Съвременни аспекти в лечението на булозния пемфигоид

Булозният пемфигоид (БП) е субепидермална автоимунна булозна дерматоза (АИБД), медиирана от автоантитела срещу два основни таргетни антигена на базалната мембрана, антиген 1 и 2 с молекулни тегла 230 и 180 kDa (БП230, БП180).

БП е един от най-честите представители в групата на субепидермалните АИБД. Обикновено засяга третата възраст и се проявява с интензивен сърбеж и локализирани или генерализирани булозни лезии – напрегнати були върху еритемна основа (по кожата и по изключение по лигавиците). Предвид възрастта на пациентите БП се асоциира със заболявания на сърдечно-съдовата система, захарен диабет, неврологични разстройства, неоплазми и др., което води до сериозно влошаване качеството на живот и може да бъде определящо по отношение на прилаганото лечение.

Локални потентни кортикостероиди се препоръчват като монотерапия, когато е възможно. Пер­орален преднизон в доза от 0.5 mg/kg/ден е основна алтернатива. При противопоказания или рези­стентност към системни кортико­стероиди се прилагат адювантни имуносупресори и имуномодулатори, в т.ч. азатиоприн, цикло­фосфамид, микофенолат мофетил, метотрексат, дапсон, доксициклин, интравенозни имуноглобулини и др. През последните години се отчитат обещаващи резултати от приложението на биологични средства като rituximab, omalizumab и dupilumab. Разкриването на някои непознати механизми на заболяването направи възможно внедряването на експериментални терапевтични стратегии, свързани не само с продукцията на антитела, но и основно с производството на проинфламаторни медиатори.

Въведение

Булозният пемфигоид (БП) е рядко автоимунно кожно заболяване, което засяга възрастовата група над 80 години[1]. Напредналата възраст, множеството съпътстващи заболявания, както и приемът на различни медикаменти могат да се подозират като отключващи фактори, които допринасят за увеличаване на честотата на БП в Европа, варираща от 2.5 до 42.8 случая/милион/година[2]. Класическият БП се характеризира с интензивен сърбеж и напрегнати були върху еритемна или уртико-подобна основа. В 10-20% от случаите е възможно да се наблюдават и лигавични лезии по устната кухина, гениталиите или хранопровода[3].

Заболяването се медиира от автоантитела срещу хемидесмозомните антигени БП180 и БП230, което води до загуба на връзката епидермис-дерма. В литературата се съобщава, че активността на заболяването корелира с титрите на циркулиращите анти-БП180 IgG и IgE антитела[4]. IgE опосредства тъканната еозинофилия, водеща до образуване на були по два механизма. Първо, анти-БП180 IgE се свързват с FcεRI рецепторите на мастоцитите, което води до кръстосана реактивност с хемидесмозомите, дегранулация и освобождаване на хистамин, усилване на хемотаксиса на еозинофили и неутрофили. Второ, IgE директно се свързват с БП180 върху кератиноцитите и стимулират освобождаването на интерлевкин (IL) 6 и IL-8, които също притежават хемотаксичен ефект[5].

БП може да се асоциира с голям брой коморбидности, в т.ч. метаболитни, неврологични, психиатрични и хематологични злокачествени заболявания[6]. БП може да повиши тромботичния риск, тъй като се медиира от Th1 и Th2 клетки, продуциращи възпалителни цитокинови каскади, които активират васкуларен ендотелен растежен фактор и Е-селектин[7].
Прогнозата на БП е неблагоприятна, като данните от мета-анализ показват едногодишна комбинирана смъртност от 23.5%, с водеща причина суперинфекция на кожните лезии[8].
Терапията на БП е предизвикателство, тъй като се основава на приложението на локални и системни кортикостероиди за предизвикване на ремисия, последвано от плавна редукция на дозата, най-вече за системните средства. Други канонични терапии включват адюванти като азатиоприн, циклофосфамид, микофенолат мофетил, метотрексат, дапсон, тетрациклини и интравенозни имуноглобулини[9]. В някои случаи БП е рефрактерен на конвенционалните терапии, което води до въвеждането на нови терапевтични средства, съобразени с класическите и нови разбирания за патофизиологията на заболяването[10].

Конвенционални методи на лечение

Подобно на останалите автоимунни заболявания БП се третира в ежедневната практика основно с локални и системни кортикостероиди, самостоятелно или в комбинация с други имуносупресори.

Локални кортикостероиди

Локалните кортикостероиди са неизменен спътник на системното лечение на всички АИБД. При БП тяхната роля като монотерапия, прилагана върху цялата телесна повърхност, а не само върху ранените участъци, е специално проучена предвид възрастта на пациентите и множеството коморбидности. В серия от 312 пациенти с БП са сравнително прилагани два режима на потентен локален кортикостероид, съответно стандартен – 40 g/ден и лек – 10-30 g/ден clobetasol propionate крем. Установени са задоволителни нива на контрол на заболяването при пациентите с умерено тежко заболяване при почти двукратно намалена смъртност или странични ефекти дори при лекия режим на приложение[11]. При сравнителни проучвания между локални и системни кортикостероиди в серия от 341 пациенти с БП, получаващи 40 mg/ден clobetasol propionate крем, prednisone 0.5 mg/kg/ден или 1 mg/kg/ден при умерено и тежко заболяване, се отчита преимущество на локалната терапия по отношение преживяемостта на болните[12]. Независимо от всички предимства на локалното лечение, в редица конкретни случаи и здравни системи подобен терапевтичен режим е неефективен или неприложим по организационни или финансови причини.

Системни кортикостероиди

Системните кортикостероиди са все още едно от средствата на първи избор в лечението на БП благодарение на своята ефективност и способност за постигане на бърза ремисия. Прилагат се с цел потискане на образуването на антитела, насочени към антигените БМЗ. За разлика от високодозовата начална терапия с prednisone или prednisone еквивалент при пемфигус, при БП се препоръчват умерени дози prednisone. Според водещи автори дозировката 0.5 mg/kg/ден е ценна терапевтична опция при болни с лек до умерен по тежест БП и добро общо състояние[13]. Употребата на системните кортикостероиди обаче се компрометира от множеството странични ефекти, в т.ч. обезитет, захарен диабет, хипертония, глаукома, катаракта, остеопороза, аваскуларни некрози, пептична язва, надбъбречна недостатъчност, електролитни и липидни промени, психози, имуносупресия и повишена податливост към инфекции. Това налага приложението на адювантни средства с имуносупресивно и имуномодулаторно действие.

Конвенционална адювантна терапия

Адювантната имуносупресивна те­рапия спомага за по-бързо редуциране на високите дози стероиди и намаляване на страничните им ефекти. Индикации за приложението им са: наличие на противопоказания за кортикостероидна терапия (диабет, хипертония, остеопороза и др.); липса на ефект от прилаганите високи дози кортикостероиди; наличие на странични ефекти от кортико­стероидната терапия и др. Конвенционалните адювантни средства включват различни имуносупресивни агенти като азатиоприн, цикло­фосфамид, микофенолат мофетил, метотрексат, циклоспорин, хлорамбуцил, както и анти-инфламаторни медикаменти като дапсон, колхицин и тетрациклини (Табл. 1)[14,15].

Интравенозни имуноглобулини (IVIg)

IVIg се използват в случаите, ре­зис­тентни на конвенционалната терапия, или като адювантна терапия за избягване на страничните ефекти при стандартното лечение. Прилагат се в доза 2 g/kg за цикъл, за 2 до 5 дни, напр. 400 mg/kg/ден за 5 дни или 500 mg/kg/ден за 4 дни, подобно на дозовите режими при пемфигус[16]. Приема се, че механиз­мът им на действие, изследван в експериментални модели, е свързан с намаляване на циркулиращите патогенни антитела и модулация на цитокиновата продукция, в частност на секрецията на IL-6 от кератиноцитите[17]. Приложими са както за лечение на БП при възрастни, така и в доста от иначе редките случаи на БП у деца[18,19].

Имуноадсорбция

Имуноадсорбция­та с протеин А обикновено се при­лага при пемфигус и рядко при останалите АИБД, макар че бързата редукция на патогенните анти-БП180NC16A антитела я превръща в ефективна адювантна терапия на тежки и/или резистентни случаи на БП[20].
Значителен недостатък на голяма част от тези медикаменти е тяхната токсичност, което ограничава употребата им при възрастни пациенти и налага разработването на нови средства за лечение.

Нови средства и методи на лечение

Въпреки че понастоящем няма официално одобрени биологични лекарства за БП, особено за рефрактерните му форми, в последните години се отбелязва значителен напредък в изучаването на редица биомаркери и разработването на биологични продукти, насочени към прекъсване на съответните патогенни механизми.

Инхибитори на патогенните антитела

Биологичните продукти, насочени срещу патогенните БП180 IgG и IgE антитела демонстрират значителен успех в контрола на рефрактерните случаи на БП.

Rituximab е химерно мишо-човешко анти-CD20 моноклонално IgG1 антитяло, което се свързва специфично с трансмембранен антиген CD20 по повърхността на пре-B и на зрелите B-лимфоцити, като индуцира тяхната клетъчна смърт. По този начин се редуцира броят на циркулиращите B-клетки и се предотвратява превръщането им в антитяло синтезиращи плазмоцити. Прилага се за лечение на неходжкинови лимфоми, левкемии, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, системен лупус и други автоимунни заболявания[21]. В последните години rituximab се препоръчва при резистентни случаи на БП, най-често в комбинация със системни кортикостероиди, което значително увеличава шанса за постигане на пълна ремисия при редуцирани дози на преднизон и намалена честота на нежеланите реакции[22]. Дозата на rituximab за лечение на БП не е уточнена и се използва препоръчаната схема за неходжкинов лимфом или ревматоиден артрит (Табл. 2)[23]. Предвид възрастта и коморбидностите на пациентите с БП може да се очакват свързани с инфузията нежелани реакции и странични ефекти като неутропения, васкулитни промени, синдром на Stevens-Johnson, системни инфекции и др.[24,25] Omalizumab е първото целево лекарство, одобрено за лечение на хронична уртикария, а през 2009 г. за първи път е успешно приложен за лечение на рефрактерен БП[26]. Препаратът предотвратява взаимодействието на IgE антителата с FcϵR I върху мастоцитите и други ефекторни клетки, което води до намалено освобождаване на възпалителни медиатори. Клиничният му ефект се състои в редукция на сърбежа, липса на нови и обратно развитие на съществуващите булозни лезии в рамките на около седмица след началото на лечението, което често се провежда успоредно със системен кортикостероид, чиято доза може съответно да бъде по-бързо редуцирана, средно след 3 месеца. Препоръчителната доза на omalizumab е въз основа на употребата му при астма или хронична уртикария (Табл. 2).

В условия на клинични изпитвания се оценява ефикасността и безопасността на omalizumab в комбинация с rituximab[27]. Ligelizumab (QGE031) е хуманизирано анти-IgE моноклонално антитяло от второ поколение с висок афинитет. В сравнение с omalizumab, ligelizumab инхибира в по-голяма степен IgE свързването с FcεRI, базофилното активиране и производството на IgE от В-клетки. Клиничното изпитване на ефикасността на QGE031, в доза от 240 mg 2 пъти седмично s.c., за момента не дава задоволителни резултати[28].

Инхибитори на системата на комплемента

Активирането на комплемента е част от патогенезата на БП, свързана с участието на C1, C3, C3d, P, C5 и мембранно атакуващ комплекс (MAC), откривани в зоната на базалната мембрана и мехурната течност при БП[29]. C5a представлява силен хемокин за гранулоцитите и медиира тъканно възпаление в отговор на отлагане на IgG автоантителата. Левкотриен B4 (LTB4), стимулиран от C5a и неговия рецептор BLT1 играят критична роля в привличането на неутрофили на дермо-епидермалната граница. Повишени нива на C5a и LTB4 са открити и в мехурната течност на пациенти с БП[30]. Биологичните продукти, насочени срещу комплемента, могат да бъдат от полза за лечението на заболяването.

BIVV009 (sutimlimab) е хуманизирано моноклонално IgG4 антитяло, което специфично инхибира C1s съставката на комплемента и се намесва с класическия път на комплементната каскада. Безопасността и активността на BIVV009 за лечение на БП, в доза 60 mg/kg инфузия, четири пъти седмично, са проследени в клинични изпитвания.

Регистрирани са само леки до умерени нежелани реакции като главоболие и умора. През август 2017 г. BIVV009 е определено от FDA за лекарство сирак за лечение на БП[31]. Avdoralimab е специфично антитяло срещу C5aR1, което се прилага за лечение на солидни тумори и ревматоиден артрит. Специфично блокиране на C5a-C5aR1 оста от avdoralimab се очаква да се използва в лечението на БП[32]. Nomakopan (rVA576), рекомбинантен малък протеин, известен преди като коверсин, е инхибитор на C5 и LTB4. Данните от клиничните изпитвания не показват свързани с лечението нежелани реакции. Регистрирано е значително намаляване на активността на заболяването и подобряване на качество на живот[33].

Инхибитори на оста на Th2

Dupilumab е моноклонално антитяло срещу IL-4Ra, одобрено за лечение на атопичен дерматит, хроничен риносинузит, с умерена до тежка астма и назална полипоза. Лекарството блокира медиацията на IL-4 и IL-13, които са повишени при БП, и инхибира секрецията на IL-31 от еозинофилите. Наред с това, инхибира Th2-свързани хемокини CCL17, CCL18, CCL22 и CCL26, което би могло да обясни приложението му при БП. През 2018 г. за първи път се прилага успешно монотерапия с dupilumab при рефрактерен БП[34]. По-късно данните от мултицентрово проучване върху рефрактерни случи на БП, третирани с различни дозови режими на dupilumab, самостоятелно или в комбинация с кортикостероид или метотрексат, отчитат постигане на ремисия на заболяването при 84.6% от пациентите, без да са регистрирани неблагоприятни ефекти[35]. В ход е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно групово, плацебо-контролирано клинично изпитване за оценка на ефикасността и безопасността на Dupilumab при възрастни пациенти с БП[36].

Инхибитори на еозинофилите

Еозинофилите участват в патогенезата на БП и тяхното блокиране е вариант на терапевтична стратегия. Те са основни инфилтриращи клетки на кожните лезии, както и главни ефекторни клетки по отношение образуването на мехурите. Привличат се в лезиите под действието на eotaxin-1 (CCL-11), ключов хемокин, откриващ се в мехурната течност, в серума и в перилезионалната кожа[37].

Bertilimumab е изцяло човешко моноклонално антитяло срещу eotaxin-1 (CCL-11), чиято употреба има за цел да намали еозинофилната инфилтрация в лезиите на БП. Безопасността, ефикасността и фармакодинамиката на bertilimumab при пациенти с новодиагностициран умерен до генерализиран БП е проучена в рамките на клинично изпитване. Данните от клинични проучвания показват, че bertilimumab се понася добре и се отчита значително подобрение на състоянието при липса на сериозни нежелани реакции, свързани с лекарството. Въз основа на тези резултати FDA определя bertilimumab като лекарство сирак за БП[38].

Инхибитори на IL-5

IL-5 е Th2-индуциран цитокин – хемоатрактант, който участва в активиране на еозинофилите. Той се открива в кожни лезии на БП и нивото му корелира с активността на заболяването[39].
Mepolizumab е хуманизирано IgG1k- моноклонално антитяло, което се свързва с IL-5 и предотвратява взаимодействието му със съответен рецептор на повърхността на еозинофилите. Използва се за лечение на астма. В условия на клинични изпитвания се установява, че mepolizumab значително редуцира периферната еозинофилия, но не повлиява достатъчно тъканната еозинофилия, поради което препаратът не е проучван допълнително[40]. Benralizumab е хуманизирано IgG1k-моноклонално антитяло срещу IL-5R субединицата, която действа чрез блокиране надолу по веригата на сигнализация на IL-5 и намаляване на еозинофили и базофили в циркулацията. Ефективността на benralizumab за лечение на БП се проследява в условия на клинично изпитване фаза 3[41].

Инхибитори на оста Th17

Пациентите с БП, склонни към рецидиви, са подходящи за лечение с инхибитори на IL-23 и IL-17, блокиращи оста Th17, която участва във формирането на мехури и лекарствената резистентност на БП.

Инхибитори на IL-23

Ustekinumab е хуманизирано моноклонално антитяло, насочено към p40 субединицата, която е обща за IL-23 и IL-12. IL-23 често има синергичен ефект с IL-17 при рецидив на БП.
Ефикасността и безопасността на ustekinumab, комбиниран с локални кортикостероиди за лечение на БП, e оценявана в рамките на клинични изпитвания, макар че в литературата са описани и случаи на БП, индуциран от ustekinumab[42-43].

Tildrakizumab, хуманизирано IgG1/k-­моноклонално антитяло за лечение на плакатен псориазис при възрастни, специфично инхибира p19 субединицата на IL-23 и намалява неговата активност. В ход са клинични изпитвания във фаза 1 за оценка ефикасността на tildrakizumab за БП. Risankizumab, guselkumab и други инхибитори на IL-23 също биха могли да имат ефект при рефрактерни случаи на БП[44].

Инхибитори на IL-17

Ixekizumab, рекомбинантно изцяло човешко моноклонално антитяло – инхибитор на IL-17A, е прилаган в условия на клинични изпитвания с цел преустановяване образуването на мехури без необходимия ефект[45]. Secukinumab, хуманизирано моноклонално анти-IL-17A антитяло, е успешно прилаган за лечение на БП в изолирани случаи. Като възможен механизъм се обсъжда намаляване на анти-БП180 NC16A антителата в циркулацията на пациента[46,47].

Инхибитори на Inflammasome

Inflammasome NLRP3 е мултимерен протеинов комплекс, който контролира каспаза-1 и подпомага освобождаването на провъзпалителни цитокини. Установена е повишена експресия на компоненти на NRPL3 инфламазома в мононуклеарните клетки на периферната кръв на пациенти с БП[48]. Активирането на инфламазома от провъзпалителни цитокини (IL-1ß, IL-17 и IL-23) и фармакологичната му модулация биха могли да са от интерес в лечението на БП[49]. AC-203, прилаган под форма на мехлем, е модулатор на възпалението и IL-1β, чиято активност е проследявана сравнително с локални кортикостероиди. Доказано е, че приложението на AC-203 намалява секрецията на IL-6 и IL-8[50].

Dimethyl Fumarate (DMF), производно на междинния фумарат от цикъла на Кребс, е перорален имуномодулатор, одобрен за лечение на множествена склероза и умерен до тежък плакатен псориазис. В литературата е описан случай на 69-годишна жена, страдаща от множествена склероза, която развива БП и е лекувана успешно с DMF до пълна ремисия на БП след 1 година терапия[51].

Инхибитори на неонатален Fc рецептор

Efgartigimod (efgartigimod alfa-fcab, Vyvgart™) е Fc фрагмент на човешки рекомбинантен IgG1, който действа като антагонист на неонаталния Fc рецептор и е одобрен за първи път през 2021 г. за лечение на myasthenia gravis. В ход са няколко клинични протокола за лечение на други автоимунни заболявания, в т.ч. автоимунна тромбоцитопения, пемфигус, булозен пемфигоид и др.[52,53]

Преустановяване на лечението

Оптималната продължителност на лечението не е дефинирана, но въз основа на клиничния опит се препоръчва лечение между 9 и 12 месеца в зависимост от тежестта на заболяването, с изключение на случаите на кортикорезистентност или кортикозависимост. Прекратяването на лечението се влияе допълнително от общото състояние на пациента и наличието на съпътстващи заболявания.

При липса на клинична активност в продължение на 1 до 6 месеца, на минимална терапия с перорален преднизон (0.1 mg/kg/ден), клобетазол пропионат (10 g/седмица) или имуносупресанти, се препоръчва преустановяване на лечението. Друг критерий може да бъде негативиране на ДИФ и/или анти-БП180 ELISA, като тези показатели биха могли да имат и предиктивна стойност за поява на рецидив след спиране на терапията[14].

Заключение

Макар и подобрено, лечението на БП у нас все още разчита основно на приложението на локални и системни кортикостероиди. Конвенционалните имуносупресивни и анти-инфламаторни средства имат сериозни странични ефекти и не винаги постигат необходимия контрол на заболяването. Продължителното и високодозово третиране с тях често е свързано със значителна степен на инвалидизация и смъртност у индивиди в напреднала възраст и с многобройни коморбидности. Предпоставка за развитие на новите средства за лечение на БП е напредъкът в разбирането на патогенетичните механизми на заболяването[54,55]. Публикуваните разработки са обещаващи, но се базират основно на изолирани клинични случаи или малки серии пациенти. Належаща е нуждата от рандомизирани контролирани проучвания с цел оценка ефикасността и сигурността на методите за лечение на БП.

книгопис:

1. Schmidt E, Zillikens D. Pemphigoid diseases. Lancet. 2013;381(9863):320-32. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61140-4. Epub 2012 Dec 11. PMID: 23237497.
2. Aoki V, Miyamoto D. Unfolding the worldwide incidence of bullous pemphigoid: what are we missing? Br J Dermatol. 2022;186(3):386-387. doi: 10.1111/bjd.20838. Epub 2021 Nov 22. PMID: 34806169.
3. Korman N. Bullous pemphigoid. J Am Acad Dermatol. 1987;16(5 Pt 1):907-24. doi: 10.1016/s0190-9622(87)70115-7. PMID: 3294944.
4. Saniklidou AH, Tighe PJ, Fairclough LC, Todd I. IgE autoantibodies and their association with the disease activity and phenotype in bullous pemphigoid: a systematic review. Arch Dermatol Res. 2018;310(1):11-28. doi: 10.1007/s00403-017-1789-1. Epub 2017 Oct 25. PMID: 29071428; PMCID: PMC5754504.
5. Messingham KN, Srikantha R, DeGueme AM, Fairley JA. FcR-independent effects of IgE and IgG autoantibodies in bullous pemphigoid. J Immunol. 2011;187(1):553-60. doi: 10.4049/jimmunol.1001753. Epub 2011 Jun 6. PMID: 21646296.
6. Huttelmaier J, Benoit S, Goebeler M. Comorbidity in bullous pemphigoid: up-date and clinical implications. Front Immunol. 2023;14:1196999. doi: 10.3389/fimmu.2023.1196999. PMID: 37457698; PMCID: PMC10346857.
7. Marzano AV, Tedeschi A, Fanoni D, Bonanni E, Venegoni L, Berti E, Cugno M. Activation of blood coagulation in bullous pemphigoid: role of eosinophils, and local and systemic implications. Br J Dermatol. 2009;160(2):266-72. doi: 10.1111/j.1365-2133.2008.08880.x. Epub 2008 Oct 20. PMID: 18945300.
8. Kridin K, Schwartz N, Cohen AD, Zelber-Sagi S. Mortality in bullous pemphigoid: A systematic review and meta-analysis of standardized mortality ratios. J Dermatol. 2018;45(9):1094-1100. doi: 10.1111/1346-8138.14503. Epub 2018 Jun 15. PMID: 29905389.
9. Fontaine J, Joly P, Roujeau JC. Treatment of bullous pemphigoid. J Dermatol. 2003;30(2):83-90. doi: 10.1111/j.1346-8138.2003.tb00353.x. PMID: 12692373.
10. D’Agostino GM, Rizzetto G, Marani A, Marasca S, Candelora M, Gambini D, Gioacchini H, De Simoni E, Maurizi A, Campanati A, Offidani A. Bullous Pemphygoid and Novel Therapeutic Approaches. Biomedicines. 2022;10(11):2844. doi: 10.3390/biomedicines10112844. PMID: 36359364; PMCID: PMC9687138.
11. Joly P, Roujeau J-C, Benichou J, et al. A comparison of two regimens of topical corticosteroids in the treatment of patients with bullous pemphigoid: A multicenter randomized study. J Invest Dermatol. 2009;129:1681-1687. doi:10.1038/jid.2008.412.
12. Joly P, Roujeau JC, Benichou J, Picard C, Dreno B, Delaporte E, Vaillant L, D’Incan M, Plantin P, Bedane C, Young P, Bernard P; Bullous Diseases French Study Group. A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bullous pemphigoid. N Engl J Med. 2002;346(5):321-7. doi: 10.1056/NEJMoa011592. PMID: 11821508.
13. Hébert V, Bastos S, Drenovska K, et al.; French study group on autoimmune bullous skin diseases, and the autoimmune bullous skin disease task force of the European Academy of Dermatology and Venereology. International multicentre observational study to assess the efficacy and safety of a 0·5 mg kg per day starting dose of oral corticosteroids to treat bullous pemphigoid. Br J Dermatol. 2021;185(6):1232-1239. doi: 10.1111/bjd.20593. Epub 2021 Sep 2. PMID: 34173243.
14. Borradori L, Van Beek N, Feliciani C, Tedbirt B, Antiga E, Bergman R, Böckle BC, Caproni M, Caux F, Chandran NS, Cianchini G, Daneshpazhooh M, De D, Didona D, Di Zenzo GM, Dmochowski M, Drenovska K, Ehrchen J, Goebeler M, Groves R, Günther C, Horvath B, Hertl M, Hofmann S, Ioannides D, Itzlinger-Monshi B, Jedličková J, Kowalewski C, Kridin K, Lim YL, Marinovic B, Marzano AV, Mascaro JM, Meijer JM, Murrell D, Patsatsi K, Pincelli C, Prost C, Rappersberger K, Sárdy M, Setterfield J, Shahid M, Sprecher E, Tasanen K, Uzun S, Vassileva S, Vestergaard K, Vorobyev A, Vujic I, Wang G, Wozniak K, Yayli S, Zambruno G, Zillikens D, Schmidt E, Joly P. Updated S2 K guidelines for the management of bullous pemphigoid initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(10):1689-1704. doi: 10.1111/jdv.18220.
15. Epub 2022 Jun 29. PMID: 35766904.
16. Джелятова Г., К. Дреновска, М. Шахид, Д. Серафимова, Л. Митева, С. Василева. Булозен пемфигоид в асоциация с псориазис вулгарис – терапевтична дилема. Дерматология и венерология 2020; 1. 20-25.
17. Ahmed AR. Intravenous immunoglobulin therapy for patients with bullous pemphigoid unresponsive to conventional immunosuppressive treatment. J Am Acad Dermatol. 2001;45(6):825-35. doi: 10.1067/mjd.2001.116337. PMID: 11712025.
18. Sasaoka T, Ujiie H, Nishie W, Iwata H, Ishikawa M, Higashino H, Natsuga K, Shinkuma S, Shimizu H. Intravenous IgG Reduces Pathogenic Autoantibodies, Serum IL-6 Levels, and Disease Severity in Experimental Bullous Pemphigoid Models. J Invest Dermatol. 2018;138(6):1260-1267. doi: 10.1016/j.jid.2018.01.005. Epub 2018 Jan 31. PMID: 29391250.
19. Gaitanis G, Alexis I, Pelidou SH, Gazi IF, Kyritsis AP, Elisaf MS, Bassukas ID. High-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of adult patients with bullous pemphigoid. Eur J Dermatol. 2012;22(3):363-9. doi: 10.1684/ejd.2012.1717. PMID: 22548754.
20. Viglizzo G, Herzum A, Cozzani E, Occella C, Parodi A. Intravenous immunoglobulins in infantile dyshidrosiform bullous pemphigoid refractory to steroids and dapsone. Dermatol Ther. 2022;35(11):e15826. doi: 10.1111/dth.15826. Epub 2022 Sep 27. PMID: 36101007; PMCID: PMC9787294.
21. Hübner F, Kasperkiewicz M, Knuth-Rehr D, Shimanovich I, Hübner J, Süfke S, Muck P, Zillikens D, Schmidt E. Adjuvant treatment of severe/refractory bullous pemphigoid with protein A immunoadsorption. J Dtsch Dermatol Ges. 2018;16(9):1109-1118. doi: 10.1111/ddg.13642. PMID: 30179319.
22. Schmidt E, Hunzelmann N, Zillikens D, et al. Rituximab in refractory autoimmune bullous diseases. Clin Exp Dermatol, 2006; 31: 503 – 508.
23. Kasperkiewicz M, Shimanovich I, Ludwig RJ, Rose C, Zillikens D, Schmidt E. Rituximab for treatment-refractory pemphigus and pemphigoid: a case series of 17 patients. J Am Acad Dermatol. 2011 Sep;65(3):552-558. doi: 10.1016/j.jaad.2010.07.032. PMID: 21641080.
24. Cho YT, Chu CY, Wang LF. First-line combination therapy with rituximab and corticosteroids provides a high complete remission rate in moderate-to-severe bullous pemphigoid. Br J Dermatol. 2015;173(1):302-4. doi: 10.1111/bjd.13633. Epub 2015 May 18. PMID: 25529394.
25. Adler BL, Crew AB, Woodley DT. Early-onset neutropenia after rituximab therapy for bullous pemphigoid. Clin Exp Dermatol. 2019;44(3):334-336. doi: 10.1111/ced.13726. Epub 2018 Aug 27. PMID: 30151931.
26. Schmidt E, Seitz CS, Benoit S, Bröcker EB, Goebeler M. Rituximab in autoimmune bullous diseases: mixed responses and adverse effects. Br J Dermatol. 2007;156(2):352-6. doi: 10.1111/j.1365-2133.2006.07646.x. PMID: 17223877.
27. Fairley JA, Baum CL, Brandt DS, Messingham KA. Pathogenicity of IgE in autoimmunity: successful treatment of bullous pemphigoid with omalizumab. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(3):704-5. doi: 10.1016/j.jaci.2008.11.035. Epub 2009 Jan 18. PMID: 19152970; PMCID: PMC4784096.
28. National Library of Medicine (U.S.). An Open-Label Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Rituximab Combined with Omalizumab in Patients with Bullous Pemphigoid, NCT04128176. 2019. Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04128176.
29. National Library of Medicine (U.S.). A Randomized, Double-blind, Placebo Controlled, Parallel Group Study Evaluating the Efficacy, Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of QGE031 in the Treatment of Patients with Bullous Pemphigoid With Disease Refractory to Oral Steroid Treatment, NCT01688882. 2012. Available online: https://adisinsight.springer.com/trials/70 0238487
    Iwata H, Kitajima Y. Bullous pemphigoid: role of complement and mechanisms for blister formation within the lamina lucida. Exp Dermatol. 2013;22(6):381-5. doi: 10.1111/exd.12146. Epub 2013 May 7. PMID: 23651418.
30. Sezin T, Murthy S, Attah C, Seutter M, Holtsche MM, Hammers CM, Schmidt E, Meshrkey F, Mousavi S, Zillikens D, Nunn MA, Sadik CD. Dual inhibition of complement factor 5 and leukotriene B4 synergistically suppresses murine pemphigoid disease. JCI Insight. 2019;4(15):e128239. doi: 10.1172/jci.insight.128239. PMID: 31391346; PMCID: PMC6693894.
    31. Bartko J, Schoergenhofer C, Schwameis M, Firbas C, Beliveau M, Chang C, Marier JF, Nix D, Gilbert JC, Panicker S, Jilma B. A Randomized, First-in-Human, Healthy Volunteer Trial of sutimlimab, a Humanized Antibody for the Specific Inhibition of the Classical Complement Pathway. Clin Pharmacol Ther. 2018;104(4):655-663. doi: 10.1002/cpt.1111. Epub 2018 Jul 13. PMID: 29737533; PMCID: PMC6175298.
31. National Library of Medicine (U.S.). Treatment of Bullous Pemphigoid with Avdoralimab (IPH5401), an Anti-C5aR1 Monoclonal Antibody, NCT04563923. 2010. Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04563923.
32. Sadik CD, Rashid H, Hammers CM, Diercks GFH, Weidinger A, Beissert S, Schauer F, Fettiplace J, Thaçi D, Ngai Y, Nunn MA, Zillikens D, Horváth B. Evaluation of Nomacopan for Treatment of Bullous Pemphigoid: A Phase 2a Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Dermatol. 2022;158(6):641-649. doi: 10.1001/jamadermatol.2022.1156. PMID: 35507334; PMCID: PMC9069343.
33. Kaye A, Gordon SC, Deverapalli SC, Her MJ, Rosmarin D. Dupilumab for the Treatment of Recalcitrant Bullous Pemphigoid. JAMA Dermatol. 2018;154(10):1225-1226. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.2526. PMID: 30140849.
34. Abdat R, Waldman RA, de Bedout V, Czernik A, Mcleod M, King B, Gordon S, Ahmed R, Nichols A, Rothe M, Rosmarin D. Dupilumab as a novel therapy for bullous pemphigoid: A multicenter case series. J Am Acad Dermatol. 2020;83(1):46-52. doi: 10.1016/j.jaad.2020.01.089. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32179082.
35. National Library of Medicine (U.S.). A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of dupilumab in adult patients with bullous pemphigoid (2019).
36. Kridin K. Peripheral eosinophilia in bullous pemphigoid: prevalence and influence on the clinical manifestation. Br J Dermatol. 2018;179(5):1141-1147. doi: 10.1111/bjd.16679. Epub 2018 Jul 4. PMID: 29663327.
37. National Library of Medicine (U.S.). Evaluation of Safety, Efficacy and Pharmacodynamic Effect of Bertilimumab in Patients With Bullous Pemphigoid. Bethesda, MD: US National Library of Medicine (2018).
    Flood-Page P, Menzies-Gow A, Phipps S, Ying S, Wangoo A, Ludwig MS, Barnes N, Robinson D, Kay AB. Anti-IL-5 treatment reduces deposition of ECM proteins in the bronchial subepithelial basement membrane of mild atopic asthmatics. J Clin Invest. 2003;112(7):1029-36. doi: 10.1172/JCI17974. PMID: 14523040; PMCID: PMC198522.
38. Simon D, Yousefi S, Cazzaniga S, Bürgler C, Radonjic S, Houriet C, Heidemeyer K, Klötgen HW, Kozlowski E, Borradori L, Simon HU. Mepolizumab failed to affect bullous pemphigoid: A randomized, placebo-controlled, double-blind phase 2 pilot study. Allergy. 2020;75(3):669-672. doi: 10.1111/all.13950. Epub 2019 Oct 23. PMID: 31230371.
39. National Library of Medicine (U.S.). A Study to Investigate the Use of Benralizumab in Patients With Bullous Pemphigoid (FJORD). Bethesda, MD: US National Library of Medicine (2020)
40. National Library of Medicine (U.S.). Efficacy and Safety of Ustekinumab in Bullous Pemphigoid, NCT04117932. 2019. Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04117932.
41. Kong LY, Huang DW, Lu JJ, Zhang YX, Li Y, Yi XM and Shi YL (2023) Development of bullous pemphigoid during treatment of psoriasis with ustekinumab: a case report and literature review. Front. Med. 10:1171802. doi: 10.3389/fmed.2023.1171802
42. National Library of Medicine (U.S.). The еffects of tildrakizumab in treatment of bullous pemphigoid, NCT04465292. 2020. Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04465292.
43. National Library of Medicine (U.S.). Ixekizumab in the Treatment of Bullous Pemphigoid, NCT03099538. 2017. Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03099538 (accessed on 1 October 2022).
44. Holtsche MM, Hammers CM, Chakievska L, Ludwig RJ, Thaci D, Zillikens D, Schmidt E. Adjuvant treatment with secukinumab induced long term remission in a patient with severe bullous pemphigoid. J Dtsch Dermatol Ges. 2020;18(12):1478-1480. doi: 10.1111/ddg.14291. Epub 2020 Sep 24. PMID: 32975029.
45. Drenovska K, Valeva E, Shahid M, Vassileva S. Case Report: Coexistence of bullous pemphigoid and psoriasis: Therapeutic challenge and IL17A-targeted parallel treatment strategy. Front Med (Lausanne). 2023;10:1148660. doi: 10.3389/fmed.2023.1148660. PMID: 37077669; PMCID: PMC10108845.
46. Fang H, Shao S, Cao T, Lei J, Dang E, Zhang J, Wang G. Increased expression of NLRP3 inflammasome components and interleukin-18 in patients with bullous pemphigoid. J Dermatol Sci. 2016;83(2):116-23. doi: 10.1016/j.jdermsci.2016.04.009. Epub 2016 Apr 29. PMID: 27174093.
47. Le Jan S, Muller C, Plee J, Durlach A, Bernard P, Antonicelli F. IL-23/IL-17 Axis Activates IL-1β-Associated Inflammasome in Macrophages and Generates an Auto-Inflammatory Response in a Subgroup of Patients With Bullous Pemphigoid. Front Immunol. 2019;10:1972. doi: 10.3389/fimmu.2019.01972. PMID: 31507596; PMCID: PMC6718471.
48. National Library of Medicine (U.S.). A Randomized, Open-Label, Controlled Trial of Topical AC-203 in Subjects with Bullous Pemphigoid, NCT03286582. 2017. Available online: https://adisinsight.springer.com/trials/700288760
49. Bilgic-Temel A, Das S, Murrell DF. Successful management of bullous pemphigoid with dimethyl fumarate therapy: A case report. Int J Womens Dermatol. 2019;5(3):179-180. doi: 10.1016/j.ijwd.2019.02.001. PMID: 31360754; PMCID: PMC6637068.
50. Heo YA. Efgartigimod: First Approval. Drugs. 2022 Feb;82(3):341-348. doi: 10.1007/s40265-022-01678-3. Erratum in: Drugs. 2022;82(5):611. PMID: 35179720; PMCID: PMC8855644.
51. Goebeler M, Bata-Csörgő Z, De Simone C, Didona B, Remenyik E, Reznichenko N, Stoevesandt J, Ward ES, Parys W, de Haard H, Dupuy P, Verheesen P, Schmidt E, Joly P; ARGX-113-1701 Investigator Study Group. Treatment of pemphigus vulgaris and foliaceus with efgartigimod, a neonatal Fc receptor inhibitor: a phase II multicentre, open-label feasibility trial. Br J Dermatol. 2022;186(3):429-439. doi: 10.1111/bjd.20782. Epub 2021 Nov 28. PMID: 34608631.
52. Zeng FAP, Murrell DF. Bullous pemphigoid-What do we know about the most recent therapies? Front Med (Lausanne). 2022;9:1057096. doi: 10.3389/fmed.2022.1057096. PMID: 36405625; PMCID: PMC9669062.
53. Zhou T, Peng B, Geng S. Emerging Biomarkers and Therapeutic Strategies for Refractory Bullous Pemphigoid. Front Immunol. 2021 Aug 24;12:718073. doi: 10.3389/fimmu.2021.718073. PMID: 34504496; PMCID: PMC8421646.