Преоткриване на Тразодон за лечение на депресивни разстройства

Към настоящия момент са разработени различни групи антидепресанти, използвани в лечението на разнородните проявления на депресивното разстройство, както и при състояния като инсомния и различните форми на тревожно разстройство. Представителите на отделните групи антидепресивни средства се отличават със специфичен механизъм на действие и относимите към него ефективност и поносимост. Особен интерес предизвиква Тразодон – медикамент с дълга история, който в резултат на научно-изследователска дейност през последните десетилетия бива преоткрит като средство с широко приложение в резултат от уникалните си фармакодинамични характеристики.

***

Въведение

Депресивното разстройство засяга приблизително 280 млн. души в световен мащаб или 3.8% от общото население на Земята[1]. Заболяването е водеща причина за нетрудо­способност и смъртност, като всяка година около 700 000 души завършват живота си със самоубийство. Въпреки това е установено, че близо 75% от страдащите нямат достъп до ефективно лечение[2]. Според повечето съвременни препоръки, антидепресивното лечение започва с някои от антидепресантите на “първи избор” – най-често от групата на селективните инхибитори на обратното захващане на серотонин (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors или SSRI). Употребата им обикновено е свързана с известни терапевтични ограничения, сред които забавено във времето начало на действие, нееднаква ефективност по отношение на различни депресивни симптоми, както и риска от появата на нежелани лекарствени реакции (седация, наддаване на тегло, нарушения на сексуалната функция). Допълнително съображение при лечението на депресията с антидепресанти от групата на SSRI и техни производни е честата коморбидност на заболяването с тревожно разстройство – в над 60% от случаите[3]. Нерядко при употреба на медикаментите от тези класове се наблюдават прояви на повишена тревожност[4]. Въпреки широко застъпеното приложение на новите поколения антидепресивни средства през последните 20 години, съществува медикамент с повече от 60 години история, който се отличава с нетипичен механизъм на действие и подчертано благоприятен профил на странични ефекти – мултифункционалният антидепресант Тразодон.

Тразодон е триазолопиридинов дериват, принадлежащ към групата на серотониновите рецепторни антагонисти и инхибитори на обратното захващане на серотонин. Синтезиран е от Silvestrini и сътрудници през 1968 г. в лабораториите на Angelini в Италия. В основата на разработването на медикамента стои концепцията на Silvestrini за “психичната болка”. Постулираната от него теория би могла да бъде обобщена по следния начин: разграничават се два вида болка, психична и соматична, като депресията се дължи на снижен праг на възприятие на страдание. Според тази теория, медикаменти, които повишават прага на соматична болка, би следвало да проявяват и антидепресивен ефект[5].

Тразодон намира място в съвременната практика като водещо средство за лечение на голямо депресивно разстройство, което се явява и основната индикация по Кратката характеристика на продукта (КХП). Медикаментът повлиява широк спектър от депресивни симптоми без да предизвиква неблагоприятни ефекти върху съня, което е в контраст с антидепресантите от групата на SSRI. Най-общо, терапевтичната ефективност на Тразодон е сравнима с тази на Имипрамин и Амитриптилин. Същевременно, медикаментът се отличава със значително по-слабо застъпени антихолинергични странични ефекти в сравнение с други антидепресанти[6]. През последните десетилетия вниманието се насочва към анксиолитичните и хипнотичните свойства на Тразодон в допълнение към антидепресивните му ефекти.

Тразодон

Тразодон представлява първият антидепресант с двоен механизъм на действие, поради което представлява прототип на групата антидепресанти, известни като серотонинов антагонист-инхибитор на обратното захващане на серотонина (Serotonin Antagonist-Reuptake Inhibitor или SARI). Счита се, че блокирането на транспортера за обратно захващане на серотонин (SERT) с последващото агонистично действие на серотонина върху 5-HT1A рецепторите е основата на антидепресивния ефект. За разлика от останалите медикаменти с подобни свойства Тразодон проявява и антагонистичен ефект върху 5-HT2A и 5-HT2C рецепторите, с които са свързани нежелани реакции като безсъние, сексуална дисфункция и повишена тревожност[7]. Отделно съществуват данни, подкрепящи идеята, че едновременната инхибиция на SERT и 5-HT2A/5-HT2C рецепторите се отличава със синергично действие, което служи като обяснение за потенциращата способност на Тразодон при комбинираната му употреба с други антидепресанти[8,9].

Интерес представляват още алфа1-адренолитичните и H1-хистаминолитичните му свойства, които се смята, че опосредстват хипнотичния ефект на медикамента. Същевременно слабата антихолинолитична активност на Тразодон го отличава с по-добра поносимост в сравнение с други класове антидепресанти[10].
Тразодон се отличава с добра резорбция след перорално приложение, като бионаличността му е в диапазона 65-80%. След метаболизиране от цитохром Р450 в ензимната система се получават няколко активни метаболита, сред които мета-хлорофенилпиперазин има основна роля за фармакологичните ефекти на медикамента. Плазменият полуживот на формите с моментно освобождаване е 4-6 часа, докато този на формите с удължено освобождаване е 9-13 часа[11].

Тразодон при лечение на депресия

Основното показание на Тразодон е лечение на депресивно разстройство. Наблюдаваният антидепресивен ефект на медикамента се характеризира с дозозависимост (в диапазона 150-600 mg), като в основата му седи едновременното блокиране на 5-HT2A серотониновите рецептори и серотониновия транспортер за обратно захващане (SERT)[7].
Съществуват мета-аналитични данни, демонстриращи еднаква терапевтична ефективност между Тразодон и антидепресантите от групата на SSRI[12]. Счита се, че клиничното повлияване на депресивните симптоми се основава на благоприятния ефект на медикамента върху виновностовите преживявания и суицидната идеация, както и подчертаните му анксиолитични и хипнотични ефекти[13]. Данните от проучванията предполагат употребата на таблетките с удължено освобождаване пред тези с моментно такова при употребата на антидепресанта за лечение на депресивни разстройства[14].

фигура 1: Механизъм на действие на Тразодон

По отношение на дозирането според КХП, терапията с формите на Тразодон с удължено освобождаване започва с еднократен през деня прием на доза от 150 mg. Дозировката може да бъде увеличена до 300 mg/дневно като тя бива постепенно повишавана със 75 mg/дневно на всеки три дни. В контраст с това, според КХП лечението при формите с моментно освобождаване започва със 75-150 mg/дневно, приемани като еднократна доза вечер. Впоследствие е възможно увеличение на дозата до 300 mg/дневно, разделена на два приема, а в рамките на болнично лечение – до 600 mg/дневно, разделена на няколко приема.

Тразодон като хипнотик

Инсомнията представлява медицинско състояние с особена значимост поради връзката му с множество други психични и соматични заболявания. В сравнение с останалите хора, страдащите от инсомния са по-склонни към развиване на депресия, тревожно разстройство, както и сърдечно-съдови, онкологични, неврологични, урологични и гастроинтестинални заболявания[15]. Уместно е да се отбележи тясната връзка между инсомнията и депресията, тъй като безсънието често пъти се явява не просто коморбидно състояние на депресивно разстройство, а продромален симптом в хода на развитие на депресивен синдром[16].

Към настоящия момент, най-честата причина за предписване на Тразодон остава off-label употребата му при лечение на инсомния. В допълнение към това медикаментът се явява второто най-често предписвано хипнотично средство[17]. Ефективността на антидепресанта е добре установена както при лечение на първична инсомния[18], така и при инсомния, свързана с депресивно разстройство[19]. Като предполагаем механизъм на хипнотичния ефект се смята, че се явява антагонистичното действието върху 5-HT2A серотониновите, алфа-1 адренергичните и H1-хистаминовите рецептори при приложение в по-ниски дози (25-100 mg)[7]. Отделно е установено влияние на Тразодон върху действието на мелатонина, като по този начин се предполага, че медикаментът опосредства нормализацията на съня[20]. С помощта на полисомно­графски изследвания се разкрива подобрение в продължителността на дълбокия сън, на фона на съхранена архитектоника на съня в резултат от прием на Тразодон[21].

Тразодон като анксиолитик

Двата водещи фармакологични класа, използвани в терапията на тревожните разстройства, са бензодиазепините и антидепресантите. От особено значение е употребата на антидепресанти, които се използват за дългосрочното овладяване на симптомите на тревожност, докато бензодиазепините намират приложение като средство с почти незабавен анксиолитичен ефект.
В лечението на генерализирано тревожно разстройство Тразодон показва значителен благоприятен ефект, като ефективността му е сравнима с тази на Имипрамин и Диазепам[22].
От друга страна, данните относно ефекта на Тразодон в терапията на паническо разстройство са разнопосочни, като някои проучвания показват антипанически и антифобийни свойства на медикамента[23], докато други не съобщават за значимо въздействие върху симптомите на заболяването[24]. При лечението на посттравматичното стресово разстройство Тразодон намира място като средство на втори избор в случаите, когато антидепресантите от групата на SSRI не се понасят добре от пациента[25]. По отношение на обсесивно-компулсивното разстройство проучванията цялостно разкриват положително повлияване на симптоматиката при лечение с Тразодон[26].

Тразодон при други състояния

Отвъд употребата му като седативно и анксиолитично средство, Тразодон допълнително намира приложение в лечението на състояния като: булимия нервоза, злоупотреба и зависимост с бензодиазепини и алкохол, фибромиалгия, поведенчески проблеми при психоорганични синдроми, шизофрения, хронични болкови синдроми, диабетна невропатия и сексуална дисфункция[27-32].

Заключение

Въпреки факта, че единственото официално показание за употребата на Тразодон е депресивното разстройство, антидепресантът е доказал ролята си като мултифункционално средство. Като прототипен представител на SARI групата антидепресанти, Тразодон демонстрира седативни и анксиолитични свойства, в допълнение към антидепресивното си действие, относими към уникалния си рецепторен профил. При сравнението му с други антидепресанти се отбелязва сходна ефективност на фона на значително по-висока поносимост – липса на метаболитни и сексуални странични явления.

За отбелязване са подчертано ниската честота на нежелани лекарствени реакции, в това число ниският риск от развиване на толеранс с последващи злоупотреба и зависимост. От особено важно значение е поносимостта му сред гериатричната популация, където това често е водещото съображение при избор на терапевтичен агент поради наличието на придружаващи телесни заболявания. Нерядко Тразодон се предписва заедно с антидепресант от друг клас с цел комбиниране на действието му, както и редуциране на страничните им ефекти.

Тразодон представлява медикамент с интересна траектория – от синтезирането му през 60^-те години на ХХ^-ти век, одобрението за употреба през 1981 г., засилените научни проучвания относно терапевтичните му ефекти през 90^-те години, както и популярността на медикамента през последните 20 години, с достигане на нивото на най-предписвания антидепресант в световен мащаб. В бъдеще се очаква, в резултат от допълнителни обширни проучвания, да се разширят индикациите за приложение и утвърждаването му като ефективен медикамент в лечението на различни психиатрични състояния.

книгопис:
1. Institute of Health Metrics and Evaluation. Global Health Data Exchange (GHDx). https://vizhub.healthdata.org/gbd-results/ (Последно достъпна: 11 май 2023).
2. Evans-Lacko S, Aguilar-Gaxiola S, Al-Hamzawi A, et al. Socio-economic variations in the mental health treatment gap for people with anxiety, mood, and substance use disorders: results from the WHO World Mental Health (WMH) surveys. Psychol Med. 2018; 48(9):1560-1571.
3. Kessler RC, Nelson CB, McGonagle KA, et al. Comorbidity of DSM-III-R major depressive disorder in the general population: results from the US National Comorbidity Survey. Br J Psychiatry Suppl. 1996; (30):17-30.
4. Fava M, Hoog SL, Judge RA, et al. Acute efficacy of fluoxetine versus sertraline and paroxetine in major depressive disorder including effects of baseline insomnia. J Clin Psychopharmacol. 2002; 22(2):137-47.
5. Silvestrini B: Trazodone and the mental pain hypothesis of depression. Neuropsychobiology 1986; 15(Suppl 1):2–9.
6. Brogden RN, Heel RC, Speight TM, et al. Trazodone: a review of its pharmacological properties and therapeutic use in depression and anxiety. Drugs. 1981; 21(6):401-29.
7. Stahl SM. Mechanism of action of trazodone: a multifunctional drug. CNS Spectr 2009; 14(10):536-46.
8. Marek GJ, Carpenter LL, McDougle CJ, et al. Synergistic action of 5-HT2A antagonists and selective serotonin reuptake inhibitors in neuropsychiatric disorders. Neuropsychopharmacology. 2003; 28(2):402-12.
9. Nierenberg AA, Cole JO, Glass L. Possible trazodone potentiation of fluoxetine: a case series. J Clin Psychiatry. 1992; 53(3):83-5.
10. Mittur A. Trazodone: properties and utility in multiple disorders. Expert Rev Clin Pharmacol. 2011; 4(2):181-96.
11. Rotzinger S, Bourin M, Akimoto Y, et al. Metabolism of some “second”- and “fourth”-generation antidepressants: iprindole, viloxazine, bupropion, mianserin, maprotiline, trazodone, nefazodone, and venlafaxine. Cell Mol Neurobiol. 1999; 19(4):427-42.
12. Sheehan DV, Rozova A, Gossen ER, et al. The efficacy and tolerability of once-daily controlled-release trazodone for depressed mood, anxiety, insomnia and suicidality in major depressive disorder. Psychopharmacol Bull 2009; 42(4):5-22.
13. Papakostas GI, Fava M. A meta-analysis of clinical trials comparing the serotonin (5HT) -2 receptor antagonists trazodone and nefazodone with selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of major depressive disorder. Eur Psychiatry 2007; 22:444-7.
14. Extended-release trazodone (Oleptro) for depression. Med Lett Drugs Ther 2010; 52(1351):91-2.
15. Taylor DJ, Lichstein KL, Durrence HH, et al. Epidemiology of insomnia, depression, and anxiety. Sleep. 2005; 28(11):1457-64.
16. Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH, Anderer P, et al. Insomnia in depression: differences in objective and subjective sleep and awakening quality to normal controls and acute effects of trazodone. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002; 26(2):249-60.
17. Rosenberg RP. Sleep maintenance insomnia: strengths and weaknesses of current pharmacologic therapies. Ann Clin Psychiatry. 2006; 18(1):49-56.
18. Walsh JK, Erman M, Erwin CW, et al. Subjective hypnotic efficacy of trazodone and zolpidem in DSMIII-R primary insomnia. Human Psychopharmacology. 1998; 13(3):191-198.
19. Thase ME. Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia. J Clin Psychiatry. 1999; 60(Suppl 17):28-31.
20. Giannaccini G, Masala I, Palego L, et al. Melatonin and pro-hypnotic effectiveness of the antidepressant trazodone: a preliminary evaluation in insomniac mood-disorder patients. Clin Biochem. 2016; 49(15):1152–1158.
21. Yamadera H, Suzuki H, Nakamura S, Endo S. Effects of trazodone on polysomnography, blood concentration and core body temperature in healthy volunteers. Psychiatry Clin Neurosci. 1999; 53(2):189–191.
22. Rickels K, Downing R, Schweizer E, et al. Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. A placebo-controlled comparison of imipramine, trazodone, and diazepam. Arch Gen Psychiatry. 1993; 50(11):884-95.
23. Mavissakalian M, Perel J, Bowler K, et al. Trazodone in the treatment of panic disorder and agoraphobia with panic attacks. Am J Psychiatry. 1987; 144(6):785-7.
24. Charney DS, Woods SW, Goodman WK, et al. Drug treatment of panic disorder: the comparative efficacy of imipramine, alprazolam, and trazodone. J Clin Psychiatry. 1986; 47(12):580-6.
25. Hertzberg MA, Feldman ME, Beckham JC, et al. Trial of trazodone for posttraumatic stress disorder using a multiple baseline group design. J Clin Psychopharmacol. 1996; 16(4):294-8.
26. Prasad A. Efficacy of trazodone as an anti obsessional agent. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 22(2):347-8.
27. Stryjer R, Spivak B, Strous RD, et al. Trazodone for the treatment of sexual dysfunction induced by serotonin reuptake inhibitors: a preliminary open-label study. Clin Neuropharmacol. 2009; 32(2):82-4.
28. Frecska E. A trazodon multifunkcionális hatásmechanizmusa és klinikai alkalmazása [Trazodone–its multifunctional mechanism of action and clinical use]. Neuropsychopharmacol Hung. 2010; 12(4):477-82.
29. Pope HG Jr, Keck PE Jr, McElroy SL, et al. A placebo-controlled study of trazodone in bulimia nervosa. J Clin Psychopharmacol. 1989; 9(4):254-9.
30. Morillas-Arques P, Rodriguez-Lopez CM, Molina-Barea R, et al. Trazodone for the treatment of fibromyalgia: an open-label, 12-week study. BMC Musculoskelet Disord. 2010; 11:204.
31. López-Pousa S, Garre-Olmo J, Vilalta-Franch J, et al. Trazodone for Alzheimer’s disease: a naturalistic follow-up study. Arch Gerontol Geriatr. 2008; 47(2):207-15.
32. Wilson RC. The use of low-dose trazodone in the treatment of painful diabetic neuropathy. J Am Podiatr Med Assoc. 1999; 89(9):468-71.