Донованоза

Донованозата, наричана още фагеденична болест на гениталиите, заразен гранулом, склерозиращ гранулом, инфекциозен гранулом, ингвинален гранулом, венерически и пета венерическа болест, е полово-предавана бактериална инфекция, засягаща гениталната, перинеалната и перианалната области. Причинява се от Klebsiella granulomatis, преди известна като Donovania granulomatis и Calymmatobacterium granulomatis. Без лечение има хронично прогресиращо протичане с образуване на улцерации. При хронифициране настъпва тежка деструкция на тъканите и е възможна малигнена трансформация. Оздравяването е пълно при навреме поставена диагноза и проведено лечение. Донованоза не е съобщавана в България. Представяме първия клиничен случай на тази „екзотична“ за нашата страна полово-предавана бактериална инфекция.

***

Въведение

Донованозата (Granuloma Inguinale) без лечение е хронична и прогресираща полово-предавана бактериална инфекция (ППИ). Известна е като „месоядна ППИ“ поради вида на червено месо на улкусите и разпространението им в дълбочина. Причинява се от Klebsiella granulomatis, преди известна като Donovania granulomatis и Calymmatobacterium granulomatis. Протича предимно с неболезнени, генитални, перинеални и перианални улцерации[1,2]. При хронифициране настъпва тъканна деструкция с риск за малигнена трансформация. Съобщават се супер­инфекции с други ППИ, включително сифилис и ХИВ[3]. Заболяването е рядко в страните с умерен климат, но е често в тропиците и субтропиците[2]. Ендемични райони са Папуа Нова Гвинея, Карибите, Южна Индия, Южна Африка, Югоизточна Азия, Южна Америка, Индонезия, Аржентина, Австралия и Бразилия[2,4].

Клиничен случай

Представяме мъж на 38 години от нигерийски произход. От около 3 седмици по гениталиите и долната част на корема се появяват слабо болезнени „пъпки“, които се разранили. Чувствал леко парене и болка. Прилагал антибиотични и кортико­стероидни кремове без резултат. Дерматологичният статус се представя от папулозни и ерозиво-улцерозни лезии с размери от 0.5-1 cm до 1.5-2.5 cm, с надигнат ръб и дискретна серозно-гнойна секреция с неприятен фетор по кожата на препуциума, тялото на пениса, скротума и долната част на корема (Фиг. 1).

фигура 1: Ерозиво-улцерозни лезии по тялото на пениса, пубиса и ингвинално

Проведените параклинични изследвания на ПКК, СУЕ и CRP не показват отклонения. Серологичните изследвания за сифилис, СПИН, хепатит В и С и Chlamydia trachomatis (IgG, IgM) са негативни. При оцветяване по Giemsa на материал от улкус се установяват телца на Donovan в моноцитите.

Микробиологичното изследване на секрет от улкус откри още Strep­tococcus pyogenes с чувствителност към amikacin, amoxycillin/clav. acid, cefepime, cefotaxime/ceftriaxone, ciprofloxacin, co-trimo­xa­zo­le, erythro­my­cin, gentamicin и le­vo­floxacin.

Направената пънч биопсия от лезия и последвалото хистопатологично изследване демонстрира нерегулярна акантоза, фокална дискератоза в долния епидермален сегмент, умерена спонгиоза, папиларен едем, едемен набъбнал ендотел, обструк­тиращ съдовете от дребен и среден калибър, обилен грануломатозен туберкулоиден инфилтрат от епителиоидни клетки и лимфоцити около кръвоносните съдове в средната дерма и интерстициално (Фиг. 2). Инфекциозните грануломи (Фиг. 3) се представят от тъканни макрофаги, епителиоидни клетки и лимфоцити, разположени около зони на колагенна некроза (Фиг. 4).

фигура 2: (H&E, x4) Туберкулоиден инфекциозен гранулом в среден дермален сегмент

фигура 3: (H&E, x100) Интерстициален инфекциозен гранулом, представен от колагенна некроза, отграничена периферно от тъканни макрофаги, епителиоидни клетки, лимфоцити и плазмоцити

фигура 4: (H&E, x400) Тъканни макрофаги с аморфни хематоксилин-позитивни цитоплазмени овални депозити (донованозни телца)

Въз основа на анамнезата, статуса и проведените изследвания се постави диагнозата донованоза. Приложихме удължен курс на лечение. Проведе се системна перорална терапия с Doxycyclin 100 mg, 2 пъти дневно по 1 табл., 20 дни, последван от Azax 500 mg, 1 път дневно, 7 дни. Локалната терапия включваше 2 пъти дневно бани с KMnO4 и fucidin крем. Настъпи епителизация на улкусите с резидуална хипопигментация (Фиг. 5).

фигура 5: Резидуална хипопигментация

Обсъждане

Донованозата за първи път е описана от K. McLeod в Калкута, Индия, през 1881 г.[5] C. Donovan открива причинителя на заболяването през 1905 г., когато работи в болница в Мадрас[6]. Предполага, че вътреклетъчните включвания в макрофагите са протозои, които по-късно са наречени „телца на Донован“. Терминът донованоза е предложен от M. Marmell и E. Santora през 1950 г. в чест на C. Донован[7].

Granuloma inguinale е ППИ[1,2,7,8]. Заболяването засяга предимно сексуално активните групи (20-40 год.), изключително рядко деца или други възрастови групи[9]. Според едни автори няма полово предразположение, според други съотношението мъже:жени е 2:1[2,7]. При един и същ пациент е наблюдавана асоциация с ХИВ, сифилис и други ППИ[1,10]. Инфекцията се предава предимно по полов път, рядко чрез директен контакт на кожа с кожа, чрез автоинокулация или фекално замърсяване[7,8,11]. Възможно е и вертикално предаване на инфекцията от майката на новороденото при вагинално раждане[7]. Донованозата се причинява от Klebsiella granulomatis, Gram (-) вътреклетъчен, факултативен, аеробен, пръчковиден бактерий, преди известен като Calymmatobacterium granulomatis[1,2,7,12,13]. При микроскопско изследване микроорганизмите се визуализират в макрофагите под формата на малки овални телца, наречени телца на Донован, патогномонични за инфекцията[1,2]. Оцветяват се относително лесно по Giemsa, Leishman или Wright[1-3,7,8]. J. S. Carter и кол. въз основа на молекулярни изследвания през 1999 г. откриват, че C. granulomatis е над 90% подобен на K. pneumoniae и K. Rhinoscleromatis[13]. Авторите предлагат рекласифициране на микроорганизма като Klebsiella granulomatis comb. nov., което остава и до днес.

Инкубационният период на заболяването варира от 1 до 365 дни, най-често 2-3 седмици[1-3,7,8,12,14]. При 90% от пациентите първите лезии са в гениталната, перианалната или перинеалната области, при 10% са ингвинални и при около 6% са екстрагенитални[1,2,8,9,11,12]. При мъжете най-често са на пениса (препуциум, коронарна бразда, френулум, главичка) и ануса, а при жените на малките срамни устни, шийката на матката и горната част на гениталния тракт. Екстрагенитално се засягат устните, оралната лигавица, фаринксът, ларинксът, лицето, скалпът, шията, аксилите, гърдите и коремът.

Началото е бавно и постепенно, като на мястото на инокулация се появява папула, папуло-везикула или подкожен нодулус/нодус, които може да са единични или множествени. Последните в ингвиналната област наподобяват бубон, т.нар. псевдобубон. Първоначалната лезия прогресира до безболезнен, лесно кървящ улкус, с мека основа и надигната неравна, серпигинозна, бавно нарастваща периферия. Често пациентите не я забелязват и търсят помощ при напредване на заболяването. В кожните гънки е възможно да настъпи автоинокулация и формиране на нови „огледални“ лезии. Регионален лимфаденит рядко се развива. Общото състояние е запазено[1,2,8,12,14]. При бременни заболяването има по-агресивен ход и по-бавно реагира на лечението[12].

Описани са четири вида лезии[1,2,10,12]:

• Улцерогрануломатозни – най-чести, единични или множествени, меки, лесно кървящи, еритемни, неболезнени улкуси, центробежно нарастващи.
• Хипертрофични или верукозни – лезиите са с неправилни, надигнати ръбове и суха повърхност.
• Некротични – дълбоки, болезнени улкуси с неприятен фетор и последваща деструкция на тъканите.
• Склеротични или цикатрициални – с обширна фиброза и формиране на цикатрикси.

В хода на заболяването могат да възникнат редица усложнения. Често настъпва суперинфекция на улкусите със сифилис, ХИВ или други ППИ, като мъжете с донованоза се считат за „суперразпространители“ на ХИВ[1,2,10,12,14]. При нелекувани пациенти с вторична бактериална инфекция се развиват лимфаденити и рядко сепсис[1,2,12,14]. При цикатрициалната форма е възможна обструкция на пикочните пътища[1,2,14]. При жените може да се наблюдава лабиален оток и елефантиаза, обилно вагинално течение, дори кървене, стриктури на уретрата, вагината или ануса, ректовагинални фистули и хематурия[1,2,14]. Описан е спиноцелуларен карцином на вулвата след продължително протичане на заболяването[15]. Съобщени са психични разстройства, дори суицидни опити[14]. Рядко настъпва хематогенна дисеминация на инфекцията. Наблюдава се при имунокомпрометирани пациенти. Засягат се далакът, черният дроб, червата, белите дробове, матката, яйчниците, мускулите, ставите и костите с остеолитични лезии, предимно на тибията и прешлените[12]. Клиничната картина протича с нарушаване на общото състояние, треска, анемия, нощно изпотяване, загуба на тегло и сепсис.

В неендемичните райони поставянето на диагнозата донованоза е предизвикателство и изисква да се мисли за тази „екзотична“ ППИ. Най-бързият, икономичен и надежден диагностичен метод е директната микроскопия с оцветяване по Giemsa, Leishman или Wright[3,7,16]. Идентифициране на телцата на Донован в тъканната натривка е патогномично за заболяването[1,2,12,16].

Хистологичното изследване от активна лезия с оцветяване по Giemza или сребро показва хронично възпаление с инфилтрация на плазмени клетки и полиморфонуклеарни левкоцити[2,12]. Други възможности за диагностика са както PCR тестването, което обаче не е широко достъпно, така и серологичните изследвания, които пък не са достатъчно точни за потвърждаване на диагнозата[1-3,12].

Донованоза трябва да се различава в диференциално диагностично отношение от сифилис, шанкроид, туберкулоза, лимфогранулома венереум, улкус моле, лайшманиоза, карцином, хронични херпетични улцерации, биполярна афтоза, болест на Бехче, пиодерма гангренозум, амебиаза, паракокцидиоидомикоза и хистиоцитоза на Лангерхансовите клетки[1,2,7,8,10,12].

Лечението на донованозата в началото е провеждано с antimonite, използван за лечение на кала-азар, тъй като се предполагало, че се причинява от подобен на лайшманиозата протозой[2,8]. През 1913 г. H. B. Aragão и G. Vianna въвеждат интравенозно лечение с antimony potassium tartrate, което е първото ефективно лекарство за донованозата[17].

Понастоящем препоръчителна терапия от първа линия на донованозата е перорално azithromycin 1 g седмично или 500 mg дневно. Възможните алтернативи са перорално Doxycyclin 2 пъти дневно по 100 mg, ciprofloxacin 2 пъти дневно по 500 mg или sulfamethoxazole/trimethoprim 2 пъти дневно по 480 mg. При бременни се препоръчва перорално erythromycin 4 пъти дневно по 500 mg, а при деца – перорално azithromycin 20 mg/kg 1 път дневно. При бавно повлияване на лезиите се прилага парентерално gentamicin 1 mg/kg 3 пъти дневно. Продължителността на терапията за всички режими е най-малко 3 седмици или до пълно епителизиране на лезиите[1,15,16,18]. При значителна загуба на тъкан и при цикатрикси са необходими хирургически интервенции[12,18]. Отбелязани са рецидиви след 6-18 месеца въпреки проведена успешна терапия[2,10]. Препоръчва се както проследяване на пациентите през 2-3 месеца поне 1 година, така и клиничен преглед на сексуалните партньори от последните 6 месеца[1,12]. Необходимо е дезинфекция на личното и спалното бельо, което е било в контакт с активните улкуси. тъй като те са най-заразни[2,10,12].

Заключение

Диагностирането на донованоза в неендемични райони като България, може да се пропусне. Нашият пациент клинично се представи с улцерогрануломатозни лезии.

Диагнозата се изгради въз основа на анамнезата, клиниката и проведените изследвания – директна микроскопия и хистопатологично изследване. Проведе се удължен курс на системна терапия с doxycyclin 100 mg 2 пъти дн., 20 дни, последван от azax 500 mg 1 път дн., 7 дни. Локалната терапия включваше бани с KMnO4 и fucidin cream, 2 пъти дн. Настъпи епителизиране на лезиите с резидуална хипопигментация.

книгопис:

1. O’Farrell, N. Donovanosis. Sexually Transmitted Infections. 2002; 78 (6): 452–457.
2. Belda Junior, W. Donovanosis. Anais brasileiros de dermatologia. 2020; 95(6): 675-683.
3. Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Medical Microbiology (5th ed.). 2005; Philadelphia: Elsevier Mosby. p. 336. ISBN 978-0-323-03303-9.
4. Muller EE, Kularatne R. The changing epidemiology of genital ulcer disease in South Africa: has donovanosis been eliminated?. Sex Transm Infect. 2020; 96(8): 596-600.
5. McLeod K. Précis of operations performed in the wards of the first surgeon, medical college hospital, during the year 1880. Ind Med Gaz. 1881; 16(5): 123–130.
6. Donovan C. Medical cases from Madras General Hospital. Ulcerating granuloma of the pudenda. Ind Med Gaz. 1905; 40: 414.
7. Marmell M, Santora E. Donovanosis – Granuloma inguinale. Incidence, nomenclature, diagnosis. Am J Syph Gonor Ven Dis. 1950; 34: 83–90.
8. Kampmeier R. Granuloma inguinale. Sex Transm Dis. 1984; 11: 318–321.
9. Ahmed N, Pillay A, Lawler M, et al. Donovanosis causing lymphadenitis, mastoiditis and meningitis in a child. Lancet. 2015; 385(9987): 2644.
10. Martins S, Jardim MML. Donovanose. In: Belda W. Jr, Di Chiacchio N., Criado P.R., editors. Tratado de Dermatologia. Ed Atheneu; São Paulo: 2018: 1587–1592.
11. Goldberg J. Studies on Granuloma inguinale V. Isolation of a bacterium resembling donovania granulomatis from the faeces of a patient with granuloma inguinale. Br J Vener Dis. 1962; 38: 99–102.
12. Santiago-Wickey JN, Crosby B. Granuloma Inguinale. 2022 Aug 8. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 30020678.
13. Carter JS, Bowden FJ, et al. Phylogenetic evidence for reclassification of Calymatobacterium granulomatis as Klebsiella granulomatis comb. noev. Int J Syst Bacteriol. 1999; 49: 1695–1700.
14. Ramachander M, Jayalaxmi S, Pankaja P. A study of donovanosis at Guntur. Ind J Dermatol Venereol. 1967; 33: 237–244.
15. Sethi S, Sarkar R, Garg V. Squamous cell carcinoma complicating donovanosis not a thing of thr past. Int J STD AIDS. 2014; 25: 894–897.
16. O’Farrel N, Hoosen AA, Coetzee K, et al. A rapid stain for the diagnosis of granuloma inguinale Genitourin Med. 1990; 66: 200-201.
17. Aragão HB, Vianna G. Pesquisa sobre o granuloma venéreo. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1913; 5: 211–238.
18. O’Farrel N, Hoosen A, Kingston M. 2018 UK National guideline for the management of donovanosis. Int J STD AIDS. 2018: 1–3.