Новости в лечението на Витилиго

Витилиго е придобито заболяване, което се характеризира с нарушение в пигментацията. Нарушенията в пигментацията настъпват вследствие деструкцията на меланоцити. Заболяването засяга около 0.5-2% от населението по света, с най-висока честота е населението в Индия, 8.8%[1]. Витилиго се среща еднакво при двата пола, като средна възраст за начало е между 10 и 30 година. Витилиго обикновено се свързва с някои автоимунни заболявания, най-често със заболявания на щитовидна жлеза.

Множество са факторите, които участват в развитието на заболяването, като имунните Т-клетки играят важна роля. През последните няколко години има голям напредък в разбирането на етиологията и патогенезата, което доведе до разработването на нови таргетни терапии.

Етиологията на витилигото е неизвестна, но има различни теории, които обясняват патогенезата му[2,3]. Патофизиологията е комплексна и включва генетично предразположение, фактори на околната среда, оксидативен стрес, метаболитни дисфункции и абнормални възпалителни/имунни реакции. Генетичните изследвания показват мултигенетична наследственост. CMV, HIV, Epstein-Barr вирус и хроничният хепатит са свързани с развитието или влошаването на заболяването[4].

Депигментацията при витилиго се получава от прогресивното разрушаване на меланоцитите. In vivo и ex vivo проучвания показват данни, че меланоцит-специфичните CD8+ Т-клетки, участват в елиминирането и унищожаването на меланоцитите. IFN-γ e ключовият цитокин, продуциран от CD8+ Т-клетки, и играе централна роля в патогенезата на заболяването. Друго важно откритие е, че има и повишена експресия на CXCR3 рецептор върху меланоцит-специфични Т-клетки в кръвта и кожата на пациенти с витилиго.

Двата основни вида на заболяването са несегментно витилиго (NSV) и сегментно витилиго (SV), Табл. 1[1]. Типичните кожни промени при витилиго са поява на амеланотична бяла макула, с ясни граници, без десквамация. Белите петна обикновено започват да се появяват по пръстите на ръцете и краката, областта около устните, очите и половите органи.

Освен засягането на кожата, може да има загуба на пигмент на косата, брадата, миглите, веждите. В зависимост от разпространението витилиго се разделя на три типа: генерализирано, сегментно и локализирано[5]. Тежестта на заболяването се оценява според засегнатата телесна повърхност.

Характерен белег на заболяването е Феноменът на Koebner (поява на витилиго на места на травма). Често срещан е Sutton nevus (Halo nevus), който се характеризира с поява на бяло хало около невус.

Диагнозата се поставя на базата на клиничен преглед от дерматолог. Рядко се налага взимане на биопсия. Допълнително може да се използва и лампа на Wood, за да се отдиференцира от други кожни заболявания.

Лечение

Лечението на заболяването е индивидуално и основно зависи от тежестта на заболяването, възраст­та на пациента, големината на петната, кои зони обхващат. От основно значение е лечението да започне при поява на първи признаци на болестта.

Най-често използваните лекарства са:

• Локални кортикостероиди – те са средство на първи избор[6].
• Локални калциневринови инхибитори (Такролимус и Пимекролимус) – често се прилагат за лечение, като основното им предимство е, че не причиняват атрофия на кожата и могат да се използват по лицето и половите органи[7].
• Витамин Д3 аналози – прилагат се в комбинация с кортикостероиди или калциневринови инхибитори.
• Фототерапията е една от най-често използваните процедури, самостоятелно или в комбинация с локални лекарства. NB-UVB фотодинамичната терапия (дължина на вълната 311 nm) потиска имунната система, предизвиква отделяне на меланоцити, повишава синтеза на меланин и помага за емигрирането на меланоцити от перилезионна кожа[8].
• PUVA терапия – UVA лъчите (дължина на вълната 320-340 nm) помагат в производството на меланин чрез потискане на имунната система. При ПУВА терапията се прилага псорален локално или пер­орално и след това кожата се излага на UVA лъчи.
• Системни кортикостероиди (Метотрексат, Циклоспорин) – прилагат се по-рядко с оглед на НЛР.
• GUNA нискодозирани цитокини – препоръчителна комбинация за витилиго – GUNA FGF + GUNA IL-4 + GUNA IL-10 + GUNA anti-IL-1, като терапията се приема 6 месеца[9].
• Лазерни процедури – комбинирани лазери Fraxel Erbium и UVA1 и ексимерен лазер (EL).

До този момент стандартната терапия не винаги е достатъчно ефективна. В последните години се разработват нови терапии, които се смята, че са обещаващи и ще променят изцяло подхода в лечението на витилиго.

Малки молекули

Janus-activated kinase (JAK) инхибитори

• Tofacitinib е одобрен от FDA, JAK1/3 инхибитор за лечение на ревматоиден артрит, псориатичен артрит и улцерозен колит. Клинични проучвания показват и добра ефективност при лечение на витилиго. Най-честите НЛР са: инфекции, злокачествени заболявания, цитопения, тромбози[10].
• Ruxolitinib е JAK1/2 инхибитор, предназначен за лечение на полицитемия вера и първична миелофиброза. Проучвания показват, че инхибира диференциацията и миграцията на DCs при витилиго, повишавайки CD8+ цитотоксичните Т-клетъчни отговори. Добър терапевтичен отговор има и при перорален прием и при локално прилагане. По-добър ефект се постига при лезиите, които са локализирани в областта на лицето[11].
• Ifidancitinib (ATI-50002) e JAK1/3 инхибитор за лечение на алопеция ареата. В момента има фаза II клинични проучвания за приложението му при витилиго.
• Ritlecitinib (PF-06651600) и Brepo­citinib (PF-06700841). Ritlecitinib е инхибитор на JAK3 и тирозинкиназа, прилага се за лечение на ревматоиден артрит. Brepocitinib е инхибитор на TYK2/JAK1. Двата препарата в момента са подложени на оценка на тяхната ефективност и профил на безопасност при несегментно витилиго в комбинация с фототерапия[12].
• Baricitinib – в момента тече клинично проучване фаза 2, което изследва ефективността на препарата[13].

Локални JAK инхибитори

За разлика от пероралните форми, локалните JАК обикновено се понасят добре и имат добър профил на безопасност. НЛР са: еритем на мястото на приложение, акнеиформени ерупции, деск­вамация, фоликулит, пруритус и хиперпигментация.

• Tofacitinib – локален Тофацитиниб 2% крем показва добра ефективност в няколко клинични проучвания. С по-добра ефективност е, когато е комбиниран с фототерапия. Най-добър ефект се получава при лечение на петната в област­та на лицето.
• Ruxolitinib 1/5% крем – също и при този препарат данните показват по-добра ефективност за лезиите в областта на лицето.
• Cerdulatinib е двоен инхибитор на SYK/JAK-киназа, под формата на гел, за локално приложение[14].

Необходими са все още допълнителни данни за ефективността и без­опасността на тези препарати.

Wnt signaling и неговите агонисти – доказано е, че сигнализирането на Wnt/β-катенин играе ключова роля в пролиферацията, миграцията и диференциацията на меланоцитите при пациенти с витилиго. Микронараняването, както и някои производни на фенантридин Wnt-специфични агонисти, свързващи се с протеина Axin, помагат в меланогенезата и индуцират репигментация[15].
Нови терапевтични средства, насочени към микроРНК (miRNA) – данни показват, че miPHK може да участва в патогенезата на витилиго чрез модулиране на експресията на гени в меланоцитите[16].
Нови терапевтични средства, насочени към регулаторните Т-клетки (Tregs) – при витилиго се наблюдава намаляване на Treg клетките в лезионни, нелезионни и перилезионни участъци, което показва, че увеличаването на броя на Treg с нормална функция може да бъде нов терапевтичен подход в лечението на витилиго[17].

Cytokine-таргетна терапия

• IFN-γ – Доказано е, че анти-IFN-γ е ефективен при артрит, множествена склероза и автоимунни кожни заболявания. В проучване е приложено интрадермално перилезионално инжекция с IFN-γ неутрализиращо антитяло (XMG-6) и се наблюдава репигментация на третираната зона. Необходимо е да се направят още проучвания, за да се докаже каква е точно ролята на IFN-γ в патогенезата на заболяването[18].
• CXCL10 и инхибиторите – нови проучвания показват, че Th1/IFN-γ имунен отговор има при хора и при мишки с витилиго, както и повишено производство на CXCL 9, 10 и 11. CXCL10 участва в миграцията на Т-клетки и в регулирането на кератиноцитния гликопротеин неметастатичен меланомен протеин (GPNMB) В. Друго проучване показва, че мишки, получаващи CXCL10 неутрализиращи антитела, развиват репигментация след 4 седмици лечение, което потвърждава, че потискането на CXCL10 може да бъде добър терапевтичен вариант[19].
• IL-15 и инхибиторите – установено е, че IL-15 участва в регулирането на IL-17 и поддържането на TRM сигнали, като TRM е отговорен за хроничния ход на витилигото. Проучване показа по-високо серумно ниво на IL-15 при пациенти с витилиго, отколкото при контролите. При мишки с витилиго се установява, че анти-CD122 антитяло, което е насочено към сигнализирането на IL-15, ефективно помага в репигментацията. Анти-CD122 терапията, системно или локално, намалява TRM-синтеза на IFN-γ и води до дългосрочна репигментация[20].

Други цитокин таргетни терапии

• IL-17/23 и инхибиторите – проучвания показват, че сигналът на IL-17/23 най-вероятно не играе пряка роля в патогенезата на витилиго. Необходими са и други проучвания, за да докажат тази теория[21].
• TNF-α инхибитори – доказано е, че анти-TNF-α агенти, адалимумаб и инфликсимаб, могат да влошат витилиго или да предизвикат новопоявило се витилиго по време на лечение на други автоимунни заболявания. С оглед на това не са показани за лечение на витилиго[22].
• Rituximab – прилага се за лечение на лимфоми, левкемии, други автоимунни заболявания. Венозно прилагане на Rituximab бе приложено на пет пациенти с активно дисеминирано витилиго и показва значително подобрение при три от пациентите[23].

Заключение

Витилигото е хронично заболяване, което сериозно засяга качеството на живот на пациента. Лечението все още остава предизвикателство. Определено в последните години има голям напредък в разработването на нови медикаменти. Към днешна дата за JAK инхибиторите е доказано, че имат добър профил на поносимост и добри резултати при лечение на витилиго. В ход са проучвания за изследване на важни цитокини, участващи в патогенезата на витилиго – IFN-γ, CXCL10, CXCR3, HSP70i, IL-15, IL-17/23 и TNF. В допълнение, проучванията, базирани на miRNA, както и Treg, също са обект на проучване.

книгопис:

1. Rutuja R. Joge, Piyush U. Kathane, еt al. Vitiligo: A Narrative Review Cureus, 2022 Sep;14(9):e29307.
2. Wei-Ling Chang, Woan-Ruoh Lee, et al. Vitiligo: An Autoimmune Skin Disease and its Immunomodulatory Therapeutic Intervention Front Cell Dev Biol 2021 Dec 14;9:797026.
3. Fei Qi, 1 Fang Liu, Janus Kinase Inhibitors in the Treatment of Vitiligo: A Review, Front Immunol. 2021; 12: 790125.
4. Mohammed G, Gomaa A, Al-Dhubaibi MS. Highlights in pathogenesis of vitiligo. World J Clin Cases. 2015;3(3):221–230.
5. Naila Ahmed jan 1, Sadia Masood 2, Vitiligo StatPearls Publishing; 2022 Jan.
6. Westerhof W: Vitiligo management update. Skin Ther Lett. 2000, 5:1-2,5.
7. Lotti T, Agarwal K, Podder I, et al.: Safety of the current drug treatments for vitiligo. Expert Opin Drug Saf. 2020, 19:499-511.
8. Bouceiro Mendes R, Alpalhão M, Filipe P. UVB phototherapy in the treatment of vitiligo: State of the art and clinical perspectives. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2022;38:215-223.
9. М. Стоянова, М. Хитова, ВИТИЛИГО: ТЕРАПЕВТИЧНИ ПОДХОДИ; Medinfo;2021:4.
10. Mobasher P, Guerra R, et al. Open-label pilot study of tofacitinib 2% for the treatment of refractory vitiligo. Br J Dermatol 2020;182:1047–9.
11. Rothstein B, Joshipura D, Saraiya A et al. Treatment of vitiligo with the topical Janus kinase inhibitor ruxolitinib. J Am Acad Dermatol. 2017;76:1054–1060.
12. A phase 2b study to evaluate the efficacy and safety profile of PF-06651600 and PF-06700841 in active non-segmental vitiligo subjects (2018). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03715829.
13. University Hospital B. Evaluation of Effect and Tolerance of the Association of Baricitinib and Phototherapy Versus Phototherapy in Adults With Progressive Vitiligo. (2023)
14. Christopher White, Richard Miller, A Literature Review Investigating the Use of Topical Janus Kinase Inhibitors for the Treatment of VitiligoJ Clin Aesthet Dermatol. 2022 ; 15: 20–25.
15. Birlea SA, Costin GE, et al. Trends in regenerative medicine: Repigmentation in vitiligo through melanocyte stem cell mobilization. Med Res Rev 2017; 37:907–35.
16. Kwekkeboom RF, Lei Z, Doevendans PA, Musters RJ, Sluijter JP. Targeted delivery of miRNA therapeutics for cardiovascular diseases: opportunities and challenges. Clin Sci (Lond) 2014;127:351–65.
17. Levings MK, Sangregorio R, Roncarolo MG. Human cd25(+)cd4(+) t regulatory cells suppress naive and memory T cell proliferation and can be expanded in vitro without loss of function. J Exp Med 2001; 193:1295–302.
18. Maouia A, Sormani L, Youssef M, et al. Differential expression of CXCL9, CXCL10, and IFN-gamma in vitiligo and alopecia areata patients. Pigment Cell Melanoma Res 2017;30:259–61.
19. Rashighi M, Agarwal P, Richmond JM, Harris TH, Dresser K, Su M-W, et al. CXCL10 is critical for the progression and maintenance of depigmentation in a mouse model of vitiligo. Sci Trans Med 2014 ; 6(223):223ra23.
20. Richmond JM, Strassner JP, Zapata L, et al. Antibody blockade of IL-15 signaling has the potential to durably reverse vitiligo. Sci Trans Med (2018) 10(450):eaam7710.
21. Kotobuki Y, Tanemura A, Yang L, et al. Dysregulation of melanocyte function by Th17-related cytokines: significance of Th17 cell infiltration in autoimmune vitiligo vulgaris. Pigment Cell Melanoma Res (2012) 25(2):219–30.
22. Bae JM, Kim M, Lee HH, Kim KJ, et al. Increased risk of vitiligo following anti-tumor necrosis factor therapy: A 10-year population-based cohort study. J Invest Dermatol (2018) 138(4):768–74.
23. Ruiz-Arguelles A, Garcia-Carrasco M, Jimenez-Brito G, et al. Treatment of vitiligo with a chimeric monoclonal antibody to CD20: A pilot study. Clin Exp Immunol (2013) 174(2):229–226.