Билатерален метахронен карцином на гърда със синхронно протичаща хронична лимфоцитна левкемия

Синхронно и метахронно протичащите карциноми представляват два или повече първични тумора, диагностицирани при един пациент по едно и също време или последователно. Синхронни са, когато времевата рамка между двете заболявания е по-малка от 6 месеца, а метахронни приемаме, когато отстоянието между първата и втората неоплазия е период над 6 месеца.

През последните години поради подобрената диагностика и удължената преживяемост на болните със злокачествени заболявания се увеличава и честотата на регистрираните множествени първични неоплазии. Пациент, който е преживял едно малигнено заболяване, има по-висок риск да развие втори карцином в сравнение с общата популация.

Хроничната лимфоцитна левкемия е изключително рядка след карцином на млечна жлеза и се описва най-вече при пациенти, лекувани с лъчетерапия. Особено терапевтично предизвикателство представлява комбинацията от солиден тумор и злокачествена хемопатия, какъвто е представеният клиничен случай.

***

Въведение

Ракът на млечната жлеза (РМЖ) е водеща причина за смърт от онкологично заболяване при жените[1]. Постоянно нарастващата честота на карцинома на гърдата, подобрените методи за диагностика и лечение, както и по-дългата продължителност на живота са предпоставка за повишен риск от възникване на билатерален карцином на гърдата (БКГ), който представлява 1.4-11.8% от всички видове карциноми на гърдата[2,3]. Други рискови фактори, допринасящи за тази тенденция, включват нулипаритет, по-млада възраст при първия карцином на гърдата, лобуларна хистология и мултицентричност на първия карцином на гърдата. Фамилната обремененост играе важна роля в патогенезата на БКГ. Жени с роднина от първа линия, чийто карцином на гърдата е бил диагностициран в ранна възраст, имат по-висок риск от развитие на двустранен карцином на гърдата.

Най-често срещаното второ злокачествено заболяване при пациенти с карцином на гърдата е ракът на контралатералната гърда. Жени, засегнати от първичен РМЖ, имат два до шест пъти по-висок риск от развитие на нов първичен тумор в контралатералната гърда[4-6]. В зависимост от интервала от времето между диагностицирането на първия и втория тумор, БКГ може да бъде класифициран като метахронен билатерален карцином на гърдата (МБКГ) и синхронен билатерален карцином на гърдата (СБКГ)[7-9]. Има проучвания, които показват, че пациентите с МБКГ са на по-млада възраст при поставяне на диагнозата в сравнение с тези със СБКГ[10,11]. При СБКГ има по-голяма вероятност за идентичност в PR, ER и HER2 статуса на двата карцинома в сравнение с МБКГ[12]. Данните сочат, че честотата на МБКГ е намаляла с около 30% след 80-те години на миналия век, което се свързва с ръста на адювантна терапия. Двустранният метахронен рак на гърдата се асоциира с по-лоша прогноза и кратка преживяемост от първичния карцином. Съгласно проучванията основната причина за това е, че пациентите с МБКГ са в авансирал и метастазирал стадий в момента на поставяне на диагнозата[14,15].

Хроничната лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) е един от най-честите видове левкемия. Среща се по-често при пациенти в напреднала възраст. Тя представлява хетерогенна група от генетични алтернации, засягащи свръхекспресията на множество антиапоптозни гени, обезпечаващи “безсмъртие” на клоналния левкемичен клон. Този комплексен генетичен профил дирижира широк спектър от клинични и параклинични феномени, характеризиращи естествения ход, еволюция и терапевтично повлияване на заболяването.

Ракът на гърдата не е рядкост в комбинация с втори малигнен процес, но синхронните първични карциноми са рядкост. Сред множествените първични неоплазии, комбинацията от карцином на гърдата и ХЛЛ е изключително рядка[16,17].

Клиничен случай

Представяме терапевтичното поведение при рядък случай на пациентка на 58 години с метахронен карцином на млечна жлеза и синхронно протичаща ХЛЛ от Клиниката по медицинска онкология, УМБАЛ „Св. Георги“ ЕАД – Пловдив.

През 2006 г. по повод палпираща се формация в дясна млечна жлеза е взета биопсия и хистологично се верифицира инвазивен дуктален карцином. Извършена е квадрантектомия на долен външен квадрант и аксиларна лимфна дисекция с данни за метастази в седем лимфни възела. Стадирана е като рТ2рN2M0, G2, луминален тип А. Проведени са шест курса АПХТ по режим FEC (5-Fluorouracil+Farmorubicin+ Cyclophosphamide) и постоперативно лъчелечение в областта на дясна млечна жлеза до ООД 50 Gy. От 2007 г. е започната ендокринна терапия с Tamoxifen, но поради изявен страничен ефект (тромбофлебит на дес­ния крак) лечението е продължено с ароматазен инхибитор (Letrozole) за период от четири години (2008-2011 г.). Пациентката е била под динамично наблюдение, без данни за прогресия на заболяването.

През месец ноември 2022 г. при пореден профилактичен преглед е осъществена компютърна томография (КТ) – установена е туморна формация в лява млечна жлеза, с размери 2.6/2.5 cm, аксиларна и тазова лимфаденомегалия. Извършена е левостранна мастектомия и аксиларна лимфна дисекция. Хистологично се верифицира нискодиференциран дуктален карцином с лимфоваскуларна и периневрална инвазия и туморни метастази в 23 от 39 изследвани лимфни възли – pT2N3aMx, G3. От имунохистохимията – ЕR 75%, PR 75%, HER2 отр., Ki67 – 40%. В част от изследваните лимфни възли е налице ангажиране от дребноклетъчен лимфоцитен лимфом с фенотип на хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ). След консултация с хематолог е назначена флоуцитометрия от периферна кръв, която потвърждава диагнозата – стадий II по Rai и В по Binet, нисък/интермедиерен риск.

В един от лимфните възли се наблюдава припокриване на хистологичната находка с успоредно присъствие на описаните по-горе две малигнени заболявания. След обсъждане от мул­тидисциплинарен екип, включващ медицински онколози и хематолози, се взе решение за започване на ИХТ по режим Mabthera, Bendamustin и Dexamethasone (R-BD) за лечение на ХЛЛ. По отношение на карцинома на гърдата се прецени монотерапия с таксани (Docetaxel) предвид достигнатата кумулативна доза на антрациклините при лечението на карцинома на дясната млечна жлеза. Пациентката подлежи на редовно рестадиране съобразно утвърден про­токол на лечение.

Обсъждане

Жените с РМЖ показват по-висока честота на второ първично злокачествено заболяване, което се свързва с по-лоша прогноза и кратка преживяемост. Основна причина за това е наличието на далечни метастази. Интервалът между карциномите на гърдата при пациенти с метахронно заболяване е прогно­стичен фактор за изхода от заболяването независимо от възрастта. Обсъжда се ролята на p53 и други тумор супресорни гени в карцинома на гърдата. Kinoshita et al. съобщават за 50% честота на аномалии на гена p53 при пациенти с двустранен карцином на гърдата[18]. Прави впечатление, че честотата на мутации на p53 е по-висока при втория карцином на гърдата в сравнение с първия (44 срещу 68%) при пациенти с метахронно заболяване. Има съобщения за повишен риск от МБКГ при пациенти, които са носители на тази мутация. Преживяемостта също може да бъде неблагоприятно повлияна от наличието на тази мутация, като твърдението остава спорно. Генът BRCA1, разположен на хромозома 17q21, и генът BRCA2, разположен на хромозома 13q12-13, са тумор супресорни гени. Герминативните мутациите в BRCA1 и BRCA2 гените при карцином на гърдата са свързани с развитието както на унилатерални, така и на билатерални карциноми на гърдата. Тези мутации могат да представляват до 80% от всички наследствени карциноми на гърдата. Сред носителите на BRCA1 с първи карцином на гърдата, рискът от контралатерален рак се оценява на 48% до 50-годишна възраст и 64% до 70-годишна възраст[19].

ХЛЛ се дефинира като клонална експанзия на неопластични В-лимфоцити в кръвта, костния мозък, лимфните възли и слезката. В единични проучвания се споменава наличието на анамнеза за други видове рак при пациенти с ХЛЛ, с честота около 16%[20]. Повечето от тези пациенти показват соматични делеции в локуса на хромозома 13q12.3, обхващащ BRCA2[21]. ХЛЛ може да засегне гърдите двустранно, като ангажира над­лежащата кожа или да се представи като солитарна туморна лезия в млечната жлеза. Не е изключено ХЛЛ да бъде открита синхронно в ипсилатерални аксиларни лимфни възли при инвазивен карцином на млечната жлеза[22]. Изчислено е, че около 0.5% от хората, лекувани за рак на гърдата, развиват вторична левкемия.

Лечението на рака на гърдата включва няколко комплексни подхода всеки, от които може да засегне както раковите, така и здравите клетки. Проучване (2019 г.) показва, че е възможно ДНК мутации вече да съществуват при някои хора[23].

Данните в това проучване сочат, че химиотерапията и лъчелечението активират съществуващи мутации и биха могли да обяснят защо вторичната левкемия засяга само малък брой хора, които са лекувани за рак на гърдата. Ранното откриване остава крайъгълният камък за ефективно лечение на карцином на гърдата. Ползите от химиотерапията трябва да се прецизират спрямо рисковете от възникване на второ първично злокачествено заболяване.

Заключение

Статистиката установява, че броят на болните с множествени първични злокачествени неоплазии ще нараства. Рискови фактори за това са предходна цитотоксична терапия за първия карцином, генетична предиспозиция и персистираща експозиция на канцерогени от околната среда. Проучванията показват, че по-възрастните пациенти и тези от мъжки пол са по-често засегнати от множествени малигноми. Този пациентски пул представлява интерес не само заради нарастващата честота, а и поради терапевтичните предизвикателства, особено при съчетание на солиден тумор с онкохематологично заболяване. В ежедневната клинична практика поведението при тези пациенти трябва да бъде индивидуално прецизирано.

книгопис:
1. Siegel R, Miller K, Jemal A. Cancer statistics 2020. CA Cancer J Clin; 70 (1):7-30.
2. Hartman M, Czene K, Reilly M et al. Incidence and prognosis of synchronous and metachronous bilateral breast cancer. J Clin Oncol 2007, 25(27):4210-4216.
3. Ozturk A, Alco G, Sarsenov D et al. Synchronous and metachronous bilateral breast cancer: a long-term experience. J Вuon 2018, 23 (6):1591-1600.
4. Beckmann K, Buckingham J, Craft P et al. Clinical characteristics and outcomes of bilateral breast cancer in an Australian cohort. Breast 2011; 20:158– 64.
5. Vichapat V, Garmo H, Holmqvist M et al. Tumor stage affects risk and prognosis of contralateral breast cancer: results from a large Swedish-population-based study. J Clin Oncol 2012, 30:3478– 85.
6. Vichapat V, Garmo H, Holmberg L, et al. Patterns of metastasis in women with metachronous contralateral breast cancer. Br J Cancer 2012; 107:221–3.
7. Verkooijen H, Chatelain V, Fioretta G. Vlastos et al. Survival after bilateral breast cancer: results from a population-based study. Breast Canc Res Treat 2007, 105 (3): 347-357.
8. Sakai T, Ozkurt E, DeSantis S et al. National trends of synchronous bilateral breast cancer incidence in the United States. Breast Canc Res Treat 2019, 178 (1):161-167.
9. Hartman M, Czene K, Reilly M et al. Genetic implications of bilateral breast cancer: a population based cohort study. Lancet Oncol 2005, 6 (6):377-382.
10. Pan B, Xu Y, Zhou Y et al. The prognostic comparison among unilateral, bilateral, synchronous bilateral, and metachronous bilateral breast cancer: a meta-analysis of studies from recent decade (2008-2018). Cancer Med 2019, 8 (6):2908-2918.
11. Imyanitov E, Suspitsin E, Grigoriev M et al. Concordance of allelic imbalance profiles in synchronous and metachronous bilateral breast carcinomas. Int J Canc 2002, 100 (5):557-564.
12. Diaz R, Munarriz B, Santaballa A et al. Synchronous and metachronous bilateral breast cancer: a long-term single-institution experience. Med Oncol 2012, 29 (1):16-24.
13. Jobsen J, Palen J, Ong F et al. Bilateral breast cancer, synchronous and metachronous; differences and outcome. Breast Canc Res Treat 2015, 153 (2):277-283.
14. Quan G, Pommier J, Pommier R. Incidence and outcomes of contralateral breast cancers. Am J Surg 2008; 195:645–50.
15. Shi Y, Xia Q, Peng R et al. Comparison of clinicopathological characteristics and prognoses between bilateral and unilateral breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2012; 138:705–14.
16. Ding S, Sun X, Lu S et al. Association of molecular subtype concordance and survival outcome in synchronous and metachronous bilateral breast cancer. The Breast 2021, Volume 57:71-79.
17. Zhu D, Fang C, Chen H et al. Synchronous breast carcinoma and chronic lymphocytic leukemia in a Chinese young female: a rare combination. Int J Clin Exp Pathol 2015, 1;8(5):5952-4.
18. Kinoshita T, Ueda M, Enomoto K et al. Comparison of p53 abnormalities in bilateral and unilateral breast cancer. Cancer 1995; 76:2504–9.
19. Heron, D, Komarnicky L, Hyslop T et al. Bilateral breast carcinoma. Cancer 2020, 88: 2739-2750.
20. Tsimberidou A, Wen S, McLaughlin P et al. Other malignancies in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol 2009, 27:904-10.
21. Shousha S, Costello C, Luqmani Y et al. CD5 positive breast carcinoma in a patient with untreated chronic lymphocytic leukaemia: Molecular studies of chromosome 13q. J Clin Pathol 1998, 51:862-4.
22. Gogoi P, Stewart I, Keane P et al. Chronic lymphocytic leukaemia presenting with bilateral breast involvement. Clinical and laboratory haematology. 1989, 11(1):57–60.
23. Stierer M, Rosen H, Heinz R et al. Synchrony of malignant lymphoma and breast cancer. Journal of the american medical association. 1990, 263(21):2922–2993.