Остро варикозно кървене – управление с таргет редуциране на леталитета

Острото варикозно кървене е едно от най-драматичните състояния в гастроентерологията и е индикация за спешна ендоскопия. Смъртността при остър варикозен кръвоизлив остава висока (около 15%) независимо от усъвършенстваните терапевтични методики и стратегии. Ефективната реанимация (хемотрансфузии, обемно заместване) е от съществено значение за предотвратяване на усложнения. Лечението се базира на комбинираната употреба на вазоактивни лекарства, ендоскопско връзково лигиране и антибиотична терапия, при неуспех – трансюгуларен интрахепатален портосистемен шънт (TIPS) при съответни показания и ограничения, свързани с прогнозата при конкретния пациент. Балонна тампонада или специално проектирани покрити стентове на хранопровода могат да се използват като мост към дефинитивна терапия при нестабилни пациенти. Ранният TIPS трябва да бъдат първият избор при пациенти с висок риск от неуспех на лечението (Child-Pugh B с активно кървене или Child-Pugh C <14). Тази статия разглежда най-новите постижения и консенсусни препоръки в управлението на варикозното кървене с таргет понижаване на леталитета.

***

Кървене от варици се дефинира като кървене от стомашни или езофагеални варици в момента на изследването или наличието на големи варици и кръв в стомаха, без да се открива друг източник. Острото варикозно кървене (ОВК) представлява 70% от всички епизоди на кръвоизлив от горен гастроинтестинален тракт при циротични пациенти[1,2]. Портална хипертония се определя като повишаване налягането в порталната система, измерено чрез чернодробния венозен градиент повече от 5 mmHg. За клиниката е важно т.нар. клинично значима портална хипертония с налягане в порталната система повече от 10 mmHg, което е границата за повишен риск и маркира появата на варици – при стойност над 20 mmHg със сигурност ги има и ще изкървят[65]. Кървенето е клинично значимо, когато нуждата от консервирана кръв е повече от 2 Е/24 ч, началното систолично налягане е под 100 mmHg и фреквенцията е по-голяма от 100 уд/мин в легнало положение. Времевият прозорец на острия епизод на кървене е около 120 ч. Неуспех на терапията за контрол на остро варикозно кървене се счита, когато има по­връщане на свежа кръв, развитие на хиповолемичен шок и спадане на Hb над 30 г/л за 24 ч., без преливане на еритроцитен концентрат[64]. Честотата на вариците на хранопровода е 35% при компенсирана и около 48% при декомпенсирана чернодробна цироза. Стомашните варици са в 2% от случаите[66]. При начално представяне на пациенти с чернодробна цироза без варици, кумулативният риск за варици е 44% за 10 г. и 53% за 20 г. Честотата на колоректалните варици се съобщава 32-46%[67-69]. Другите локализации са много редки и обикновено са съчетани с езофагеални и/или стомашни варици. Портална хипертензивна гастропатия се намира при 37% при напреднала чернодробна фиброза или цироза без предхождащо гастроинтестинално кървене[70].

Въвеждането на ендоскопски терапии (първоначално склеротерапия и впоследствие ендоскопско връзково лигиране, фармакологична терапия (вазопресин, соматостатин и техните аналози) и трансюгуларен интрахепатален портосистемен шънт промени успеха от лечението и прогнозата при тези пациенти. Подобряването на лечението за постигане на хемостаза и общото управление доведе до значително намаляване на смъртността от около 40% през 80-те години[3] на до 15-20% в началото на 2000-те години[4]. Въпреки това, дори в последната публикувана серия, тя остава над 15%[5], което поставя това усложнение като едно от най-сериозните медицински спешни състояния. Острото варикозно кървене вече не е основната причина за леталитет при тези пациенти. В наши дни повечето смъртни случаи са свързани с влошаване на чернодробната и бъбречна функции или поради инфекции[4,5]. Терапията трябва да се фокусира не само върху контрола на кървенето, но и в хепатопротекцията, мерки за запазване на бъбречната функция и предотвратяване на инфекции[6]. Основните придикторни модели за поява на кървене, контрол на кървенето и леталитет са видът и големината на вариците, Child-Pugh и МЕЛД. При Child A рискът от кървене е 6.5 NIEC индексни пункта, при Child B – 3.0 NIEC индексни пункта, а при Child C – 9.5 NIEC индексни пункта. При малки варици рискът от кървене е 8.7 NIEC индексни пункта, при средни – 3.0 NIEC индексни пункта, а при големи – 7.4 NIEC индексни пункта. При липса на червени петна рискът от кървене е 3.2 NIEC индексни пункта, а при наличие – от 2.8 до 9.6 NIEC индексни пункта. Спрямо MELD скора рискът от кървене е както следва: при MELD <20 – 6%, при MELD 20-25 – 5.5%, при MELD 25-30 – 5%, при MELD 30-35 – 23%, при MELD 35-40 – 38% и при MELD >40 – 69%.

Основните определящи фактори на смъртността са основните функции на черния дроб и бъбреците. Актуалният предикторен модел за смъртността е резултатът от MELD (който включва INR, билирубин и креатинин)[5]. Резултат от MELD >19 точки е свързан с >20% смъртност, докато MELD резултат <11 точки е свързан с риск от смъртност <5%[5]. Това може да послужи за стратифициране на рискови пациенти и определяне на терапевтично поведение[7]. Първоначалната терапия трябва да е насочена към хемодинамична реанимация, започване на вазоконстрикторна терапия, антибиотици и ендоскопска терапия (Фиг. 1)[62].

фигура 1: Обобщение на лечението на остро варикозно кървене[62]

Общо управление

Общото управление на пациента с кървене е насочено към коригиране на хиповолемичен шок (заместване на обема и хемотрансфузия) и предотвратяване на усложнения, свързани със стомашно-чревно кървене (бактериални инфекции, чернодробна декомпенсация и бъбречна увреда)[8]. Обемната заместителна терапия трябва да се започне възможно най-скоро с плазмени заместители на обема, с цел поддържане на систолното кръвно налягане около 100 mm живачен стълб. Бързата корекция на хиповолемията е особено важна за намаляване на риска от бъбречна недостатъчност и нарушена чернодробна перфузия. Контратезата от миналото, препоръчваща поддържането на относителна хиповолемия (предизвиканата от хиповолемията рефлекторна спланхникусова вазоконстрикция би намалила порталното налягане, водещо до по-добър контрол на кървенето) е с несигурни доказателства и вероятно повишава риска от усложнения. Съвременните хемостазни методики са високоефективни и повечето смъртни случаи не са свързани с персистиращо кървене, а с усложненията, които биха могли да бъдат свързани с хиповолемия.
Кръвопреливната стратегия (диференцирана от обемното заместване) заслужава специално внимание. Скорошно рандомизирано проучване при пациенти с остър кръвоизлив в горната част на стомаха показват, че рестриктивна трансфузионна политика, използваща Hb праг за трансфузия 70 g/L и цел 80-90 g/L, подобрява оцеляването в сравнение с либералната стратегия (Hb праг от 90 g/L) и цел 100-110 g/L[9]. Резултатите са проверени и в подгрупата на пациенти с цироза и остро варикозно кървене, като пациентите с бързо персистиращо кървене или с исхемична болест на сърцето са били изключени от изследването.

Корекцията на хемостазата все още е спорен въпрос при пациенти с цироза и усложнения от кървене. Широко признато е, че протромбиновото време или INR не са надеждни показатели за коагулопатия и/или риск от по-нататъшно кървене. Понастоящем няма достатъчно данни, за да се направят препоръки относно ролята на тромбоцитните трансфузии или прясно замразена плазма, тъй като това не е оценено в рандомизирани проучвания. Сега има стабилна информация за потенциалната роля на рекомбинантно активирания фактор VII (rFVIIa). Това е оценено в две рандомизирани контролирани проучвания, дадени в допълнение към стандартната терапия. Първото е проведено при обща популация от пациенти с остро варикозно кървене[10]. Вторият е насочен към високорискови пациенти, дефинирани като пациенти с активно кървене при ендоскопия и оценка на Child-Pugh ≥8 точки[11]. И двете проучвания не показват релевантни ползи от rVIIa. В двете проучвания е отчетена по-ниска честота на недостатъчност на лечението с rVIIa през първите 5 дни след кървенето и този ефект е по-забележим при пациенти с оценка на Child-Pugh >8. Не е отчетен ефект върху леталитета и проучванията показват потенциален риск от артериални тромботични събития, понастоящем rFVII не се препоръчва при лечението на остро варикозно кървене. В условията на ОВК (при липса на антибиотична профилактика) приблизително 20% от пациентите са инфектирани в деня на приемане, а до 50% развиват инфекция по време на болничния си престой[13]. Повечето инфекции се развиват през първите 5-7 дни след епизода на кървене. Най-често съобщаваните инфекции са бактериемия (19-56%), спонтанен бактериален перитонит (19-37%), инфекции на пикочните пътища (12-34%) и пневмония (12-19%)[13-16]. Бактериалните инфекции увеличават смъртността, свързана с ОВК[13,15,17]и в по-малки проучвания са свързани с неуспеха на контролиране на кървенето и увеличаване на повторното кървене[18,19].

Систематичните прегледи и мета-анализи показват ясно намаляване на процента на бактериална инфекция, повторно кървене и смъртност с антибиотична профилактика[13,15,20]. Съответно, антибиотичната профилактика се прилага възможно най-рано при манифестиране на ОВК и продължава 5-7 дни при всички пациенти[8,21]. Известна е връзката между влошаването на тежестта на чернодробното заболяване и увеличаващия се риск от бактериална инфекция[16,21,22].

Данните от скорошно наблюдателно проучване при 381 пациенти с AVB, които или са получавали или не са получавали антибиотична профилактика, подкрепят стратифицираното увеличение на бактериалната инфекция по Child Pugh[23]. Рискът от инфекции при Child Pugh A пациенти, които не са лекувани с антибиотици, е пренебрежимо малък, което предполага, че антибиотичната профилактика може да бъде избегната при тези пациенти. Въпреки това на конференцията за изработване на консенсус Baveno VI бяха предложени проспективни мултицентрични изпитвания, преди да може да се направи официална препоръка за избягване на антибиотичната профилактика при пациенти с AVB с болест на Child Pugh A[24].

Изборът на антибиотик заслужава специално внимание. Използване на антибиотик при варикозно кървене, при пациенти с цироза, в мета-анализ на 12 плацебо-контролирани проучвания води до намалена смъртност (RR 0.79, 95% CI 0.63-0.98), бактериални инфекции (RR 0.43 95% CI 0.19-0.97) и поява на рецидивно кървене RR0,5395%CI 0.19-0.97). Препоръчва се широкоспектърен антибиотик цефалоспорин, например цефтриаксон 2 g/24 ч. или хинолон, ципрофлоксацин 2х500 mg/24 ч. Изборът на антибиотик е специфичен за всеки пациент, но се отчита висок процент хинолон-резистентни чревни бактерии и се препоръчва цефалоспорин 3-та генерация[60], като терапията продължава 5-7 дни и се коригира след микробиологичен резултат (стратегия Тарагона)[61].
Управлението на чернодробната енцефалопатия (ЧE) при ОВК трябва да се основава на последните препоръки на AASLD/EASL[26]. В проучването на Sharma et al. са рандомизирани 70 пациенти с ОВК с лечение с лактулоза срещу неприемащи лактулоза с първична цел развитието на ЧE в рамките на 5 дни[27]. ЧE се развиват в 40% от групата на плацебо и 14% от групата на лактулозата. Във второто проучване на Maharshi et al.[28] 120 пациенти с ОВК са рандомизирани на лактулоза срещу рифаксимин с първичен резултат – появата на ЧЕ в рамките на 5 дни. Няма значима разлика в процента на пациентите, които са развили ЧЕ (17% от групата на лактулозата и 15% от групата с рифаксимин), продължителността на хоспитализацията или смъртността. Въпреки че и двете групи изследователи предлагат терапията за профилактика на ЧЕ да бъде включена като част от стандартната, консенсусът Baveno VI заключава, че няма достатъчно данни, за да се препоръча профилактика на чернодробна енцефалопатия при пациенти с ОВК. Необходими са проучвания при високорискови пациенти[24].

Острата бъбречна увреда (ОБУ) при ОВК е резултат на критично намаление на вътресъдовия обем, бактериални инфекции и нефротоксични лекарства. В проучването на Cardenas et al., включващо 161 пациенти[29], бъбречна недостатъчност е диагностицирана при 11% от пациентите (увеличение на креатинин от ≥50% до стойност >132 μmol/l през първите 7 дни след ОВК) и е преходен в 40% от случаите. Смъртността е била 55% при пациенти с бъбречна недостатъчност в сравнение с 3% при тези без бъбречна недостатъчност. Непреходната бъбречна недостатъчност се свързва с най-високата смъртност при 83%.Острата бъбречна увреда при циротични пациенти с ОВК изглежда стабилен предиктор за леталитет.

Препоръките на международния клуб за асцит за превенция и лечение на ОБУ при циротични пациенти[30] могат да бъдат приложени при управлението на ОВК и включват отстраняване на всички потенциално нефротоксични лекарства, адекватно заместване на плазмения обем, бързо разпознаване и ранно лечение на бактериални инфекции и при избрани пациенти ранното започване на вазоконстрикторна терапия.

Контрол на кървенето

Първата линия хемостатично лечение на остро варикозно кървене се основава на комбинацията от вазоактивни лекарства (соматостатин, октреотид или терлипресин) и ендоскопска терапия (ендоскопско връзково лигиране). Това се основава на мета-анализ, сравняващ само ендоскопското лечение с ендоскопска плюс лекарствена терапия[31], който показва, че добавянето на вазоактивни лекарства към ендо­скопската терапия значително подобрява първоначалния контрол на кървенето и скоростта на 5-дневно рецидивно кървене. Въпреки че неуспехът на лечението е свързан с повишена смъртност от 6 седмици, мета-анализът не показва подобрена преживяемост при комбинирана терапия[31,32]. Само едно изпитване досега сравнява ендоскопското връзково лигиране (ЕВЛ) + медикаментозна терапия (ниски дози терлипресин) и само медикаментозна. Това изпитване включва пациенти с неактивно варикозно кървене при ендоскопията и отново показва, че комбинираната терапия е по-добра от само медикаментозната терапия в намаляването на много ранното повторно кървене и неуспех на лечението[33]. Следователно настоящата препоръка е да се комбинира ендоскопска и лекарствена терапия при всички пациенти с остро варикозно кървене, дори ако няма активно кървене по време на ендоскопията.

Лечението с вазоактивни лекарства трябва да започне възможно най-рано и преди ендоскопия[24]. Две групи вазоконстрикторни вещества се използват при варикозно кървене – вазопресин и неговите аналози, и соматостатин и неговите аналози. Терлипресин е вазопресинов аналог и предизвиква системна, включително и спланхникусова вазоконстрикция и по този начин намалява налягането в порталната вена. Соматостатин и неговият синтетичен аналог октреотид водят до вазоконстрикция в спланхникусовата област чрез потискане на глюкагонмедиираната вазодилатация. Това води до редуциране на порталния кръвоток, намаляване на налягането в колатералите и подобрява кръвообращението и бъбречния кръвоток[58,59].

Неотдавнашен метаанализ заключава, че в сравнение с плацебо/контрол, използването на вазоактивен агент е свързано с по-нисък риск от смъртност за седем дни (относителен риск 0.74; 95% CI 0.57-0.95), подобрена хемостаза (RR 1.21 95% CI 1.13-1.30), по-ниски изисквания за хемотрансфузия и по-кратка продължителност на болничния престой[34]. Изборът на вазоактивното лекарство зависи от наличните местни ресурси. Терлипресин, соматостатин или октреотид са приемливи варианти. По-горе споменатият мета-анализ не открива значителна разлика в тяхната ефикасност[34]. Освен това, много скорошно голямо (n=780) рандомизирано проучване сравнява ефикасността на терлипресин, соматостатин и октреотид в комбинация с ендоскопска терапия. Резултатите от петдневното лечение е сравнима при трите вазоактивни средства[35]. Голямо рандомизирано студио със 720 пациенти[57] сравнява ефекта на трите медикамента терлипресин, соматостатин и октреотид при варикозно кървене по отношение на контрол на кървене при ендоскопия, рецидив на кървенето и смъртността, като не е отчетена значима разлика при трите режима.

Едно рандомизирано проучване сравнява терлипресин, соматостатин и октреотид. В него са включени 261, 259 и 260 в дози 2 mg (1mg на 6 часа и.в. за 5 дни), 250 mcg (250 μg на час и.в. за 5 дни) и 50 mcg (25 μg на час и.в. за 5 дни) съответно. Активно кървене при първа ендоскопия в групата с терлипресин се наблюдава в 43.7%, в тази на соматостатин – 44.4%, а в тази на октреотид – 43.5%. Терапевтичен успех на 5-тия ден е постигнат в 86.2% от пациентите на терлипресин, 83.4% от пациентите на соматостатин и 83.8% от пациентите на октреотид. Рецидивно кървене се наблюдава в 3.4%, 4.8% и 4.4% при терлипресин, соматостатин и октреотид, с наблюдаван леталитет 8%, 8.9% и 8.8% съответно[57].

По отношение на безопасността на тези средства, данните от споменатото проучване показват подобен профил на нежелани събития без значителни разлики, с изключение на хипонатриемия (дефинирана като спад на серумния нива на Na ≥5 mmEq от началната линия до <130 милиеквивалента/л). Общо 11.5% (30 от 261) пациенти от групата на телипресин развиват хипонатриемия в сравнение с 1.5% от пациентите, получаващи соматостин и 1.2% в октреотидна група (p<0.001)[35]. Този страничен ефект е съобщаван по-рано[36]. Препоръки Baveno VI, препоръчани за следене на нивата на натрий при пациенти на лечение с терлипресин[24].

Освен това, терлипресин е свързан със сърдечно-съдови странични ефекти като исхемия на крайниците, сърдечна аритмия, хипертония, левокамерна недостатъчност, миокардна исхемия и внезапна смърт, което не се наблюдава при сомато­статин/октреотид. Поради тази причина той е противопоказан при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдови заболявания.
Продължителността на вазоактивната терапия не е добре установена, различни схеми са оценени (от 8 ч. до 6 дни)[37]. Само един RCT сравнява директно две различни продължителности на лечение: терлипресин за 24 срещу 72 ч.[38] Този процес (n=134) показа, че 24-часовото лечение с терлипресин е сравнимо с 72-часовото лечение с терлипресин при остро варикозно кървене след успешно ЕВЛ. Настоящите препоръки са лекарството да се поддържа до 5 дни, в комбинация с ендоскопска терапия. Ендоскопската терапия трябва да се извърши в рамките на 12 ч. от приема, след хемодинамична реанимация[24]. При липса на противопоказания (дълъг QT) се препоръчва инфузия на мотилиновия рецепторен агонист еритромицин преди ендоскопия. Данните от скорошен мета-анализ показват, че еритромицин (250 mg IV 30-120 min преди ендоскопия) намалява необходимостта от втора ендоскопия, изисквания за трансфузия и може да съкрати продължителността на болничния престой[39] и следователно трябва да се прилага преди ендоскопия при липса на противопоказания[24].

Настоящите доказателства подкрепят EBL като ендоскопска терапия за избор за първоначален контрол на кървенето, тъй като тя е свързана с по-малко нежелани събития и по-малка смъртност от склеротерапията[40]. Освен това склеротерапията, но не и EBL, може да повиши порталното налягане[41].

При 10-20% от пациентите варикозното кървене не отговаря на първоначалното ендоскопско и/или фармакологично лечение[42]. Ако кървенето е леко и пациентът има добра чернодробна функция, може да се опита втора ендоскопска терапия[8]. Ако това не успее или кървенето е тежко, на пациентите трябва да се предложи спасително лечение преди клиничното им състояние да се влоши допълнително. Балонна тампонада постига хемостаза при 60-90% от варикозните кръвоизливи, но трябва да се използва само в случай на огнеупорно кървене за кратък период от време (по-малко от 24 ч.) като временен „мост“, докато не бъде установено определено третиране[24,43]. Възобновяване на кървенето след дефлация на балона се наблюдава в над половината от случаите и сериозните усложнения са чести (разкъсване на хранопровода, задушаване поради проксимална миграция, аспирация), които са фатални в 6-24% от случаите[42]. Последни серии от случаи предполагат, че използването на саморазширяващи се покрити стентове в хранопровода, може да постигне хемостаза при повечето пациенти с рефракторно кървене, с предимство пред тампонада от по-малко тежки усложнения въпреки по-дългите периоди на лечение[24,44-46]. Досега е проведено само едно RCT с езофагеален стент. Това е многоцентрово изпитване, проведено в Испания[47], сравняващо покрити с хранопровода стентове с балонна тампонада за неконтролирано езофагеално варикозно кървене. Основната крайна точка беше състав, включващ контрол на кървенето с отсъствие на сериозни нежелани събития и преживяемост на 15-ия ден. Изпитването беше спряно при междинен анализ, когато беше включена половината от пробата (n=28) поради изключителни затруднения с набирането на пациенти. Първичната крайна точка е постигната в 66% от случаите в групата на езофагеалната стент в сравнение с 20% в групата с балонна тампонада. Този резултат беше значителен (стр=0.025), но не отговаря на критериите за превъзходство, определени за междинния анализ. Отличните резултати и профилът на безопасност на стента вероятно ще доведат до допълнителни изпитвания при различни показания, например като начална терапия при пациенти с висок риск.

TIPS и хирургичните шънтове са изключително ефективни при контролиране на варикозно кървене (скоростта на контрол се приближава до 95%), но поради влошаване на чернодробната функция енцефалопатията и смъртността остават високи[48]. TIPS е метод на избор, тъй като повечето пациенти, нуждаещи се от спасително лечение, имат напреднало чернодробно заболяване с неприемлив хирургически риск. При пациенти с Child-Pugh, оценка над 13 точки, смъртността с TIPS се приближава до 100%.

Две рандомизирани контролирани проучвания са оценили полезните ефекти от ранното поставяне на TIPS (в рамките на 72 ч. от приема) за предотвратяване на повторно кървене и леталитет при пациенти с ОВК с висок риск от неуспех на лечението[49,50]. Обосновката на тези изпитвания беше да се предотврати по-нататъшно влошаване при пациенти с висок риск от повторно кървене, тъй като тези пациенти имат вече влошена чернодробна функция. В тези проучвания високорисковите пациенти са избрани въз основа на градиент на чернодробното венозно налягане (HVPG), по-голям от 20 mmHg[49] или въз основа на Child Pugh C 10-13 точки или Child B с активно варикозно кървене. И двете проучвания показват значително по-малка недостатъчност на лечението и по-ниска смъртност при пациенти, лекувани с ранен TIPS в сравнение със стандартната терапия.

Последните данни от наблюдението потвърждават ефикасността на ранно TIPS постигане на контрол на кървенето, но ефектите върху смъртността са по-малко ясни[51,52]. Важно е, че нито едно от тези проучвания не показва по-неблагоприятни ефекти с TIPS, а честотата на енцефалопатия е сходна с TIPS и стандартната терапия.

Като цяло тези резултати предполагат, че управлението на варикозното кървене трябва да бъде стратифицирано според риска за пациента и че пациентите с висок риск могат да се възползват от по-агресивни терапии като ранна, превантивен TIPS. Консенсусът Baveno VI препоръча използването на TIPS при пациенти с цироза Child-Pugh B и активно кървене и при пациенти с цироза Child-Pugh C (<14 точки). Критериите за подбор на високорискови пациенти подлежат на уточняване[24].

Острото варикозно кървене се разглежда като област от висококачествени изпитвания[53]. Този успех до голяма степен се дължи на стандартизацията на пробния дизайн на последователни срещи с консенсус в Бавено[54]. Определянето на основната крайна точка при изпитванията за ОВК обаче е източник на спорове от много години. Повечето изпитвания са използвали няколко дефиниции за „неуспех на лечението“, които са фокусирани върху постигането на хемостаза[55]. Тази концепция беше много актуална във време, когато ефикасността на хемостатичните терапии беше много по-ниска (~60%), отколкото днес (~85%). Многократно е показано, че неуспехът на лечението е силно свързан с повишената смъртност. Въпреки това намаляване на лечението с лекарства или ендоскопска терапия не е свързано последователно с подобрена преживяемост[31,32], което предполага, че неуспехът на лечението и смъртността могат да имат обща детерминанта (вероятно тежестта на чернодробната дисфункция), че не е насочен към хемостатично лечение. Наскоро FDA[56] постави под въпрос клиничната значимост на неуспеха на лечението като основна крайна точка за оценка на ефикасността на лекарствата за варикозно кървене, главно въз основа на това, че подобряването на лечението не е свързано с полза за оцеляването. При сегашната смъртност от 15-20% при стандартната терапия (която не е намаляла съществено през последното десетилетие), със сигурност има място за редуциране на леталитета с нови терапевтични методики и стратегии. Консенсусът Baveno VI предложи, че новите проучвания за ОВК трябва да имат леталитета като основна крайна точка. Тъй като нарушената чернодробната функция е основният фактор за смъртност, новите лечения вероятно ще трябва да включват стратегии за защита или подобряване на чернодробната функция по време на остро кървене.

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.