Алергията като проява на първичен имунен дефицит

Разпространението на алергичните и респираторните заболявания, особено сред децата, се е увеличило през последните десетилетия. В световен мащаб астмата е най-често срещаното хронично заболяване при децата – около 9% във възрастта 6-7 години. Разпространението на алергичния ринит сред децата е 7.5%, на екземата – 5.9%, а 6-8% от децата страдат от хранителни алергии[1]. Първичните имунодефицитни заболявания (ПИД), наричани още вродени грешки на имунитета, представляват хетерогенна група наследствени нарушения, обикновено причинени от специфични генни мутации, които засягат развитието и функцията на имунната система. Проявяват се с необичайна склонност към повтарящи се и/или тежки инфекции. Алергии също могат да се наблюдават при имунен дефицит и дори могат да бъдат първата клинична проява, което в някои случаи води до забавяне на диагнозата или до погрешна диагноза.

***

Информираността на лекарите от различни специалности за ПИД често е недостатъчна и неразпознаването на ПИД, маскирани като алергично заболяване, може да попречи на ранната диагностика и лечение, както и да окаже значително влияние върху прогнозата на заболяването. Въз основа на резултатите от многонационално проучване, честотата на алергичните заболявания сред педиатричните и възрастните пациенти с ПИД, е изчислена на 16.3% (10-28.75%). Оценката на Световната алергологична организация за разпространението на алергиите сред цялото население в отделните страни варира между 10 и 40%[2]. Трябва да се търси анамнеза за повтарящи се, тежки или необичайни инфекции, фамилна анамнеза за ПИД, както и други предупредителни прояви, особено при пациенти с тежка и/или рецидивираща бронхиална астма (БА), лошо контролирана БА или стомашно-чревни прояви при хранителна алергия (ХА). Това би намалило вероятността да се пропусне диагностицирането на ПИД.

По света над 6 млн. души са засегнати от ПИД, сред които 70 до 90% остават недиагностицирани[3]. Разпространението на ПИД варира значително в различните страни. Във Франция например се оценява, че общото разпространение е 4.4 случая на 100 000 жители[4]. Общият брой на регистрираните пациенти в България към момента е 191 (100 мъже и 91 жени) и повече от половината от тях са деца (106; 55.5%)[5]. При въвеждане на неонаталния скрининг за ПИД ще бъде възможно да се съобщи с точност честотата на тези заболявания.

ПИД могат да се представят с различни клинични прояви[6,7]. Тежестта може да варира от почти безсимптомни имунни нарушения до заболявания, свързани с тежки инфекции, автоимунитет и злокачествени заболявания. Лечението само на симптомите, без адекватна диагностика, може да доведе до влошаване на състоянието на пациента. Широкият спектър от клинични прояви налага лекарите от различни медицински специалности да мислят в насока подлежащ ПИД[7].

В опит за по-ясно разграничаване и разработване на диагностично-терапевтични схеми Международният съюз на имунологичните общества (IUIS) класифицира ПИД в девет големи групи:

• Имунни дефицити, засягащи и хуморалния, и клетъчния имунитет (тежки комбинирани ИД).
• Комбинирани имунни дефицити асоциирани в синдроми (Wiskott-Aldrich синдром, атаксия-теленагиектазия, синдром на Job).
• Предимно антителни дефицити (Х-свързана агамаглобулинемия, общ вариабилен ИД).
• Заболявания с имунна дисрегулация (фамилна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза).
• Вродени дефекти във фагоцитозата (неутропения, хронична грануломатозна болест, дефект на левкоцитната адхезия).
• Дефекти на вродения имунитет (STAT1 дефицит, свръхактивация на STAT1с дефицит на интерлевкин 17).
• Автоинфламаторни синдроми.
• Комплементен дефицит (C1q дефицит, изявяващ се като ранен лупус; дефицит на С1 инхибитор – изявяващ се като наследствен ангиоедем).
• Фенокопия на ПИД (напр. антитела към интерлевкин 17).
• Ключови клинични прояви са:
• Инфекции с необичайна тежест, атипични патогени или по-висока честота.
• Необичаен или много ранен автоимунитет.
• Необичайно тежка атопия.
• Автоинфламаторни заболявания.
• Лимфопролиферация.

Връзката между алергията и ПИД може да се представи като нарушаване на сложния баланс в имунната система между ефекторни и регулаторни клетки, за което допринасят и разликите в микробната колонизация и инфекциите, най-вероятно дължащи се на неуспешен толеранс, дефекти в сигнализацията на Т-клетъчните рецептори, неуспешно про­из­водство на регулиращия интерферон-гама и прекомерно производство на цитокини като IL-13, които пречат на антимикробните пептиди в кожата, както и нарушаване на кожната бариера. Изучаването на тези процеси дава фундаментални познания за човешкия имунитет и патогенезата на алергичните заболявания. Основните пътища, водещи до развитието на атопия, варират от фокални дефекти в имунните клетки и епителната бариерна функция до промени в метаболизма.

Те включват нарушено сигнализиране на Т-клетъчния рецептор (TCR) и цитоскелетно ремоделиране, ограничаване на TCR, нарушена толерантност, променена цитокинова сигнализация, клетъчно метаболитно нарушение, дисрегулация на мастоцитите и нарушаване на кожната бариера[8].

Бронхиалната астма, атопичният дерматит (АД) и алергичният ринит (АР) са най-често наблюдаваните алергични състояния със средна честота съответно 3.6%, 3.6% и 3% от всички пациенти с ПИД.

Въз оснва на многонационалното проучване може да се твърди, че алергичните заболявания са по-редки сред пациентите с ПИД в сравнение с тези в общата популация, което е 5-10% за БА. Докато за АД е 15-20% сред децата и 1-3% сред възрастните. Освен това честотата на АР сред пациентите с ПИД (3.0% – 1.0-7.8%) е по-ниска от честотата, съобщавана в общата популация: 10-30% при възрастни и до 40% при деца (Фиг. 1)[2].

фигура 1: Имунопатогенеза при първичен имунодефицит и имунна дисрегулация
Дефекти на цитолитичния път, включително експресия на перфорин, дегранулацията на CD107a причинява постоянно активиране на макрофагите с повишени нива на провъзпалителни цитокини, причиняващи HLH. Генетичните дефекти в XIAP (инхибитор на апоптоза) или SAP са налице при XLP синдром. ALPS се характеризира с пролиферация на Т-клетки. Дефектите на полимеризацията на актин и пътя на JAK/STAT, водещи до повишени нива на IgE, причиняват HIES. Генетичните дефекти на В клетките водят до нарушения на В-клетъчния отговор и намалени антителни отговори, причиняват CVID. Когато генетичните дефекти включват промяна в развитието на Т- и В-клетките, включително мутации в ADA, ZAP70, IL7R, CD3E, IL2R или RAG1/2 индивиди, е налице SCID. Генните дефекти са показани в червено.

ALPS: Автоимунен лимфопролиферативен синдром; CVID: Общ променлив имунен дефицит; HIES: Hyper-IgE синдром; HLH: хемофагоцитна лимфохистиоцитоза; SCID: Тежка комбинирана имунен дефицит; XLP: Х-свързана лимфопролиферативна болест.
Адаптирано M Cecilia Poli, Emma Rey-Jurado[11]

Описани са дефекти в повече от 430 гена, които причиняват различни ПИД фенотипове, като сред тях най-чести са първичните антителни имунни дефицити (PAD). Многоцентровото проучване показва, че PAD е със средна честота от 40.3% според участващите центрове и честота от 60.4% в кохортата на USIDNET[2]. Повече от една четвърт от алергичните заболявания са докладвани при пациенти с PAD, особено при селективен ИгА дефицит (SIgAD), следвани от общ вариабилен имунен дефицит (CVID), докато дан­ните на USIDNET показват, че CVID най-често се свързва с алергични заболявания. Бронхиалната астма се нарежда сред най-честите алергични заболявания, при повече от една трета от пациентите с PAD, наблюдавани в участващите центрове, и при почти две трети от пациентите с CVID, регистрирани в USIDNET. В проучване от Турция БА е по-честа при SIgAD в сравнение с други PAD[8]. При деца с ПИД БА е по-рядко срещана сред пациентите със CVID, отколкото при тези с SIgAD и дефицит на IgG подкласовете. Дефицитът на IgG3 подклас е най-често срещаният PAD, свързан с атопична астма и по-висок риск от обостряне на аст­мата при възрастни.

фигура 2: Честота на алергичните заболявания сред пациенти с ПИД въз основа данни от Мрежата за имунодефицити на САЩ (USIDNET);
ХА – хранителна алергия; АР – алергичен ринит; БА – бронхиална астма; АД – атопичен дерматит

Изглежда, че пациентите с PAD имат склонност към Th2-медииран имунен отговор, както е демонстрирано при пациентите с CVID, при които е документирано повишено производство на IL-4 и IL-10[10]. Данните от участващите центрове разкриват, че 20% от всички пациенти с комбиниран имунен дефицит (CID) имат алергични заболявания.

Алергичната триада, включваща повишен ИгЕ, еозинофилия и екзема, се открива при определени ПИД и може погрешно да бъдат диагностицирани като алергични заболявания. Според преобладаващите клинични и лабораторни характеристики, свързаните с атопични фенотипове ПИД, могат да бъдат класифицирани в шест различни фенотипа:

• Hyper-IgE синдроми (HIES).
• Синдром на Omenn (OS).
• Синдром на Wiskott-Aldrich (WAS) и подобни на WAS състояния.
• Имунна дисрегулация, полиендокринопатия, ентеропатия, Х-свързани (IPEX) и IPEX-подобни състояния.
• CBM-опатии, дължащи се на мутации в гени, кодиращи протеини на Caspase Recruitment Domain (CARD) – В-клетъчна CLL/лимфом 10 (BCL10) – MALT1 паракаспаза (MALT1), известни като CBM комплекси.
• Съвкупност от други ПИД, проявяващи се с алергични прояви.

Атопичният дерматит може да бъде сред ранните симптоми при пациенти с мутации на загуба на функцията на сигналния трансдюсер и активатор на транскрипцията 3 (STAT3-LOF) и въпреки че навременното разграничаване на HIES от АД е трудно, то е изключително важно за ранното започване на подходящо лечение. Въпреки значителното повишаване на IgE, тези пациенти са относително защитени от тежки алергични реакции поради дефекти в дегранулацията на мастоцитите и съдовите реакции към хистамина, причинени от самата STAT3 мутация. Дефицитът на DOCK8 показва тежка атопия и висок IgE, но със значителни вирусни кожни инфекции и неопластични фенотипи, които се припокриват с WAS поради директните взаимодействия на DOCK8 с WASP.

Слабото сигнализиране на Т-клетъчните рецептори по време на активирането на Т-клетките води до отклонение към стандартна диференциация в Т-хелперни клетки тип 2 (Th2 клетки), което отчасти обяснява атопичните характеристики. Екземата при тези пациенти наподобява класическия АД, но е широко разпространена предимно по лицето, скалпа, флексурите и областта на пелените с прогресивно лихенизиране и с възрастта се подобрява. Трансплантацията на хемопоетични стволови клетки (HSCT) не само коригира имунодефицитното състояние, но също така води до подобряване на атопичните симптоми, намаляване на IgE и еозинофилите и коригиране на Th1/Th2 дисбаланса. АД е най-чест сред тези със синдромни характеристики (главно HIES и WAS). Тежкият комбиниран имунодефицит (SCID) е вторият ПИД, при който се наблюдават алергични прояви, наред със CID със синдромни характеристики. Данните от USIDNET съвпадат с тези констатации. В проучването на Özcan и сътрудници всички пациенти с HIES, предимно с дефицит на DOCK-8 и WAS, са имали АД[9].

ИгЕ антителата играят централна роля в патогенезата на атопичните заболявания и в имунитета на госто­приемника срещу паразитни инфекции. Серумните нива на ИгЕ при неатопични хора обикновено са ниски (0-200 IU/mL), но варират значително в зависимост от възрастта и етническата принадлежност.

Атопичните пациенти имат повишени антиген-специфични и общи серумни нива на ИгЕ (1000–10 000 IU/mL). Различни ПИД могат да се проявят с повишено серумно ниво на ИгЕ като признак на имунна дисрегулация[12]. Значително повишените серумни нива на ИгЕ са отличителен белег на HIES[13], но и много други ПИД като WAS, IPEX, синдром на Omenn, синдрома на Comèl-Netherton и атипичен синдром на DiGeorge се характеризират с високи нива на ИгЕ.

Връзката на хранителната алергия с ПИД се възприема като необичайна и честотата сред всички пациенти с ПИД е 1.2% (0.5-2.8%). ХА е докладвана главно при пациенти с HIES, IPEX и CVID.

Данните от USIDNET разкриват, че само 0.1% са имали ХА и тя е по-рядко срещана сред пациентите с ПИД в сравнение с общата популация (1.8% спрямо 2.5%). В друго проучване ХА е докладвана при 2.8% от 318 педиатрични пациенти с ПИД, предимно с HIES и WAS[9].

За анафилаксия съобщават 43% от участващите центрове, като тя засяга 0.3% от общия брой пациенти с ПИД[2]. Най-честата причина са лекарствата: в 40.0% от случаите са антибиотици, а 28% от реакциите са предизвикани от имуноглобулинова терапия, при 24% причината е ХА, по-рядко контрастни вещества, алергени от околната среда и отрови.

Причините за по-късното поставяне на диагнозата ПИД с атопичен фенотип най-вероятно се дължи на недостатъчната информираност за първичните имунни дефицити като цяло, както и липсата на неонатален скрининг за ПИД в повечето страни по света. Това изисква повече усилия за повишаване на осведомеността относно тези заболявания сред общопрактикуващи лекари и лекари от различни специалности, особено педиатри, алерголози и дерматолози. Алергичните заболявания засягат 16.3% от пациентите с ПИД, особено тези с PAD и CID, и тяхното разпознаване при първоначално представяне оказва влияние за навременната диагноза на ПИД в средно 7.5% от случаите. БА е основното алергично заболяване, съобщавано при пациенти с PAD, докато при CID преобладава атопичният дерматит. Необходими са по-нататъшни проучвания за разпространението на алергичните заболявания при ПИД сред различните страни съобразно географското местоположение и различните възрастови групи.

Заключение

Алергичните прояви се срещат при пациенти с първични имунни дефицити, но са по-редки в сравнение с общата популация. Първоначалното представяне с алергия може да повлияе неблагоприятно на навременната диагностика и прогнозата на подлежащия ПИД. Честотата на алергичните прояви е сравнително висока при определени ПИД, което допълнително затруднява диагностицирането и оптималния терапевтичен подход.

Трябва да се има предвид подлежащ ПИД, особено при тежки случаи на атопични заболявания със съпътстващи прояви на автоимунитет и повтарящи се инфекции, необичаен клиничен ход и липса на отговор към стандартните терапии. При съмнение за ПИД, е необходима цялостна имунологична оценка, а генетичното изследване е от съществено значение за идентифициране на специфичната генетична аномалия.

Поставянето на навременна и правилна диагноза на ПИД, прогнозира клиничното протичане и определя индикацията за лечение с интравенозно и подкожно приложение на имуноглобулини, HSCT или таргетни терапии. Използването на биологични терапии също спомага за лечението на някои ПИД, като заместител на конвенционалните лекарства, които се използват за съпътстващи заболявания и имат странични ефекти. Независимо от това, лечението на тези нарушения остава предизвикателство, тъй като много пациенти се нуждаят от потискане на имунитета, за да се контролира възпалението, докато като цяло имунната им система е недостатъчна в своите функции.

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.