност в областта на IJV. Магнитен резонанс се използва в специфични случаи за откриване на IJV тромбоза. Осигурява висококачествени изображения на епидурален или мозъчен абсцес (Фиг. 1).

След като инфекцията достигне IJV, може да настъпи хематогенно дисеминиране, причинявайки различни усложнения и смърт поради септичен шок, ако се забави антибиотичното лечение. Това се е наблюдавало особено често в доантибиотичната ера. Белите дробове са най-често засегнати в до 85% от случаите. Белодробните засягания обикновено се появяват като некротични кавитарни лезии, но могат да се представят и като инфилтрати, плеврални изливи, емпием, белодробни абсцеси и некротизиращ медиа­стинит. При преглед на 39 пациенти със синдром на Lemierre, 51% са имали стерилни плеврални изливи и 41% са имали белодробни абсцеси. Сред тези с белодробни абсцеси, 25% са развили емпием. Пациентите с белодробно засягане може да имат пневмония или емпием и могат да развият остър респираторен дистрес синдром, който изисква механична вентилация.

Други по-рядко срещани прояви на метастатично заболяване включват абсцеси на меките тъкани, пиомиозит, абсцеси на слезката и черния дроб, остеомиелит, ендокардит, перикардит, бъбречен и мозъчен абсцес.

Епидуралните и мозъчните абсцеси са усложнения на синдрома на Lemierre.

Необходим е мултидисциплинарен подход за лечението на пациенти със синдром на Lemierre. Сътрудничеството с експерти по инфекциозни заболявания, фармаколози, рентгенолози, оториноларинголози и гръдни хирурзи е от съществено значение за бързо поставяне на диагноза и добър терапевтичен резултат. Лечението включва използването на подходящи антибиотици и хирургично дрениране на образувания абсцес.

Антибиотичният курс трябва да включва β-лактамазен инхибитор, тъй като се съобщава за произвеждащи β-лактамаза щамове на F. Necrophorum. Метронидазолът е бактерициден – той показва отлично проникване в повечето тъкани, вкл. гръбначно-мозъчната течност и може да се прилага перорално, без компромис с бионаличността. In vitro данни показват, че метронидазол или карбапенем показват по-голяма бактерицидна активност срещу F. necrophorum, отколкото клиндамицин. F. necrophorum е присъщо резистентен към макролиди, флуорохинолони, тетрациклини и аминогликозиди.

Преглед на 100 изолата на F. necrophorum от 1990 до 2000 г. разкрива, че всички щамове са чувствителни към метронидазол, клиндамицин, имипенем, амоксицилин-клавуланат и цефокситин. Само 2% от щамовете са резистентни към пеницилин и 15% са били резистентни към еритомицин. Антибиотичната терапия трябва да се пред­пише за 3-6 седмици.
След като инфекцията бъде овладяна с интравенозни вливания, терапията може да бъде завършена перорално. Въпреки прилагането на подходящо антибиотично лечение, наблюдаваният клиничен отговор може да е бавен. Едно от обясненията за бавния отговор е, че при синдрома на Lemierre е налице ендоваскуларна инфекция и че антибиотиците трудно проникват във фибриновия съсирек.
Не са провеждани рандомизирани клинични проучвания за идентифициране на оптималната антикоагулантна терапия за пациенти със синдром на Lemierre. В някои случаи трябва да се има предвид прилагането на антикоагуланти. Анекдотични доклади за синдрома на Lemierre предполагат, че антикоагулацията играе роля в предотвратяването на септични емболи, произтичащи от тромбоза на IJV.

Заключение

Пациентите със синдрома на Lemierre обикновено са млади възрастни и това заболяване се среща по-често отколкото се смяташе преди. Клиницистите трябва да имат насоченост за синдром на Lemierre, ако са налице постоянна болка в областта на шията или дистални метастатични септични лезии. Най-добрият диагностичен метод за потвърждаване на тромбоза на IJV е CT с контраст, показващ дефекти на пълнене на лумена или образувани тромби. След като се появи септичен тромбофлебит, трябва да се оценят усложненията, включително на наличието на низходящи или възходящи инфекции като пневмония, емпием или мозъчен абс­цес. Успешното лечение трябва да включва мултидисциплинарен подход и подходяща антибиотична терапия.

книгопис:
1. R. Mittal, S. v. Sanchez-Luege, S. M. Wagner, D. Yan, and X. Z. Liu, “Recent Perspectives on Gene-Microbe Interactions Determining Predisposition to Otitis Media,” Frontiers in Genetics, vol. 10. 2019. doi: 10.3389/fgene.2019.01230.
2. A. P. J. Giese, S. Ali, A. Isaiah, I. Aziz, S. Riazuddin, and Z. M. Ahmed, “Genomics of Otitis Media (OM): Molecular Genetics Approaches to Characterize Disease Pathophysiology,” Frontiers in Genetics, vol. 11. 2020. doi: 10.3389/fgene.2020.00313.
3. K. J. Kvaerner, J. R. Harris, K. Tambs, and P. Magnus, “Distribution and Heritability of Recurrent Ear Infections,” Annals of Otology, Rhinology & Laryngology, vol. 106, no. 8, pp. 624–632, Aug. 1997, doi: 10.1177/000348949710600802.
4. M. L. Casselbrant et al., “The Heritability of Otitis Media,” JAMA, vol. 282, no. 22, 1999, doi: 10.1001/jama.282.22.2125.
5. E. H. MORTENSEN, T. LILDHOLDT, N. P. GAMMELGARD, and P. H. CHRISTENSEN, “Distribution of ABO blood groups in secretory otitis media and cholesteatoma,” Clinical Otolaryngology, vol. 8, no. 4, pp. 263–265, Aug. 1983, doi: 10.1111/j.1365-2273.1983.tb01439.x.
6. L. E. K. B. et al. Apostolopoulos K, “Blood group in otitis media with effusion,” ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec, vol. 64, pp. 433–435, 2002.
7. B. M. Wiesen, L. Hafrén, E. Einarsdottir, J. Kere, P. S. Mattila, and R. L. P. Santos-Cortez, “ABO Genotype and Blood Type Are Associated with Otitis Media,” Genet Test Mol Biomarkers, vol. 23, no. 11, 2019, doi: 10.1089/gtmb.2019.0135.
8. J. H. Goodwin and J. C. Post, “The genetics of otitis media,” Curr Allergy Asthma Rep, vol. 2, no. 4, 2002, doi: 10.1007/s11882-002-0055-5.
9. J. A. Patel et al., “Association of proinflammatory cytokine gene polymorphisms with susceptibility to otitis media,” Pediatrics, vol. 118, no. 6, 2006, doi: 10.1542/peds.2006-0764.
10. D. P. McCormick et al., “Acute otitis media severity: Association with cytokine gene polymorphisms and other risk factors,” Int J Pediatr Otorhinolaryngol, vol. 75, no. 5, 2011, doi: 10.1016/j.ijporl.2011.02.021.
11. R. L. P. Santos-Cortez et al., “FUT2 Variants Confer Susceptibility to Familial Otitis Media,” Am J Hum Genet, vol. 103, no. 5, 2018, doi: 10.1016/j.ajhg.2018.09.010.
12. R. Geng, Q. Wang, E. Chen, and Q. Y. Zheng, “Current Understanding of Host Genetics of Otitis Media,” Frontiers in Genetics, vol. 10. 2020. doi: 10.3389/fgene.2019.01395.