Brentuximab vedotin. Таргетна терапия при новодиагностицирани пациенти с болест на Ходжкин

Болестта на Ходжкин е често срещано онкохематологично заболяване, около 1% от всички неоплазии, с възможен фатален изход за пациента. Въпреки че съвременните терапевтични схеми постигат висок процент на първа ремисия, рискът от рефрактерно заболяване и рецидив остава висок. Допълнително използваните в схемите цитостатици, като алкилиращи медикаменти и лъчетерапията, могат да доведат до повишен риск от вторична неоплазия, белодробна фиброза с късни усложнения, нарушен фертилитет, тежка нехематологична токсичност. Развитието на таргетна терапия с моноклонални антитела значително подобри терапевтичния отговор при сравнима токсичност, на базата на които през последните години в рутинната практика за лечение на болест на Ходжкин се въведе комбиниран режим brentuximab vedotin (конюгат антитяло-лекарство: анти-CD30 моноклонално антитяло ковалентно свързано с монометил ауристатин – антимикротубулен агент) + doxorubicin, vinblastine и dacarbazine (A-AVD).

В проучването ECHELON-1 e докладвана увеличена PFS и OS в рамото с A-AVD в сравнение с ABVD, при новодиагнотицирани стадий III или IV лимфом на Ходжкин. Базирайки се на тези данни, за периода 06.2022 г. до 04.2023 г. в Клиниката по хематология на ВМА, гр. София са лекувани четири новодиагностицирани пациенти с болест на Ходжкин 3-4 КС по протокол A-AVD. Анализът на резултатите показа постигане на пълен метаболитен отговор в края на терапията в 50% (двама пациенти са завършили с пълен обем планираната комбинирана имунохимиотерапия). Периферна невропатия е наблюдавана при трима от четиримата пациенти по време на терапията с най-висока степен 2. Неутропения ст. ≥3 е регистрирана само при един от лекуваните в клиниката с A-AVD без инфекциозни усложнения. Въпреки малкия брой включени в анализа пациенти и краткия период на проследяване, наблюдаваните от нас резултати от реалната клинична практика съответстват на литературните данни и показват нова терапевтична възможност за лечението на болест на Ходжкин в напреднал стадий, с подобрена ефективност и сравнима токсичност в сравнение с използваните до момента режими.

***

Десетилетия първа линия на лечение (стандарт) за напреднал стадий III и IV на Ходжкинов лимфом е комбинацията от следните цитостатици: doxorubicin, bleomycin, vinblastine и dacarbazine (ABVD)[1]. Значителна част от лекуваните пациенти обаче често се оказват рефрактерни на терапията или рано получават релапс на заболяването[1-3]. С цел контролиране на рефрактерността и релапса, между 1993-1998 г. са проведени няколко независими клинични изпитвания, сравняващи ефективността и безопасността на приетите за лечение на болест на Ходжкин комбинирани химиотерапевтични режими ескалиран bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procar­bazine и prednisone (BEACOPP) сре­щу cyclophosphamide, vincristine, pro­car­bazine и prednisone, алтерниращи с doxorubicin, bleomycin, vinblastine и dacarbazine (COPP-ABVD). Проведените анализи показват повишен процент на първоначален терапевтичен отговор при пациенти, лекувани с BEACOPP, но дългосрочното проследяване не показва съществени различия в свободната от прогресия преживяемост (Progression Free Survival, PFS) и обща преживяемост (Overall Survival, OS), за сметка на повишената токсичност при BEACOPP режима[6,12].

От друга страна, през последните години таргетни медикаменти, включени в класически цитостатични режими, се използват в различни клинични проучвания с цел увеличаване на ефикасността и намаляване на нежеланите странични ефекти – хематологична и нехематологична токсичност. В рандомизирано, мултицентрово, отворено клинично проучване, фаза 3 ECHELON-1, е оценена ефективността на комбиниран режим с инкорпориране на brentuximab vedotin, конюгат антитяло-лекарство, състоящ се от CD30 моноклонално антитяло – рекомбинантен химерен имуноглобулин G1, което е ковалентно свързано с монометил ауристатин – антимикротубулен агент към doxorubicin, vinblastine и dacarbazine (A+AVD). Включени са 1334 пациенти с новодиагностицирани авансирал ходжкинов лимфом (Ann Arbor стадий III или IV). Пациентите са разделени на случаен принцип в съотношение 1:1 и получават като лечение A+AVD (n=664) или ABVD (n=670). Режимът A+AVD включва: brentuximab vedotin 1.2 mg/kg, doxorubicin 25 mg/m², vinblastine 6 mg/m², dacarbazine 375 mg/m² vs ABVD (doxorubicin 25 mg/m², vinblastine 6 mg/m², dacarbazine 375 mg/m², bleomycin 10 U/m2). Приложението на цитостатиците е венозно на Д1 и Д15, на всеки 28-дневен терапевтичен цикъл, до шест курса. Разделянето на пациентите се определя по географски регион и от International Prognostic Score (IPS) рисковите групи (0 или 1 [нисък], 2 или 3 [междинен], или ≥4 [висок]).

IPS е 7-точкова система, в която всяка една точка представлява един лош прогностичен фактор, като сборът от повече рискови фактори, респективно повече точки, определя лоша прогноза на заболяването[15]. Първични и вторични цели на изпитването е оценка на модифицирана свободна от прогресия преживяемост (mPFS, определена като времето от рандомизацията до прогресията на заболяването, смъртта или доказателство за непълен терапевтичен отговор) и OS. Медианата на mPFS не е достигната в нито едно от рамената на лечение. Резултатите доказват статистически значимо подобряване на mPFS за A+AVD и 23% намаление на риска на събитията, свързани с mPFS за A+AVD спрямо ABVD[15-17]. Мерките за безопасност включват: периферната невропатия (оценена съобразно Medical Dictionary for Regulatory Activities, версия 19.0.), честотата на втора неоплазия и честотата на бременност сред пациентите и техните партньори. OS е дефинирана като времето от рандомизацията до настъпването на смърт от каквато и да е причина.

PFS се определя като времето от рандомизацията до първия признак за прогресия на заболяването или смърт. Прогресията на заболяването е оценяване съгласно Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma[18]. Проследяване след приключване на лечението e провеждано на всеки 3 месеца, до 36 месец, след което на всеки 6 месеца. Докладваната 6-годишната OS е 93.9% (95% CI, 91.6 до 95.5) при A+AVD vs 89.4% в групата, получила ABVD (Hazard Ratio 0.59; 95% CI, 0.40 до 0.88; P=0.009). (95% CI, 86.6 до 91.7)[16,19] и 6-годишна PFS от 82.3% в рамото с A+AVD спрямо 74.5% ABVD, като разликата е валидна за всичките подгрупи пациенти – стадий на заболяването (III или IV). Анализът на честота на нежелани събития от специален интерес показва 3.5% (n=23) честота на втора неоплазия при пациентите, лекувани по схема A+AVD, в сравнение с 4.9% (n=32) в рамото с ABVD. Периферната невропатия, като усложнение, е установена и в двете сравнявани групи: 85.6% при A+AVD по всяко време на терапия с пълно обратно развитие след преустановяване на лечението в 71.8% и значително намаляване на оплакванията в 13.8% спрямо 87.1%, пълно обратно развитие в 79.4% и значително намаляване на степента на усложнението в 7.7% след края на терапията в рамото с ABVD съответно. В заключение в проучването ECHELON-1 e докладвана увеличена PFS и OS в сравнение с ABVD, при новодиагностицирани стадии III или IV лимфом на Ходжкин.

Клиничен опит

Базирайки се на тези данни и клиничнозначимата кратка и отложена във времето токсичност, включваща риска от втора неоплазия и нарушенията във фертилитета при използване на режима BEACOPP, който се препоръчва при строги показания в Клиниката по хематология на ВМА-София, в рутинната клинична практика се инкорпорира режимът A-AVD за първа линия на лечение на новодиагностицирани пациенти с болест на Ходжкин III или IV съгласно кратката характеристика на продукта и фармакотерапевтичното ръководство па хематология. За периода 06.2022 г. до 04.2023 г. са лекувани четирима пациенти, отговарящи на изискванията за стадий на заболяването при диагнозата (Табл. 1).

Натрупаният клиничен опит показа постигане на терапевтична ефективност с пълен метаболитен отговор в края на терапията в 50% (двама пациенти са завършили с пълен обем планираната комбинирана имунохимиотерапия). При останалите двама пациенти е отчетен пълен отговор на базата на междинен скенер с интравенозен и перорален контраст и в края на анализа на дан­ните не са достигнали планираните 6 цикъла. Базирайки се на данните от междинна оценка може да се очак­ва постигане на пълен терапевтичен отговор при 75% от лекуваните, но за крайна оценка е необходимо по-дълъг период на проследяване. Фебрилна неутропения не е реги­стрирана при никой от лекуваните и нужда от вторична профилактика с ГКСФ не е установена. Периферна невропатия е наблюдавана при трима от четирите пациенти по време на терапия с най-висока степен 2. Необходимо е по-дълго проследяване за оценка на обратимостта на нежеланото събитие.

Обсъждане

В исторически аспект е трудно да се покаже ползата от повишената преживяемост след първа линия терапия, тай като пациенти с рецидивирал или рефрактерен на терапия ходжкинов лимфом са получавали спасителни режими с висока токсичност и риск от преждевременна смърт.

Базирайки се на доказаната повишена OS и PFS от клинични изпитвания, оценяващи ефективността на монотерапия с брентуксимаб ведотин при пациенти с първично рефрактерни/релапс болест на Ходжкин, се предполага, че наблюдаваната полза за преживяемостта с A+AVD се дължи на допълнителните механизми на действие на brentuximab vedotin – антитяло-зависима клетъчна фагоцитоза, активност на допълнителни метаболити в туморна микросреда, индуциране на имуногенна клетъчна смърт и изчерпване на CD30-експресиращи регулаторни Т-клетки[22-28], които допринасят за тумор-специфично таргетиране.

Рискът от втора неоплазия е критичен при пациенти с лимфом на Ходжкин поради потенциалното му влияние върху общата преживяемост[29,30]. Обобщен анализ на четири рандомизирани проучвания показва, че втора неоплазия се появява при 4.0% от пациентите, лекувани с ABVD (без случаи на миелодиспластичен синдром или остра миелоидна левкемия), в сравнение с 6.5% от тези, лекувани с BEACOPP (с 13 пациенти с миелодиспластичен синдром или остра миелоидна левкемия)[13]. В регистрационното проучване ECHELON-1 са докладвани по-малко вторични неоплазии в рамото на A+AVD 3.5% в сравнение с ABVD 4.9%, за сметка на по-висока честота на онкохематологични заболявания, предимно В- и Т-клетъчни лимфоми. Приложението на ABVD не се асоциира с повишен риск от ранна менопауза за разлика от алкилиращите цитостатици в режима BEACOPP или лъчетерапията на малкия таз, т.е. не влияе на фертилитета[31]. Въпреки че честотата на периферната невропатия е по-висока при A+AVD, отколкото при ABVD, повечето пациенти (85.6%) са имали пълно изчезване или значително намаляване на степента на симптомите след края на цитостатичната терапията.

Не са наблюдавани допълнителни други дългосрочни токсични ефекти при A+AVD. Известен е рискът от белодробната фиброза, свързан с употребата на блеомицин, основен компонент от режимите ABVD и BEACOPP. Насочено проследяване за белодробна токсичност в проучването ECHELON-1 не е провеждано, но данните показват по-висока честота на белодробни токсични ефекти, включително фатални събития при ABVD, отколкото при A+AVD, особено в напреднала възраст[35,36]. По-висока честота на фебрилна неутропения е наблюдавана след A+AVD (19.3%) в сравнение с рамото с ABVD (7.9%). Препоръчва се първична профилактика с гранулоцитен растежен фактор[15]. Нашите първични наблюдения показаха честота на периферна невропатия 75%, но само при един пациент се е наложило медикаментозно лечение и редукция на дозата поради ст. 2 на наблюдаваното усложнение. Неутропения ст. ≥3 е регистрирана само при един от лекуваните в клиниката с A-AVD без инфекциозни усложнения. Трябва да се подчертае, че първична профилактика с ГКСФ не е провеждана рутинно и не се е налагало приложение като вторична профилактика при вече регистрирана постцитостатична неутропения. Същевременно постигнатият терапевтичен отговор, въпреки малката група наблюдавани пациенти и краткия период на проследяване, съответства на представените клинични данни от проучването ECHELON-1 с добър профил на безопасност.

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакщцията.