Декомпенсирана сърдечна недостатъчност с намалена изтласна фракция

Клиничният ход на сърдечната недостатъчност с намалена изтласна фракция (СНрИФ) като цяло протича с периоди на относителна компенсация, класически коментирани като „стабилна СН“, прекъснати от периоди на влошаване. Въпреки че безспорно се наблюдават резки внезапни епизоди на неочаквано влошаване, провокирани от остри интеркурентни състояния (пристъп на аритмия, хипертонична криза с белодробен оток и т.н.), при повечето пациенти влошаването е едно прогресиращо явление, развиващо се с дни до седмици, в които пациентът често има среща с поне един клиницист амбулаторно. Хоспитализациите за СН представляват огромна финансова и социална тежест, особено за системи като българската, в които подкрепа за пациентите извън пряката медицинска помощ (рехабилитация, социално подпомагане в дома, продължаващо пациенто и семейно обучение за състоянието и заболяването) е труднодостъпна и слабо развита. Безспорно важен е фокусът върху превенция на хоспитализациите като значимо клинично събитие, с ясен негативен ефект върху пациентната прогноза. Не по-малко важно е обаче възприятието на вече реализирано влошаване, със или без хоспитализация, като съществена терапевтична възможност за подобряване и преосмисляне на лечението, допълнителна мотивация на пациента и припомняне на важните елементи от начина на живот при пациенти със СН. Разбира се, важно е агресивното и ранно включване на комплексната болест-модифицираща терапия, която се състои от 4 таблетки, включващи пет различни лекарствени съставки (ARNI – ангиотензин рецепторен блокер/неприлизинов инхибитор, бета-блокер, минерал-рецепторен антагонист и SGLT2 инхибитор) при всички пациенти със СНрИФ независимо от статуса им на „стабилност“. При декомпенсация е съществено да се обмисли дали е достигнат „таван“ на тази основна терапия. Крайно важно е обаче да се обмислят и допълнителни медикаментозни и инструментални възможности за лечение както на самата СН (добавянето на „втора линия“ медикамент, като навлизащия в практиката верицигуат, или обмисляне на диуретична комбинация за справяне с евентуална резистентност), така и на някои важни придружаващи и влошаващи протичането на СН състояния (железен дефицит, неконтролирана аритмия, наличие на ляв бедрен блок и други).

Въведение

Сърдечната недостатъчност е прогресивно заболяване, характеризиращо се с различно продължителни периоди на субективна стабилност на симптоматиката, прекъсвани от епизоди на влошаване, често въпреки продължаващата терапия. Тези епизоди на влошаване все повече се коментират като важен момент в прогреса на сърдечната недостатъчност и в световната литература, както има дефинирано събитие „остра сърдечна недостатъчност“, се появява отделният термин влошена или „декомпенсирана сърдечна недостатъчност“, като те далеч не се припокриват[1,2].
Определението за декомпенсирана сърдечна недостатъчност се развива активно. От чист фокус върху събитието хоспитализация (което продължава да е основен маркер и в съвременните клинични проучвания!), все повече се признава същественото значение на клинично значими събития извън постъпването в болница – клинична преценка за необходимост от корекция на диуретичната терапия или корекция на другата терапия с цел овладяване на дискретни установени промени в обичайното за пациента „стабилно“ състояние[2,3].
Разбира се, тук се включва и венозното амбулаторно приложение на диуретици и други венозни препарати, което за България поради системни особености е може би доста по-неактуално.
Какво е значението на епизодите на влошаване?

Повечето пациенти с новоустановена СН преминават към хронична СН и се стабилизират в известна степен за различно дълъг период от време на фона на започнатата терапия, някои включително за години[2-4]. Същественото за тази относително клинично стабилна фаза, което често се подценява е, че това не е фаза на нисък риск. Напротив, въпреки терапията и намаляването на риска спрямо момента на de novo диагноза, е известно, че има значим остатъчен риск от клинично влошаване и смърт. В елегантния обзор на Greene и съавтори[2] при сравнение на рисковите скали при пациенти със сърдечна недостатъчност и с атеросклеротични сърдечно-съдови събития например, става нагледно ясно, че дори максимално компенсирани и стабилизирани, пациентите със СН остават с по-висок остатъчен сърдечно-съдов риск на годишна база от най-високорисковите групи исхемици. Тъй като при влошаване този риск се покачва още повече, авторите наблягат на значимостта, от една страна, да не се подценява и пропуска фазата на „стабилна“ СН, а от друга – да се дефинира точно и ясно влошаването на СН като феномен, който далеч не се изчерпва само с хоспитализация.

Влошената СН навлиза като терминология в актуалното Европейско ръководство за лечение на СН от 2021 г.[1], но без ясно обяснение или определение. В Американските ръководни правила от 2022 г. влошената СН е дефинирана като влошаване в субективната симптоматика или прогрес в обективната находка и намаляване на функционалния капацитет[5]. Въпреки опита за определение, което да излиза извън чистата необходимост от хоспитализация, то остава твърде общо и без конкретна практическа насока към клиничната работа.
Всъщност, защо един от големите проблеми с дефиницията на влошена сърдечна недостатъчност е, че понастоящем тя основно се базира на събитието хоспитализация? Критериите и условията за хоспитализация са поне равни части системен и медицински феномен и могат да зависят от много фактори извън пациентното състояние, особено в ранните етапи на влошаване. В някои системи, в които рехоспитализациите са свързани с намаляване на общото заплащане на медицинската институция или са свързани със съществено доплащане от страна на пациента (например в САЩ), се наблюдава засилваща се тенденция за справяне с влошаванията в амбулаторни условия или с краткосрочен престой в спешни/неотложни звена, приложение на венозни медикаменти на принципа на еднодневния стационар или като сестринска грижа в дома. Обратно, в системи като българската, където системната грижа за пациенти със СН е неоптимално структурирана и неравномерно достъпна, може да се наблюдават феномени на хоспитализация с цел например периодична преоценка или извършване на амбулаторно трудно осъществими изследвания и манипулации. В такъв смисъл, оценката за влошаване, като момент на преоценка на общия пациентен риск и предприемане на допълнителни терапевтични мерки, е важно да бъде базирана на обективни пациентни фактори.

Хоспитализацията като влошаване

Въпреки всичко казано по-горе, не може да се отрече мястото на хоспитализацията като важно клинично събитие в прогреса на сърдечната недостатъчност. Първо, то е едно неоспоримо явление, което фокусира вниманието на клинициста към терапията и преоценката на конкретния пациент. Редица обсервационни проучвания установяват, че пациентите хоспитализирани за СН имат трикратно по-висок риск от смърт спрямо нехосипитализираните[1,5-7]. Също така е добре известен крайно рисковият период след дехоспитализация, като данните показват, че в първия месец след изписването почти един от 4 пациенти загиват или се връщат обратно в болницата[8]. Особено важно при хоспитализираните пациенти е възможността за по-продължителен контакт, за по-подробна клинична оценка и за пациентно обучение. Съществено е също така да се отграничи (ако това е възможно) и непосредствения, предизвикващ влошаването фактор, който често става водещ за избора на терапевтична стратегия. Като първа стъпка следва да се изключи наличието на фактори, които преципитират прояви на влошена сърдечна недо­статъчност, но по същество при наличието им тя се явява вторична.

Непридържане към терапията и хигиенно-диетичния режим

Всеки пациент с хронично заболяване, включително и пациентите със сърдечна недостатъчност, има някаква минимална степен на непридържане към терапията или периоди на отклонения в препоръчания режим на живот. Илюзорно е обаче да се счита, че пропускът на единична доза лекарство или еднократното солено ястие ще доведат пациента до болница, освен ако той вече не е напреднал по спиралата на влошаването. Затова е важно да се отграничи дали наистина има грубо трайно непридържане. Знаем, че има пациенти, които подценяват ролята и дългосрочното значение на терапията и систематично не я приемат. От друга страна, има и пациенти, които по финансови и други логистични причини не успяват да поддържат терапията. Налагащото се определение за истинско влошаване е проява на нови или задълбочени субективни и обективни признаци на клинично влошаване въпреки стабилна базова терапия. В такъв смисъл, при систематично непридържане на пациента може да се каже, че той на практика е с нелекувана сърдечна недостатъчност. И въпреки че е критично важно за бъдещата пациентна прогноза това явление да бъде при възможност преодоляно (дали чрез активно пациентно и на близките обучение, дали чрез варианти за социална и друга подкрепа) това са похвати, различни от необходимите при истинско влошаване на фона на терапия.

Влошаване поради придружаващо заболяване

Европейските препоръки[1] за терапия на СН изключват от обсега на реалното влошаване ситуации с ясно дефинирано остро преципитиращо събитие, като остър коронарен синдром или интеркурентна инфекция например. Редица автори считат, че особена група пациенти са и тези с краен стадий на бъбречно заболяване, особено подлежащите на диализа, защото симптоматиката и обективната находка често могат да са заблуждаващи за водещия проблем. Важно е да се направи оценка и независимо от водещата роля на придружаващото заболяване, първо, да се използва възможността за оптимизация на терапията за СН при необходимост, и второ, да се направи оценка на придружаващите заболявания на пациента, техния статус и терапия. Често установявано, но за жалост недостатъчно прицелно лекувано например е състоянието на железен дефицит или явна анемия при пациентите със СН.

Дебютна сърдечна недостатъчност

Влошената СН изисква прогрес на симптоматиката при налична вече диагноза и период на оптимално възможна терапия. Затова, въпреки че както новооткритата, така и влошената сърдечна недостатъчност могат да се изявят като остра СН, т.е. драматичен клиничен епизод често завършващ с хоспитализация, разграничаването им е клинично съществено поради наличния принципно различен изходен и последващ риск.

Влошаване без хоспитализация

Разбирането за биологията и хода на самото влошаване на СН е неоптимално не на последно място и защото проучванията в тази пациентна група не са особено разпро­странени[2,3,6]. Напротив, от гледна точка на клиничните проучвания събитието хоспитализация удобно се припокрива с маркер за влошаване и често присъства или като включващ критерий, или като крайна точка. Така че за по-пълното и правилно разбиране на влошаването като независим от хоспитализацията процес е много важно да има клинично и пълно определение, което да улесни и процеса на изучаване.

Посещение на спешни/неотложни звена и/или приложение на венозен диуретик амбулаторно

Въпреки разделението на тези две категории пациенти в световната литература, практиката за престой в спешно отделение и получаване на продължителна терапия там, различна от диуретик, е слабо застъпена в България, особено пък без последваща хоспитализация. Неособено често се наблюдава корекция в базовата терапия на пациентите и то основно в групата пациенти, идваща с неоптимален контрол на артериалното налягане и прояви на СН на този фон, и далеч по-слабо застъпено за базовата терапия при СН. Чистото приложение на венозен диуретик у нас е практика основно при посещенията на спешни екипи в дома на пациента и рядко е съпроводено от особена модификация на изходната терапия. Такъв тип интервенции и събития на влошаване не бива да бъдат пренебрегвани прогностично в никакъв случай, още повече, че без последваща специализирана намеса често пациентът все пак стига до болница.

При вторичен анализ на проучването PARADIGM-HF честотата на смърт по всякаква причина (25.1 на 100 пациентогодини) и сърдечно-съдова смърт (19.9 на 100 пациентогодини) след посещение на спешно звено от пациента са повишени, но числово по-ниски от тези след хоспитализация (съответно 33.4 и 30.3 на 100 пациентогодини)[9,10]. Аналогични данни идват и от проучването ASCEND-HF за приложение на несиритид при сърдечна недостатъчност, в което за период от 150 дни след индексното събитие смъртността е 11.4% при пациенти, преминали през спешно отделение без хоспитализация спрямо 21.0% при хоспитализирани[11]. Във вторичен анализ на DAPA-HF[12] се установява, че рискът от смърт е трикратно повишен при пациенти, които са имали необходимост от спешно приложение на венозен диуретик – стойност, която е несъмнено значима, но все пак по-малка от шесткратното увеличение на риска след хоспитализация. Всъщност, с оглед на тези скорошни и съществени данни за прогностичното значение на венозния диуретик в амбулаторни условия, подобни „спешни“ визити за овладяване на СН все повече се дефинират като крайни точки в актуални проучвания за СН.

Амбулаторна корекция на пероралната диуретична терапия

Всъщност един от най-често срещаните варианти на начална декомпенсация, който обаче е и най-труден за ясна дефиниция, е корекцията на терапията на пациента и особено на дозата на диуретика в амбулаторни условия. Първо, пациентите с дългогодишна СН, особено по-добре обучените, често правят самостоятелни модификации. Второ, корек­цията на диуретика е лесен симптоматичен подход при очевидна клинична промяна, който не изисква тясноспециализирана намеса (като модификацията на част от базовите терапии например) и може да се осъществи не само от кардиолога. Тоест това често явление в реалната практика е трудно да се проследи и затова рядко се включва като събитие на влошаване в клиничните проучвания[13]. Това далеч не значи, че необходимостта от ескалация на диуретика е безобидно явление – описва се ясна тенденция за повишена болестност и смъртност при тези пациенти[12]. При анализ на Датския регистър се установява както, че интензификацията на пероралния диуретик е относително често явление в практиката (честота 9 на 100 пациентогодини), така и че е свързано със 75% по-висок относителен риск от смърт в рамките на 1 година[14]. Всъщност, при анализ на събитията в електронна интегрирана система в САЩ посещенията в спешно отделение, включително с краткосрочен престой и наблюдение там, амбулаторните приложения на допълнителен диуретик и амбулаторната корекция на перорален диуретик общо, са сравними като брой с хоспитализациите[15]. И ако скоро публикуваните проучвания, включили венозното приложение на диуретик амбулаторно в комбинираната крайна точка за влошена СН демонстрират, че това не повлиява съществено общия брой събития[12], то добавянето на корекцията на пероралната диуретична терапия в спектъра събития на влошаване, може сериозно да повиши реги­стрираната им честота в реалната практика и да даде по-вярна представа за рисковете и прогнозата при тези пациенти.

Клиничен смисъл на определението

Всъщност, освен да преизчислим риска, защо е важно дали пациентът е влошен?
Въпреки систематичните усилия в последните години данни от реалната клинична практика в Европа и в България показват, че все още изписването на лекарствените класове, налагащи се като базова, болест-модифицираща терапия съществено изостава от очакваното и препоръчваното в последните Ръководни правила[1], дори при пациенти, които са клинично подходящи и нямат очевидни противопоказания[15,16]. Различни автори цитират приложение на МРА и ARNI при по-малко от половината от подходящите пациенти[17]. Разликите в препоръките и реалните клинични практики са вероятната причина за относително бавно променящата се преживяемост при пациентите със СНрИФ[18].

Дефинирането на влошената сърдечна недостатъчност като едно високорисково събитие на фона на оптимална за пациента терапия би трябвало да е съществена мотивация за лекаря-практик да преоцени терапията при всяка среща или намек за дестабилизация на състоянието и да я оптимизира и титрира при възможност. Чисто прогностично, концепцията за болест-модифицираща терапия изисква всеки пациент да приема четирите основни стълба на терапията за СН (ARNI, бета-блокер, МРА и SGLT2 инхибитор) в максимална поносима доза[1,19,20].

Нещо повече, такива често полиморбидни пациенти заслужават подробно обмисляне на придружаващите заболявания и възможностите за допълнителна корекция на терапията им, с цел профилактика на тригери за дестабилизация. Например в последната година се подобри и улесни амбулаторният достъп до венозни препарати за корекция на железния дефицит, който е често срещан и съществен фактор за понижено качество на живот при пациенти със СН[21]. Проучването AFFIRM-HF доказва, че венозното приложение на желязна карбоксималтоза при пациенти, хоспитализирани с декомпенсация, намалява честотата на нови хоспитализации и подобрява качеството на живот, което е клинично много важно за тези пациенти[22].

Търсенето на причина за дестабилизацията също може да доведе до включването на нови за пациента препарати от втора линия, които да подкрепят клиничния ход на състоянието след постигнат нов баланс[1]. Всъщност един от основните изводи, които могат да се направят за нашите пациенти със СН е, че има много още да се работи в посока намаляване на смъртността на това все по-разпространено състояние. В последните години има огромен терапевтичен напредък, но остатъчният висок риск е ясен белег, че има неоткрити и неизползвани терапевтични възможности. Затова именно дефиницията на влошаване и фокусът в него са много важни – те открехват вратата за клинични изпитвания и нови открития. И ако преди влошаването беше равно на хоспитализация и проучванията бяха кратки и съсредоточени върху болнична преживяемост, остра терапия и т.н., то на хоризонта излизат проучвания като VICTORIA, които разглеждат пациенти след влошаване в по-широк спектър от варианти. Всъщност на база това проучване варицигуат е единственият признат медикамент в новите ръководни правила[1,5], който е специално насочен към пациенти след влошаване. Резултатите от VICTORIA показват, че добавянето на верицигуат към базовата терапия намалява остатъчния риск от сърдечно-съдова смърт или хоспитализация от 37.8 на 100 пациентогодини на 33.6 на 100 пациентогодини при пациенти след клинично влошаване. Особено вълнуващо е, че предстои медикаментът реално да навлезе на българския пазар в следващите месеци, което ще даде нова терапевтична възможност за нашите изходно много високорискови пациенти със СН.

Клинична перспектива

В България комплексната основна терапия е изцяло достъпна за здравноосигурените пациенти. Изискването за изписване от специалист и необходимостта от специализиран протокол за част от медикаментите донякъде осигурява систематично проследяване на тази пациентна група, макар да има и известни негативи (липсва неограничен достъп до специализирано проследяване и титрирането на терапията или проследяването на деликатни полиморбидни пациенти е трудно). Неоспоримо обаче е, че извън достъпа до специалист, систематично комплексно проследяване, каквото е налично в някои страни (сестрински патронаж от специализирани сестри, организирани рехабилитационни програми, организирано пациентно обучение за самонаблюдение) в България липсва. Това прави ролята на лекаря-специалист критично важна както за медицинското проследяване, така и за пациентното обучение. В такъв смисъл съзнанието на лекаря за нивото на риск, дори у „стабилни“ и „добре компенсирани“ пациенти е ключово. Приложението на съвременна терапия, базирана на доказателствата, при максимален процент от пациентите, както и целенасочени усилия за търсене и преодоляване на ранните белези на влошаване, са част от мерките, които реално могат да намалят смъртността. Пациентите след влошаване, като особено високорискови, са крайно благодатни и мотивиращи като терапевтичен прицел.

Заключение

Сърдечната недостатъчност продължава да е социално-значимо заболяване с висока смъртност в съвременния свят. Нещо повече, поради повишаващата се преживяемост на други кардиологични заболявания, все повече пациенти преодоляват първичните си остри заболявания и постепенно стигат до този общ краен път на кардиологичната патология. Това означава, че адекватното, ранно и целенасочено лечение на сърдечната недостатъчност става все по-значимо за пациента и за обществото с оглед удължаване на преживяемостта, подобряване качеството на живот и намаляване честотата на рехоспитализации и усложнения. Периодите на влошаване ускоряват хода на болестта, влошават общата прогноза и утежняват социалните и медицински ефекти на заболяването. По-доброто разбиране на вариантите, хода и биологията на влошаването, както и навлизането на нови терапевтични класове в медицинския арсенал, открива вълнуващи нови възможности за постигане на социално-значимите терапевтичните прицели.

книгопис:
1. ESC Scientific Document Group, 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC, European Heart Journal, Volume 42, Issue 36, 21 September 2021, Pages 3599–3726, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368.
2. Greene, Bauersachs, Brugts, et al. Worsening Heart Failure: Nomenclature, Epidemiology, and Future Directions. JACC 2023;81(4):413–424.
3. Greene, Fonarow and Butler. Risk Profiles in Heart Failure: Baseline, Residual, Worsening, and Advanced Heart Failure Risk. Circulation: Heart Failure 2020;13(6) https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007132.
4. Butler, Braunwald and Gheorghiade. Recognizing worsening chronic heart failure as an entity and an end point in clinical trials. JAMA. 2014;312:789–790.
5. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol,. 2022 May, 79 (17) e263–e421.
6. Greene, Mentz, Felker. “Outpatient worsening heart failure as a target for therapy: a review”. JAMA Cardiol . 2018;3:252-259.
7. Solomon S.D., Dobson J., Pocock S., et al. “Influence of nonfatal hospitalization for heart failure on subsequent mortality in patients with chronic heart failure”. Circulation . 2007;116:1482-1487.
8. Greene S.J., Triana T.S., Ionescu-Ittu R., et al. “Patients hospitalized for de novo versus worsening chronic heart failure in the United States”. J Am Coll Cardiol . 2021;77:1023-1025.
9. Okumura N., Jhund P.S., Gong J., et al. “Importance of clinical worsening of heart failure treated in the outpatient setting: evidence from the Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial (PARADIGM-HF)”. Circulation . 2016;133:2254-2262.
10. Vaduganathan M., Cunningham J.W., Claggett B.L., et al. “Worsening heart failure episodes outside a hospital setting in heart failure with preserved ejection fraction: the PARAGON-HF trial”. J Am Coll Cardiol HF . 2021;9:374-382.
11. Shah A., Mentz R.J., Sun J.L., et al. “Emergency department visits versus hospital readmissions among patients hospitalized for heart failure”. J Card Fail . 2022;28:6: 916-923.
12. Docherty K.F., Jhund P.S., Anand I., et al. “Effect of dapagliflozin on outpatient worsening of patients with heart failure and reduced ejection fraction: a prespecified analysis of DAPA-HF”. Circulation . 2020;142:1623-1632.
13. Hicks K.A., Mahaffey K.W., Mehran R., et al. “2017 Cardiovascular and stroke endpoint definitions for clinical trials”. J Am Coll Cardiol . 2018;71:1021-1034.
14. Madelaire C., Gustafsson F., Stevenson L.W., et al. “One-year mortality after intensification of outpatient diuretic therapy”. J Am Heart Assoc . 2020;9:e016010.
15. Greene SJ, Fonarow GC, DeVore AD, et al. Longitudinal titration of medical therapy for heart failure with reduced ejection fraction: CHAMP-HF registry. J Am Coll Cardiol 2019; 73: 2365–83.
16. И. Байрактарова, Г. Христова, Е. Трендафилова, Цв. Кътова. Сравнение на рисковия профил и терапията при стабилни амбулаторни пациенти със СН и пациенти, представящи се с остра декомпенсация в единичен референтен център. сп. БЪЛГАРСКА КАРДИОЛОГИЯ том ХXVIІІ, 2022, Приложение 5, стр. 17.
17. Vaduganathan M, Claggett BL, Jhund PS et al. Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials. Lancet. 2020 Jul 11;396(10244):121-128.
18. Tsao CW, Lyass A, Enserro D, et al. Temporal trends in the incidence of and mortality associated with heart failure with preserved and reduced ejection fraction. JACC Heart Fail 2018; 6: 678–85.
19. Greene SJ, Butler J, Fonarow GC. Simultaneous or Rapid Sequence Initiation of Quadruple Medical Therapy for Heart Failure-Optimizing Therapy With the Need for Speed. JAMA Cardiol. 2021 Jul 1;6(7):743-744.
20. Khan MS, Butler J, Greene SJ. Simultaneous or rapid sequence initiation of medical therapies for heart failure: seeking to avoid the case of ‘too little, too late’. Eur J Heart Fail. 2021 Sep;23(9):1514-1517.
21. Alnuwaysir RIS, Hoes MF, van Veldhuisen DJ, van der Meer P, Grote Beverborg N. Iron Deficiency in Heart Failure: Mechanisms and Pathophysiology. J Clin Med. 2021 Dec 27;11(1):125. doi: 10.3390/jcm11010125. PMID: 35011874; PMCID: PMC8745653.
22. Ponikowski P., Kirwan B.A., Anker S.D., et al. “Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial”. Lancet . 2020;396:1895-1904.
23. Armstrong P.W., Pieske B., Anstrom K.J., et al. “Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction”. N Engl J Med . 2020;382:1883-1893.