Рискови фактори и превенция на холангиоцелуларния карцином

Холангиоцелуларният карцином е хетерогенна група от злокачествени заболявания с епителен произход, с признаци на холангиоцитна диференциация. Характеризира се с висока смъртност поради своята агресивност, късна диагноза и ограничени терапевтични възможности. Обзорът представя установените и потенциални рискови фактори за появата на това заболяване.

***

Въведение

Холангиоцелуларният карцином (Cho­­la­n­gio­ellular Carcinoma – ССА) е изключително агресивен карцином. Представлява хетерогенна група от злокачествени заболявания с епителен произход, тип аденокарцином. Разпространението и смъртността се увеличават в световен мащаб, а терапевтичните възможности са ограничени. Прогнозата е лоша. Единствената терапевтична възможност е оперативното лечение на заболяване в ранен стадий.

Епидемиология

CCA съставлява около 3 до 5% от всички гастроинтестинални тумори. Той е вторият най-разпространен първичен чернодробен тумор след хепатоцелуларния карцином. Честотата на интрахепаталния (iCCA) ССА се увеличава в много западни страни и САЩ. ССА е много по-чест сред испанската и азиатската популации – 2.8-3.3/100 000. По-голямата честота в Южна Азия се дължи на ендемично хронично паразитно заразяване. Налице е тенденция за увеличаване честотата и на екстрахепаталния ССА (еССА). Налице е лек превес на мъжкия пол. Възраст­та при диагнозата е средно 50 г.[1].

Анатомична класификация

• Интрахепатален ССА – iCCA.
• Екстрахепатален ССА – еССА.

• • Перихиларен ССА – pCCA (Klatskin tumor).

• • Дистален ССА – dCCA.

Разпределение

• Перихиларен CCA – 50%.
• Дистален екстрахепатален CCA – 40-42%.
• Интрахепатални тумори – 8-10%.
• Смесен хепатоцелуларен-холангиоцелуларен – ≤1% от всички черно­дробни карциноми[2-4].

Рискови фактори

Определянето на рисковите фактори (РФ) за ССА има значение за търсенето на по-добри начини за предотвратяване появата на това заболяване. Налице са няколко установени РФ за ССА. Други са възможни потенциални РФ. Различната експозиция на РФ е отговорна за различната географска честота.

Паразитни инфекции

Значение имат чернодробните метили – Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis. Срещат се главно в Югоизточна Азия. Паразитите повишават чувствителността на холангиоцитите към ендогенни и екзогенни карциногени чрез хронично дразнене и възпаление, повишен клетъчен turnover, имунологичен дисбаланс, директно освобождаване на митогенни фактори от паразитите. По-често се развива iCCA. Инфекцията при хората се появява при поглъщане на сурова, маринована или недопечена риба[1,5-8]. Конгениталните фиброкистични чернодробни заболявания носят 15% риск от малигнена трансформация[8].

Холедохови кисти и болест на Caroli

Поради абнормна панкреато-билиарна връзка е налице рефлукс на панкреасни ензими в билиарната система, с последващо повишено интрадуктално налягане и възпаление, водещи до дуктална дилатация. Рефлуксът на панкреасни ензими, жлъчната стаза, повишената концентрация на интрадуктални жлъчни соли допринасят за формиране на малигнени клетки. Болестта на Caroli е свързана с 38-кратно по-висок риск за iCCA и 97-кратно по-висок риск за еССА[1-3,5,9]. Билиодигестивни анастомози – свър­­зани са с билиарна стаза, колонизация на жлъчните пътища с чревни бактерии, което води до рецидивиращ холангит.

Рискът от малигненост намалява след пълна ексцизия на холедоховите кисти. Пациенти с кисти на жлъчните пътища са с 10-50 пъти по-висок риск от развитие на ССА[8].

Първичен склерозиращ холангит (ПСХ) – със/без язвен колит

ПСХ е автоимунна болест, която води до стриктури на екста- и/или интрахепаталните жлъчни пътища. Тя е най-честият известен предразполагащ фактор за ССА (за Европа). Годишният риск за развитие на ССА е 0.5-1.5%. Около 5-10% от пациентите с ПСХ могат да развият ССА. В рамките на живота на пациенти с ПСХ честотата на ССА варира от 6 до 36%. По-голямата част от тези пациенти (~50%) развиват ССА в първите 2 години от диагностицирането на ПСХ. Средна възраст на диагнозата ССА при тези пациенти е 4-та декада на живота (30-40 год.). При ПСХ има 21-кратно повишен риск за iCCA и 40-кратно повишен риск за eCCA[3,5,7-9].

Не е ясно дали продължителността на ПСХ корелира с риска от развитие на ССА. Редица кохортни проучвания показват сравнително рано след диагнозата на ПСХ развитие на ССА (1-2 год.).

Възможно обяснение за тези наблюдения е, че ранният ССА се отнася за пациенти с ПСХ, търсещи лекарска помощ[6].

При ПСХ хроничното възпаление, пролиферацията на жлъчния епител, продукцията на ендогенни мутагени, жлъчната стаза са предполагаемите механизми на карциногенезата. Алкохолът и тютюнопушенето може да са рискови фактори за ССА при ПСХ.

Хепатолитиаза

Налице са камъни, разположени проксимално от конфлуенса на двата чернодробни канала. Среща се основно в Югоизточна Азия (до 20% в Тайван), рядко в Западните страни (1-2%). Предполага се, че продължителното дразнене и възпаление на билиарния епител от камъните, жлъчната стаза и повтарящите се пристъпи на холангит (бактериалната инфекция) допринасят за карциногенезата.

Допълнително, заразяване с паразити Clonorchis sinensis и Ascaris lumbricoides е установено в до 30% от пациентите с хепатолитиаза. Около 7% (2-10%) от пациентите развиват iCCA[1,5,6,8].
Хепатит В (вкл. окултна HBV инфекция) и С и чернодробната цироза са основни рискови фактори за iCCA[1-3,5-7,10]. HBV е рисков фактор за CCA в азиатските страни, а HCV – за САЩ и Европа.

Известно е, че HBV е силен рисков фактор за хепатоцелуларен карцином. И хепатоцитите, и холангиоцитите имат една и съща прогениторна клетка. Следователно, може да се предположи, че HBV може да предизвика карциногенеза в тези два вида клетки. HBV, HCV предизвикват билиарна увреда чрез: освобождаване на възпалителни цитокини, клетъчната смърт, повишена клетъчна пролиферация, промени в черния дроб към благоприятстваща туморогенезата фиброза. Скорошни клинични изследвания са установили HBV-DNA и HCV-RNA в тъкани на холангиокарцином[9]. В мета анализ, обхващащ 39 проучвания относно HBV инфекцията и риска от ССА в Азия, се установява, че: HBsAg+/HBcAb+ повишава риска от еССА и iCCA; HBsAg-/HBcAb+ – повишава риска от iCCA[10].

Метаболитни нарушения

Метаболитните нарушения като наднормено тегло/затлъстяване и захарен диабет се явяват като едни от глобалните здравни проблеми и тяхната връзка с карциномите на билиарния тракт, въпреки че може да им се припише, не е напълно изяс­нена[11].

Захарният диабет тип 2 е свързан с 81-97% повишен риск за iCCA и 63% риск за еССА.

Налични данни показват митогенен ефект на инсулина, хиперактивация на рецептора на инсулиновия растежен фактор и повишена активност на Wnt/B-catenin signaling и активирани транскрипти при свръхфизиологични нива на глюкоза[11].

Хипертонията и дислипидемията също са с повишен риск, но без статистическа значимост за iCCA[2].

Затлъстяването корелира с 49-62% повишен риск за iCCA. Като потенциално модифицируем РФ, намаляване на разпространението на затлъстяването би имало траен ефект върху заболяемостта, смъртността и честотата на различни карциноми.

Мастната тъкан е биологично активен орган, съдържа адипоцити, преадипоцити, ендотелни клетки, макрофаги и други имунни клетки. Лептинът е хормон, отделян от мастната тъкан. Установени са леп­тинови рецептори върху холангиоцитите. Циркулиращият лептин е повишен при затлъстяване и се допуска за РФ за ССА. In vitro стимулира растежа и миграцията и предпазва от апоптоза клетките на iCCA. Адипонектинът има антитуморни ефекти. Нивата му са намалени при затлъстяване. Съществува обрат­на връзка между адипонектиновите нива и риска от развитие на различни типове рак. IL-6 стимулира оцеляването и растежа на малигнените холангиоцити. TNF-α действа като ендогенен туморен промотер в допълнение към неговата роля в имунния отговор.

Наблюдава се свръхекспресия на TNF-α рецепторни гени при холангио­карцином, свързан с хепатолитиаза. Следователно затлъстяването причинява хронично, нискостепенно системно възпаление чрез повишени нива на TNF-α, IL-6, лептин, свободни мастни киселини, TLR4, понижени нива на адипонектин. Това системно възпаление допринася за метаболитна дисрегулация, с поява на инсулинова резистентност, последващ диабет, развитие и прогресиране на неалкохолната мастна чернодробна болест (НАМЧБ) до неалкохолен стеатозен хепатит (НАСХ), фиброза, цироза и ССА. НАМЧБ е свързана с 3-кратно повишен риск от ССА. Тези метаболитни нарушения ще бъдат все по-важен рисков фактор за ССА[6,9,11-15].

Жлъчни камъни – холелитиаза, холедохолитиаза

Жлъчни камъни се установяват в 10-15% от популацията. Проучвания показват повишен риск за развитие на iCCA и eCCA, независимо със/без холецистектомия. Възможен механизъм за повишаване риска от ССА: хронично възпаление; въздействие на жлъчката върху жлъчните канали; повишаване на налягането в жлъчния канал; конкрементите причиняват възпаление на съседни органи, като отстраняването на мехура може да облекчи възпалението, свързано с камъните[2,7,9,16-18].

Автоимунни/възпалителни заболявания

Тук се отбелязват захарен диабет тип 1, възпалителни болести на червата (ВБЧ) – болест на Крон, язвен колит, хроничен панкреатит, подагра. Предполага се, че тези състояния може да са свързани със ССА чрез общи пътища на хроничното възпаление и/или микробиомна дисбиоза. Наличието и степента на връзка между ВБЧ и ССА вероятно са повлияни от ПСХ. Непредсказуемо е началото на ПСХ и ВБЧ в хода на ССА. Съществуват проучвания, които показват, че болестта на Крон и язвеният колит са РФ за ССА, независимо от ПСХ. Не е ясно дали ВБЧ придават допълнителен риск за ССА при пациенти с ПСХ[6,9].

Алкохолна консумация

Алкохол-свързаните нарушения са свързани с 3.7 пъти по-висок риск от iCCA и 2.6-кратно по-висок риск за еССА, особено при значителна алкохолна употреба[6,9].

Пушене

Няколко проучвания намират, че то е свързано с повишен риск от еССА, но не са отчетени честотата и/или продължителността на пушенето. Предвид противоречивите данни не може да се направи категорично заключение относно риска от ССА[6,9].

Хипертирео­идизъм/тиреотоксикоза

Свързани са само с риск от iCCA. Подлежащ механизъм може да включва оксидативен стрес или повишена продукция на глобулина, свързващ половия хормон. Не е ясно защо тези механизми ще повишат риска от ССА[6,9].

Хемохроматоза

Свързана е с повишен риск за развитие на iCCA[6,9].

Генетични фактори

Самостоятелно или взаимодействащи с факторите на околната среда, са възможни РФ за ССА. Идентифицирани са няколко генетични полиморфизми, повишаващи риска за ССА: гените, регулиращи DNA-възстановяването, клетъчната протекция срещу токсини, възпалението, имунологичният контрол. Различни генни полиморфизми са свързани с повишен, както и с понижен риск от развитие на ССА. Трудно е да се направят категорични заключения относно тези констатации[1,6].

Токсична експозиция

Thorotrast – рентгенов контрастен агент, използван от 1930 до 1960 г., сега е забранен. Свързан е със силно повишен риск от развитие на ССА. Други токсични агенти са нитрозамини, винилхлорид, диоксини, азбест, полихлорирани бифенили. Хора, работещи в заводи за производство на каучук и в автомобилната промишленост, може да са изложени по-често на тези химикали[1,6,8,19].

Превенция

Повечето РФ за ССА не могат да бъдат предотвратени, като например вече съществуващи състояния. Но има стъпки, с които можем да намалим собствения риск: избягване на контакт с опасни химически вещества; контрол на телесното тегло; избягване злоупотребата с алкохол и тютюнопушене. При пътуване в страни, където черно­дробният метил е разпространен, да се пие само пречистена вода и да се консумират храни, които са добре сготвени/термично обработени.

Въздействие върху установените рискови фактори: превенция на инфекцията с HBV и HCV; наблюдение на пациентите с IBD и ПСХ; холецистектомия; дренаж на билиарни кисти; антибиотично лечение; хирургично лечение (лобектомия на тежко засегнатия чернодробен дял, чернодробна трансплантация).

В онкологията холангиокарциномът е предизвикателство като диагноза и лечение. Ранната диагноза все още е цел, далеч от постигане. Поради това всяка интервенция, насочена към ранна диагноза или дори към възможността за първична превенция, може да бъде революционно и животоспасяващо нововъведение в областта на онкологията[19,20]. В проучване, обхващащо 2395 случая на холангиокарцином, 4769 контроли (2000-2014 г.), е оценена връзката между употребата на аспирин, други рискови фактори и риска от ССА. 22.7% от пациентите със ССА и 44.6% от контролите са употребявали аспирин. Установена е обратна връзка между приема на аспирин и всички подтипове ССА. Анализът показва, че употребата на аспирин е значимо свързана с намален риск от ССА.

Установено е, че ПСХ е най-значимият РФ за ССА, най-силно свързан с перихиларния подтип. Диабетът е по-свързан с дисталния ССА. Изолирани възпалителни чревни заболявания без ПСХ не са свързани с нито един субтип ССА.

Кои са патофизиологичните елементи на тези ефекти на аспирина?

Антитуморният ефект на аспирина за първи път е докладван в проучвания на карцинома на дебелото черво. Аспирин-медиираната инхибиция на активността на циклооксигеназа 2 (СОХ-2) и на активацията на нуклеарния фактор кВ (NF kB) се считат за механизми на раковата превенция. Специално за холангиокарциногенезата свръхекспресията на COX-2 е доказано, че е свързана с туморния растеж и инвазия в холангиокарциномните клетки. Миши модел показва, че аспирин (както и селективни СОХ-2 инхибитори) инхибира пролиферацията на съдовите ендотелни клетки при ССА, частично предот­вратява растежа на неопластични клетки. Като се има предвид силната научна обосновка и обещаващите резултати от проучванията, готови ли сме за аспирин-базирана кампания за превенция на ССА? Но големите кампании са трудно осъществими, тъй като ССА остава относително рядко заболяване. Въпреки това превенцията на високорискови пациенти може да бъде осъществена. Авторите планират да проведат проучване относно протективния ефект от употребата на аспирин при пациенти с ПСХ – популацията с най-висок риск за развитие на ССА[7,20- 22].

Съображения

Възниква въпросът: възможно ли е пациенти, страдащи от ССА и в момента свободни от заболяване (след операция), да се възползват от химио­профилактиката на аспирина?

Излагането на азбест е скрит играч в развитието на ССА (особено iCCA). Индивиди, които имат значимо професионално излагане на азбест, може да са кандидати за скрининг и химиопрофилактика.

Но аспиринът не се е доказал като ефективно средство в превенцията на други, свързани с азбест малигнени заболявания в животински модел и човешки кохорти.
НАМЧБ е с нарастваща честота и НАСХ сега е сред водещите причини за чернодробна цироза. Ролята на НАСХ в холангиокарциногенезата се очаква да се увеличава с времето. Пациентите с дисметаболитна цироза, приемайки аспирин за техни сърдечно-съдови съпътстващи заболявания, трябва да знаят, че това лекарство може да ги предпази от най-смъртоносното усложнение на тяхната чернодробна болест[20,22].

Скорошни проучвания подчертават връзката между употребата на метформин и намаляване с около 60% риска от развитие на iССА, особено при пациенти с диабет – потиска туморния растеж. Аспи­ри­нът и статините са показали намаляване на риска от смърт сред пациенти със CCA. Поради това е обещаваща химиопрофилактиката на ССА, особено при високорискови пациенти (с ПСХ)[3,5,11].

Мета анализ на проучвания върху ССА в Североизточен Тайланд, регион с най-висока честота на болест­та в света, установява, че консумацията на плодове и зеленчуци е свързана със значима редукция на риска от ССА[23].

Заключение

ССА е група от карциноми с различна локализация и подчертана туморна хетерогенност. Лечебната оперативна резекция е приложима в по-малка част от случаите. Персонализираният диагностичен и терапевтичен подход трябва да се ръководи от специализирани центрове с мултидисциплинарен опит. Възможно ли е предпазване от ССА – по-скоро отговорът е песимистичен. Но, имайки предвид рисковите фактори, които можем да модифицираме, може би е възможен оптимистичен поглед напред в бъдещето.

книгопис:

1. Banales JM. Cardinale V, Carpino G, Marcioni M, Andersen JB, Invernizzi P, et al. Cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma [ENS-CCA]. Nature reviews. Gastroenterology&Hepatology,13,2016,261-275. Doi:10.1038/nrgastro2016.51.
2. Clements O, Eliahoo J, Kim JU, aylor-Robinson SD, Khan SA. Risk Factors for Intrahepatic and Extrahepatic Cholangiocarcinoma: a systemic review and meta-analysis. J Hepatol, 72, 2020, 1, 95-103. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.09.007.
3. Razumilava N, Gores G. Cholangiocarcinoma. Lancet, 2014; 383:2168-79. http://dx.doi.org/101016/S0140-6736(13)6 1903-0.
4. Valle JW, Borbath I, Khan SA, Huguet F, Gruenberger T, Arnold D. Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 27, (suppl. 5):v28-v37, 2016. Doi:10.1093/annonc/mdw324.
5. Rizvi S, Gores GJ. Pathogenesis, Diagnosis, and Management of Cholangiocarcinoma. Gastroenterology, 2013; 145(6): doi:10.1053/j.gastro.2013.10.013.
6. Tyson GL, El-Serag HB. Risk Factors of Cholangiocarcinoma. Hepatology, 2011; 54(1): 173-184. Doi:10.1002/hep.24351.
7. Kirsten MM, Vogel A. Epidemiology and Risk Factors of Cholangiocarcinoma. Visc Med 2016;32:395-400. Doi:10.1159/000453013.
8. Ho J, Curley SA. Diagnosis and Management of Intrahepatic and Extrahepatic Cholangiocarcinoma. In: Gastrointestinal Malignancies, Cancer Treatment and Research 168. Ed. Bentrem D, Benson AB, Springer International Publishing, Switzerland, 2016. Doi:10.1007/978-3-319-34244-3_7.
9. Petrick JL, Yang B, Altekruse SF, Van Dyke AL, Koshiol J, Graubard BI, et al. Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: A population-based study in SEER-Medicare. PLoS ONE 12(10):e0186643. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0186643.
10. Zhang H, Zhu B, Zhang H, Liang J, Zeng W. HBV Infection Status and Risk of Cholangiocarcinoma in Asia: A Meta-Analysis. Biomed Res Int. 2016; 2016:3417976. Doi:[10.1155/2016/3417976].
11. Da Fonseca LG, Hashizume PH, de Oliveria IS, Izquierdo-Sanchez L, da Cunha Saud LR, Xerfan MP, et al. Association between Metabolic Disorders and Cholangiocarcinoma: Impact of a Postulated Risk Factor with Rising Incidence. Cancers 2022,14,3483. https://doi.org/10.3390/cancers14143483.
12. Petrick JL, Thistle JE, Zeleniuch-Jacquotte, Zhang X, Wactawski-Wende J, et al. Bodi Mass Index, Diabetes and Intrahepatic Cholangiocarcinoma Risk: The Liver Cancer Pooling Project and Meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2018; doi:10.1038/s41395-018-0207-4.
13. Shalaby A, Javle MM, Shroff RT, Abousamra AOS, Abdel-Wahab R, Rallapalli V, et al. Early obesity and risk of cholangiocarcinoma in the United States. J Clin Oncol 35, 4_suppl.239, 2017. Doi:10.1200/JCO.2017.35.4_suppl.239.
14. Parsi MA. Obesity and cholangiocarcinoma. WJG, 2013, 19(14):457-462. Doi:10.3748/wjg.v19.i4.457.
15. Li JS, Han TJ, Jing N, Li L, Zhang XH, Ma FZ, et al. Obesity and the risk of cholangiocarcinoma: a meta-analysis. Tumor Biol. 2014, 35(7):6831-8. Doi:10.1007/s13277-014-1939-4.
16. Liu Y, He Y, Li T, Xie L, Wang J, Qin X, et al. Risk of Primary Liver Cancer Associated with gallstones and Cholecystectomy: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9(10): e109733. Doi:10.1371/journal.pone.0109733.
17. Cai H, Kong WT, Chen CB, Shi GM, Huang C, Shen YH, et al. Cholelithiasis and the risk of intrahepatic cholangiocarcinoma: a meta-analysis of observational studies.BMC Cancer 2015; 15:831. Doi:10.1186/s12885-015-1870-0.
18. Nordenstedt H, Mattsson F, El-Serag H, Lagergren J. Gallstones and cholecystectomy in relation to risk of intra- and extrahepatic cholangiocarcinoma. British Journal of Cancer, 2012,106, 1011-1015. Doi:10.1038/bjc.2011.607.
19. Bile Duct Cancer (Cholangiocarcinoma): Risk Factors and Prevention.ASCO. Cancer.Net Editorial Board, 2021. http://www.cancer.net/about-us/cancernet-editorial-board.
20. Brandi G, De Lorenzo S, Tovoli F. Cholangiocarcinoma: from risk to prevention? Transl Gastroenterol Hepatol 2016;1:53. Doi:10.21037/tgh.2016.06.02.
21. Burr NE, Talboys RJ, Savva S, Clark A, Phillips M, Metcalfe M, et al. Aspirin may prevent cholangiocarcinfma: a case-control study from the United Kingdom. Dig Dis Sci. 2014;59(7):1567-72. Doi:10.1007/s10620-014-3056-z.
22. Choi J., Ghoz HM, Peeraphatdit T, Baichoo E, Addissie BD, Harmsen WS, et al. Risk Factors for Colangiocarcinoma: Aspirin Use and the Risk of Cholangiocarcinoma. Hepatology, 2016; doi:10.1002/hep.28529.
23. Songserm N, Woradet S, Charoenbut P. Fruit and Vegetables Consumption: A Pointer for Cholangiocarcinoma Prevention in Northeast Thailand, the Highest Incidence Area on the World. Nutrition and Cancer, 68,2016,8:1289-1294. https://doi.org/10.1080/01635581.2016.1225101.