Обсесивно-компулсивно разстройство – диагностични и терапевтични предизвикателства, новости в лечението

Обсесивно-компулсивното раз­стройство (ОКР) е състояние, известно на медицината от векове. Първото медицинско описание на симптомите му принадлежи на Esquirol и датира от далечната 1838 г. [1 цит. в 3], но немедицински описания с религиозен привкус (първите описания са на обсесии) се срещат и в текстове още от края на 15-ти век (Malleus Maleficarum) [2 цит. в 3], а в началото на 17-ти век самият Shakespeare представя компулсии в своята “Macbeth”[3]. През огромна част от дълговековната история на това състояние за облекчаването му са прилагани кръвопускане, лаксативи и астрология[4]. Модерните методи за лечение възникват едва в средата на миналия век, когато се зараждат и развиват формите на психотерапия, прилагани и до днес: поведенческа – през 50-те, когнитивна – от 60-те и когнитивно-поведенческа (единият от двата метода на първи избор) – от 80-те[5]. Вторият (равностоен) метод (медикаментозното лечение) също датира от 1960-те в лицето на Clomipramine – първият успешно използван за лечение на ОКР медикамент. От 1980-те той е изместен от второто средство на първи избор за повлияване на разстройството – селективните инхибитори на обратното захващане на серотонин (СИСТ)[6]. Оттогава до момента разбирането на механиз­мите на ОКР се е обогатило неимоверно, но наистина малко се е променило, що се отнася до повлияването на симптоматиката. Златен стандарт за лечение остават онези първи успешни медицински намеси.

Съгласно актуалната психиатрична класификация[7] ОКР се характеризира с наличието на обсесии и/или компулсии, като обсесиите представляват повтарящи се и постоянни мисли, образи, импулси или подтици, които са натрапливи и нежелани и често са свързани с тревожност, а компулсиите са повтарящи се поведения или мисловни актове, които засегнатият индивид се чувства длъжен да изпълни в отговор на обсесиите или съобразно строги правила, като целта им е да предотвратят или понижат тревожността или да предотвратят настъпването на някакво заплашващо събитие или ситуация. Както става ясно, основните черти на ОКР включват обсесии, компулсии и свързана с тях тревожност. Оказва се обаче, че това не е всичко.

При патологичното събирачество (което не е част от ОКР, а е отделно разстройство[7]) е невъзможно изхвърлянето на предмети, но събирачество с цел предпазване от вреда например, може да се срещне и при ОКР. Тези групи обсесии, респ. компулсии, са наблюдавани навсякъде по света, което прави ОКР привидно доста хомогенно разстройство[9]. Освен това при конкретен пациент обсесиите и компулсиите обикновено са стабилни и ако възникват някакви промени, те обикновено са в рамките на дадената симптомна дименсия, наблюдавана при този индивид[10]. Същевременно обаче двама пациенти с еднаква диагноза могат да имат много различни и неприпокриващи се профили на обсесии и/или компулсии[11]. За да се усложни картината още повече, в манифестацията на ОКР могат да присъстват и други, по-редки симптоми като прекомерна съвестност, обсесивна ревност или музикални обсесии[8]. В допълнение на всичко това може да се регистрира и отбягващо поведение, при което засегнатите индивиди странят от набор от дейности, за да избегнат провокиране на обсесиите[8].

Освен дотук изброените добре известни и характерни прояви на ОКР, оказва се, съществуват и други. Т.нар. сензорни феномени представляват неприятни, мъчителни сензорни усещания. До тяхното охарактеризиране се достига, след като някои от пациентите съобщават за наличие на неясен и трудно описуем порив или импулс, локализиран в конкретна област на тялото, а също и усещане, че “нещо не е както трябва”. Изглежда точно заради този вид усещания пациентите с ОКР се чувстват принудени да повтарят по-често компулсиите си. Тези сензорни феномени са изглежда съвсем равностойни симптоми, предвид това че посредством образни методики на изследване се доказва връзката им с конкретни структурни и функционални мозъчни характеристики[11]. И още, макар и двете понастоящем действащи психиатрични класификации (DSM5 и МКБ 10) да обвързват обсесиите с наличие на тревожност[7,12], тя изглежда не е единствената възможна афективна реакция към тях. Други такива са именно описаните сензорни феномени под формата на мъчително чувство за “незавършеност” или напрегнатост, докато нещата не изглеждат, не се усещат или не звучат “точно както трябва”[13], а също и силно чувство на отвращение[14].

Не на последно място застава и критичността. Настоящата (DSM) и предстоящата (МКБ 11)[15] класификации за разлика от предходните си версии (DSM-IV и МКБ 10) признават, че при пациентите с ОКР е възможно такава да отсъства и в този случай обсесиите добиват интензитета на налудни идеи. С други думи засегнатите могат да са убедени, че техните обсесивни идеи са истина. ОКР с отсъстваща критичност създава сериозно диференциално-диагностично предизвикателство, което има огромно отношение към правилното лечение[9]. Не бива да се допуска грешката да бъде взето за психотично разстройство и лекувано като такова.

При обсъждане на клиничната картина на кое да е медицинско състояние е важно да се споменат и асоциираните рискове, а едни от най-сериозните такива в психиатрията са свързани със себеувреждащо поведение или насочена към друг агресия.

В това отношение оценката на риска при ОКР също е затруднена поради възможността за наличие като симптом на натрапливи егодистонни мисли за насилствено самонараняване или себеувреда. Установено е, че подобни мисли не са редки, но и не са асоциирани с повишен риск. С други думи, ако пациент се представи с обсесивен страх, да не се нареже с остър предмет, то би било изключително слабо вероятно да го направи наистина. Ако обаче обсесивната идея на пациент е да нарани другиго, то той би могъл да реагира като по-скоро нарани (нареже) себе си, отколкото някого, когото обича[16].

Не така обаче стоят нещата с риска от суицид, който, оказва се, е съвсем реален. Няколко големи обобщения на литературните данни съобщават сходни оценки на пожизнени суицидни опити и идеи, като според най-скорошния мета-анализ поне един от десет пациенти с ОКР прави суициден опит в хода на живота си, а близо половината от засегнатите имат суицидни идеи[17]. Изучавани са и предикторите за суицидалност и като най-съществени от тях се очертават тежестта на разстройството, конкретната симптомна дименсия (агресивни, сексуални и религиозни обсесии) и коморбидитет с друго психично разстройство, най-вече с афективни разстройства и с разстройства, свързани с употреба на ПАВ[18].

ОКР е едно от най-разпространените психични разстройства[9]. С пожизнена честота от 2-3%[19], то се оказва 4-тото най-често срещано сред тях[20]. Обикновено дебютира в ранна възраст. Появата му има бимодално разпределение с два възрастови пика, всеки от които полово специфичен. Първият пик е между 7 и 12-годишна възраст и обикновено се наблюдава при мъжете[21] – голямо проучване установява, че при около ¼ от тях изявата му е преди 10-годишна възраст[22]. Вторият пик настъпва около 21-годишна възраст и е по-типичен за жените[62], като при някои появата му може да бъде преципитирана и в пери- и постпарталния период[23]. В съответствие със съобщаваната ранна възраст на изява най-силният социодемографски предиктор за пожизнено ОКР е възрастта, като рискът от изява е най-висок при индивиди на възраст между 18-29 години[22]. Възможно е и начало след 30-годишна възраст[24].

Освен по-ранна възраст на изява, при мъжете се отчита и по-висока честота на подмолно начало и хроничен ход, докато при жените ходът по-често е епизодичен[23]. Но междуполовите разлики не свършват дотук. Литературата говори и за някои полово-специфични фенотипни проявления – по-вероятно наличие на повече сексуално-религиозни и агресивни обсесии и по-изразен коморбидитет с тикове и разстройства, свързани с психоактивни вещества, при мъжете, и по-често наличие на тема заразяване/чистене и по-голям коморбидитет с разстройства на храненето и такива на контрола върху импулсите при жените[25].

Освен с широка разпространеност и ранно начало, ОКР се характеризира и с хроничен ход[22]. Засегнатите обикновено преминават през периоди на подобрение и влошаване, но симптомите рядко изчезват напълно и дефинитивно[26]. Лонгитудиналните проучвания показват, че те могат да персистират с десетилетия[24].

С всичко описано дотук става ясно, че ОКР нарушава в голяма степен качеството на живот и води до значителна инвалидност и индиректни финансови загуби[27]. Всъщност Световната здравна организация (СЗО) го поставя в челната десетка на най-инвалидизиращи заболявания въобще (не само психиатрични)[28]. Независимо от огромния товар, с който е свързано обаче, ОКР често остава неразпознато, така че средната продължителност на нелекувано ОКР (периода от първите прояви до започването на лечение) се оценява на 17 години[27].

В съответствие с това данните от мащабно изследване показват, че едва 30% от пациентите с тежко ОКР са получавали специфично лечение[22].

Както вече стана ясно (виж по-горе), златният стандарт в лечението на ОКР са СИСТ и когнитивно-поведенческата терапия (КПТ). Тези терапевтични модалности, както и всички останали модерни методи на лечение, намират обосновка и потвърждение за ефективността си в огромната база от изследвания върху предполагаемия субстрат на разстройството и механизмите на възникването му, сред които голям дял и значимост приемат тези с образни методики (за справка, виж, например[29]). Данните, получени от тях, помагат да се идентифицират мозъчните региони, които са засегнати посредством промяна в структурно, функционално отношение или по начина си на свързване с други мозъчни региони и така като основен (но не единствен) субстрат на разстройството се очертават регионите, сформиращи т.нар. кортико-стриато-таламичен възвратен кръг (КСТВК).

В този кръг оперират няколко ключови невротрансмитера, сред които серотонин, допамин и глутамат. Така се достига до идеята, че те имат отношение към генезата на разстройството и стават от своя страна основна цел на изследване. Откритието за ефективността на СИСТ фокусира значителни усилия и внимание върху серотониновата система. В последващите години успешното аугментиране на СИСТ с антипсихотици (АП) прехвърля интереса към допаминовата. В по-ново време погледът е насочен основно (но не единствено) към глутамат[9]. И всяко ново търсене води началото си от установяваните емпирично липси и пропуски на предходната терапевтична модалност.

Както беше споменато, КПТ е едното от двете средства на избор в лечението на ОКР. Ефективността  е потвърдена в огромен брой научни изследвания, установяващи ползи от приложението  спрямо други терапевтични методи (като монотерапия или в комбинация с тях, напр. с медикаменти), както при оценка на тежестта на симптомите, така и при оценяване на нивото на функциониране на пациентите, а също и в промяна в мозъчните модели[30].

Прилага се специфична за ОКР техника, наричана Излагане на стимул и превенция на реакция, която се състои в плавно нарастващо по интензитет и продължителност излагане на засегнатия индивид на стимула, който предизвиква страх, но в комбинация с инструкция за въздържане от компулсивната реакция[11]. Въпреки доказаната ефективност на КПТ, практическото  приложение е свързано с ред затруднения, напр. липса на обучени в техниката специалисти по КПТ, забавен клиничен отговор, а не на последно място и съществено финансово обременяване[31]. Така, разбира се, вниманието се фокусира върху медикаментозните варианти за лечение.

Наред с КПТ СИСТ са медикаментите с най-голям обем изследователски доказателствен материал за ефективност, при това на цената на най-приемлив риск от неблагоприятни странични ефекти и безопасност при употреба. При ОКР обаче се използват в по-високи дози спрямо обичайните при останалите им индикации. По-високите дози се асоциират с по-голяма ефективност[32] и по-висока вероятност за отговор към лечението[33]. За конкретните медикаменти в групата това означава до 60 mg/дн есциталопрам, 120 mg/дн флуоксетин, 450 mg/дн флувоксамин, 100 mg/дн пароксетин, 400 mg/дн сертралин[31]. Изглежда всички медикаменти в групата са еднакво ефективни[34].

Освен че са нужни по-високи дози, периодът за оценка на ефективността следва да бъде по-дълъг. Необходими са 8-12 седмици, от които поне 4-6 седмици на максималната понасяна доза, за да се прецени терапевтичното им действие[31,34]. Независимо от този постулат скорошни данни сочат, че ползите от СИСТ започват рано в процеса на лечение и са най-изразени през първите седмици[35].

Парциален отговор се търси още на седмица 4 от започване на лечението, тъй като липсата на такъв до този момент е асоциирана с пълен терапевтичен отговор на седмица 12 при само 20% от пациентите[36]. Това откритие е от голямо значение, тъй като дава възможност още на първия месец от лечението да се прецени неговата вероятна ефективност и респ. позволява да се преустанови едно вероятно неефективно лечение, като се спести дългият период на изчакване[6].

За съжаление, категорично е установено, че половината от пациентите, на които са приложени средствата от първа линия, не отговарят на тях напълно[37]. В този случай са възможни няколко следващи стъпки. На първо място следва да се провери дали пациентът е приемал оптимална за ОКР доза за оптимален изчаквателен период.

Когато това е така и отново няма ефект от лечението, то разумен вариант е да се премине към друг медикамент в опит да се продължи с монотерапия. Изборът се състои в друг СИСТ или кломипрамин, като доказателствата са в полза на първата опция. Проблемът е, че при голяма част от пациентите (30-40%) остават значителни резидуални симптоми дори след няколко опита със СИСТ[38].

Що се отнася до кломипрамин, този трицикличен антидепресант е първият медикамент, демонстрирал ефективност в лечението на ОКР и дълго е считан за най-ефективното средство за повлияването му. По-новите преки сравнения между кломипрамин и отделните СИСТ обаче не показват по-добра ефективност. Освен това употребата му е свързана с много повече странични ефекти, което ограничава възможността за достигане на максимална доза[31].

Когато възможностите на монотерапията са изчерпани, следващата стъпка е аугментация[39]. Тя представлява терапевтичен метод, при който се включва допълнителен медикамент с цел повишаване на терапевтичния ефект на основния. Обичайно като допълнителен медикамент се подбира такъв, който има различен механизъм на действие. В случая на резистентно към СИСТ ОКР едно от най-често използваните средства за аугментация са антипсихотиците[40], а и приложението им е подкрепено от най-висококачествени доказателства[40].

По същество тази стратегия произхожда от хипотезата за усилена допаминова сигнализация в стриатума при ОКР, опосредствана от D2/D3 рецепторите. При все че са мул­тирецепторни блокери, ефективността на АП от второ поколение в този случай се обяснява именно с антагонизма на тези рецептори[41]. Допамин има ключова роля и в стереотипните поведения при животни[42]. Освен това участва в редица афективни процеси, някои от които са променени при ОКР[9].

Разбира се, изследвани са ред АП, но данните от най-високо качество са в подкрепа на рисперидон[43], а също и арипипразол[43], при това само като аугментиращи агенти, а не като монотерапия, защото последната може дори да влоши симптомите на ОКР, като това важи с особена сила за клозапин[45]. Препоръчително е да се използват ниски дози, тъй като доказателствата за ефективността на по-високите са ограничени[6].

На АП аугментация ще реагират около ⅓ от пациентите с терапевтично резистентно ОКР[39], поради което се препоръчва проследяване на ефективността за ограничен времеви интервал от около 4-6 седмици и преустановяването им при липса на ясно подобрение[6].

Но дори при стриктно следване на стъпките дотук, около 30% от пациентите остават неповлияни[46]. Това обосновава продължаващите опити за откриване и изследване на нови терапевтични цели и възможности. Тези от тях с поне някакви позитивни резултати са изброени накратко по-долу.

Данните обаче все още остават ограничени по обем и качество и конфликтни по съдържание. Ето защо следващите терапевтични възможности не се приравняват на препоръка за медикаментозно поведение, а целят само да хвърлят поглед към новостите в научните познания по темата, някои от които може би един ден ще бъдат и част от ежедневната клинична работа при пациентите с ОКР.

Той е антагонист на 5-HT3 рецепторите, а такива са установени в префронталния кортекс, амигдала и хипокамп[39]. Изследван е с обнадеждаващи резултати като аугментиращ агент в комбинация с АП и със СИСТ[33]. Действието му се обяснява с индиректна инхибиция на кортико-мезолимбичното освобождаване на допамин, изводимо от локализацията на 5-HT3 рецепторите върху ГАМК-ергични интерневрони във вентралния тегментум[47,48].

Той е пълен агонист на пресинаптичните 5-HT1A авторецептори, парциален агонист на постсинаптичните 5-HT1A рецептори и антагонист на D2 допаминовите рецептори. Използван е като аугментиращ агент, целящ усилване на 5-HT трансмисия[33]. Резултатите за употребата му са противоречиви, но позитивните от тях дават повод за изследване и на други медикаменти с 5HT1A агонистична активност като вортиоксетин и вилазодон. Данните за вортиоксетин са оскъдни и с ниско качество, а тези за вилазодон са все още на теоретично ниво[39].

Той е естествено срещащ се серотонинергичен психаделик, чиито ефекти са опосредствани от мощното му агонистично действие върху 5-HT1A и 5-HT2A/2C рецепторите[49]. До момента има едно позитивно проучване с него върху много малък брой пациенти, но още няколко са в ход[33].

Медикаментът повишава норадреналиновата трансмисия посредством блокиране на пресинаптичните ɑ2 авторецептори рецептори върху норадренергичните неврони, но потенцира и серотониновата, като блокира същите (хетеро-) рецептори върху серотонинови неврони. Освен това действа като 5HT2A, 5HT2C и 5HT3 рецепторен антагонист.

Той е бета-блокер, който проявява и изразен антагонизъм към пресинаптичните 5HT1A рецептори и може да повиши серотониновата транс­мисия.

Има известни данни, предполагащи ефективност в лечението на ОКР и за венлафаксин и дулоксетин.

Резултатите за всички упоменати медикаменти в тази група са конфликтни и твърде недостатъчни[33,39].

И двата медикамента са утвърдени в лечението на разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност[50]. Всички изследвания с тях до момента са дали позитивни резултати при това с по-бърз ефект и без данни за зависими поведения. Тези данни са много обнадеждаващи и в бъдеще може би биха премахнали стигмата, свързана с употребата на стимуланти в психиатрията. За целта ще са необходими по-мащабни и дългосрочни проучвания върху ефективността им и потенциалът за злоупотреба при дълготраен прием[33].

Добри начални резултати са получени и за Толкапон, който е катехол-орто-метил-трансферазен инхибитор, усилващ допаминовата трансмисия в префронталната кора и използван в лечението на болестта на Паркинсон. Позитивните резултати с него и стимулантите сочат, че допаминовите агонисти също (наред с антагонистите) може да са полезни при лечението на ОКР[33].

Глутаматните неврони водят началото си от префронталната кора, а проекциите им завършват в стриатума, което определя ключовата им роля във функционирането на КСТВК[9]. Един от моделите за генезата на ОКР приема, че глутаматната дисрегулация има водеща роля посредством понижение активността в определени мозъчни региони и повишение в други, сред които стриатум и орбитофронтална кора, с резултираща хиперактивност на КСТВК[51].

Той е некомпетитивен антагонист на NMDA рецептпорите с нисък до среден афинитет[52], който в момента се използва в лечението на болест на Алцхаймер. Използван е като аугментиращ агент към СИСТ при умерено до тежко ОКР и е един от медикамтните, който демонстрира най-консистентни позитивни резултати в проучвания[46].

Той също е некомпетитивен антагонист на NMDA рецепторите и опиоиден агонист, който към момента се използва в лечението на депресия. В едно от проучванията на ефекта му при ОКР като монотерапия се установява значима редукция на симптомите[53] и това го прави първият антиглутаматергичен медикамент, за който е показано, че е ефективен без придружаващ прием на СИСТ. При все това резултатите от изследванията с него остават смесени.

Както мемантин и кетамин представлява некомпетитивен антагонист на NMDA рецепторите. Освен това е слаб инхибитор на обратното захващане на серотонин и нордареналин, а подобно на флувоксамин има и значим сигма-1 рецепторен агонизъм. В хуманната медицина се използва като противокашлично средство, а във ветеринарната – за лечение на компулсивни поведения[54]. Все още няма оповестени резултати за действието му при ОКР, тъй като първите проучвания по темата са все още в ход.

Подобно на кетамин проявява както NMDA-рецепторен антагонизъм, така и опиоид-рецепторен агонизъм[55]. Освен това, отново подобно на кетамин, изглежда проявява и бърз антидепресивен ефект[56]. В момента тече проучване на използването му при ОКР[33].

Този антибиотик преминава кръвномозъчната бариера и оказва невропротективен ефект като намалява глутаматната невротоксичност[57]. Използва се при някои невродегенеративни заболявания, например амиотрофична латерална склероза[58]. Данните за него като аугментация на СИСТ са противоречиви, но още проучвания са в ход[33,46].

Свързва се с висок афинитет към една от субединиците на волтаж-зависимите калциеви канали и намалява движението на калций, респ. освобождаването на няколко невротрансмитера, един от които е глутамат[59]. Резултатите от приложението му при ОКР до момента са добри[33].

Точните механизми на действието им не са установени. Идеята за приложението им идва от наличието на опиоидни рецептори в стриатума[60], а освен това се счита, че приложението им води до индиректно повишаване на серотониновата транс­мисия, понижение на глутаматната, а също и до генни ефекти и ефекти върху клетъчното дишане и цитоскелетните функции[61]. До момента резултатите от приложението на морфин, трамадол и бупренорфин са добри – постига се много бързо повлияване без данни за зависими поведения. Необходими са обаче данни от дългосрочни проучвания[33].

Богат набор от различни модалности на проучване на ефектите на противовъзпалителни и имуномодулиращи средства са демонстрирали обещаващи начални резултати в лечението на ОКР както при деца, така и при възрастни[33]. За целта са изпитвани и/или са обект на изпитване понастоящем нестероидни противовъзпалителни медикаменти като Целекоксиб (за който се смята, че оказва невропротективен ефект посредством противодействие на процесите, продуциращи оксидативен стрес и невронална апоптоза)[62], моноклонални антитела като Ритуксимаб, имуноглобулини като Октагам[33]. Има получени добри резултати, но и изследванията не са лишени от недостатъци. И тук литературата ще спечели от набирането на още данни.

Този природен алкалоид също е опитван в лечението на ОКР. До момента е проведено само едно проучване при само 5 участници и то е довело до редукция в симптомите, особено компулсивните[63]. Смята се, че въздействието му е свързано с промяна в глутаматната и ГАМК-ергичната трансмисия с вторично въздействие върху ацетилхолиновите рецептори[64]. Въпреки началните позитивни резултати са необходими още висококачествени проучвания върху повече участници, а е налице и етичният въпрос за възможно възникване на зависимост, който също изисква адресиране.

Изброените терапевтични възможности са само малка част от проучваните варианти за повлияване. В процес на проучване или вече в употреба са още добавки и фитохимикали с предполагаем серотонинергичен механизъм на действие, литиеви соли, глицин, канабиноиди, N-ацетилцистеин, ламотрижин, топирамат, рилузол, както и немедикаментозни методи на въздействие като транс­краниална магнитна стимулация, дълбокомозъчна стимулация и хирургия (запазена само за неповлияемите и изключително тежки случаи).

Въпреки, както е видно, огромните изследователски усилия, които се влагат в намиране на средство за успешното повлияване на ОКР, резултатите до момента са най-малкото незадоволителни. Предвид очевидното терапевтично безсилие интерес представляват някои данни за възможни предиктори на терапевтичен отговор. Наличието на такива би могло да даде насоки кога, при кого, коя терапевтична модалност да се използва и така да се спестят време, страдание, излишно излагане на действието на лекарства и съпътстващия риск от странични ефекти, а не на заден план и финансово обременяване за пациента и здравните системи. Като възможни предиктори са разглеждани многообразие от характеристики. Например, някои автори забелязват лош терапевтичен отговор както към поведенческа терапия, така и към СИСТ при пациенти с налични сексуални/религиозни обсесии без явни компулсии[65] и при тях би могло да се обмисли ранно добавяне на ниска доза антипсихотик[66]. Подобни са данните и за симптомите на събирачество[67]. Други обаче откриват подобна взаимовръзка със симптоми на симетрия/подреждане[33]. Ясно е, че колкото и привлекателна да изглежда подобна опция за индивидуализиране на терапията, за момента тя остава по-скоро пожелателна, отколкото реална.

Клинични характеристики – ранна възраст на дебют; тежест на симптоматиката; лош инсайт; по-голям брой коморбидни заболявания; коморбидни РДР, агорафобия или разстройство със социална тревожност; продължителност и хроничност за разстройството; продължителност на нелекуваното разстройство; слабо придържане към лечението; предшестваща липса на отговор към фармакотерапия; степен на нарушение във функционирането.