Приложение на мио-инозитол при инсулинова резистентност и поликистозна болест на яйчниците

Инсулинът е пептиден хормон, секретиран от β-клетките на панкреаса, чиято основна функция включва регулацията на глюкозната хомеостаза. Откриването на инсулина през 1921 г. води до спасяването на хиляди животи на пациенти със захарен диабет тип 1, при които е налице абсолютна липса на инсулин. В последните години много проучвания показват, че излишъкът на инсулин (известен също като хиперинсулинемия) може да има важно значение за развитието на редица заболявания.

Понастоящем се смята, че хиперинсулинемията играе ключова роля в патогенезата на синдрома на поликистозни яйчници (PolyCystic Ovary Syndrome – PCOS), който засяга 5-21% от жените в репродуктивна възраст[14]. Инсулиновата резистентност е основна находка при пациентки с PCOS независимо от индекса на телесна маса (ИТМ). В действителност около 70-80% от пациентките с PCOS и централно затлъстяване и 15-30% от слабите жени с PCOS имат инсулинова ре­зистентност и компенсаторна хиперинсулинемия.

При захарен диабет тип 2 често е налице увеличение на нивата на циркулиращия инсулин с неоптимално негово действие върху клетките, т.е. налице е хиперинсулинемия. На практика хиперинсулинемията може да се определи като излишък на инсулин в сравнение с това, което е необходимо за поддържане на нормална глюкоза[2]. В последните години се натрупват множество данни за причинно-следствените връзки между хиперинсулинемията и метаболитните нарушения, определящо значението им за развитие на стеатозата на черен дроб, дислипидемията и хиперурикемията при метаболитния синдром.

Диапазонът на циркулиращия инсулин е относително широк при здрави индивиди и достига пик приблизително 30 минути след прием на глюкоза, като остава повишен над изходното ниво за повече от 2 часа. Проучвания, които проследяват инсулина в продължение на 24 часа, установяват, че инсулинът на гладно е средно 8.36 uU/mL, докато инсулинът след хранене достига връх при 58.54 uU/mL[1]. При индивиди със затлъстяване инсулинът на гладно е 19.51 uU/mL, докато инсулинът след хранене достига 117 uU/mL[1]. При всички състояния се смята, че нивата на инсулин са най-малко приблизително 10 пъти по-високи в предчернодробната портална циркулация и в панкреаса[2]. Хиперинсулинемията може да се прояви като повишаване на базалния циркулиращ инсулин и/или като повишена постпрандиална инсулинова секреция и може да е резултат както от хиперсекреция на инсулин или намален системен инсулинов клирънс, или и двете[3,4].

Изучаването на значението на хипер­инсулинемията за развитие на патологични промени налага търсенето на вещества, които да повлия­ят повишените инсулинови нива и да доведат до намаление на негативните ефекти върху организма.

Историята на инозитола датира от 1850 г., когато Йохан Джоузеф Шерер извлича съединението хекса-хидрокси-циклохексан от мускулни клетки. Това дава и името „инозитол“ – от гръцкия термин „is“ (генитив „inos“), което означава „мускул“[20]. Установено е, че миоинозитол и неговият епимер D-хироинозитол са необходими, за да позволят правилна транс­дукция на инсулин и на други молекулни фактори.

Това подобрява пълното разграждане на глюкозата чрез цикъла на лимонената киселина, особено в поглъщащите големи количества глюкоза тъкани като овариите например. По-специално докато D-хироинозитол стимулира андрогенния синтез в тека слоя и понижава експресията на ароматазата и естрогена в гранулозните клетки, миоинозитол засилва експресията на ароматазата и FSH рецептора.

Ефектите на инозитола върху метаболизма на глюкозата и синтеза на стероидни хормони представляват интригуваща област на изследване, тъй като последните резултати показват, че свързаните с инозитола метаболити значимо модулират експресията на някои гени[19]. Инозитол действа като вторичен посредник с инсулиноподобни функции и се отличава с безопасност и добра поносимост[45]. Двата най-често срещани изомера на инозитол са мио­инозитол (MI), за който е доказано, че значително подобрява овулаторната функция[46], и дехироинозитол (DCI), който е в състояние да намали периферната инсулинова рези­стентност при пациенти с PCOS[47]. Миоинозитол и DCI са двата основни стереоизомера на инозитол в човешкото тяло. DCI се образува от превръщането на миоинозитол чрез инсулинозависим механизъм[14]. Освен тяхната метаболитна активност инозитолите влияят дълбоко на стероидогенезата в яйчниците, регулирайки пуловете от андрогени и естрогени, вероятно по противоположен начин. DCI медиира индуцираната от инсулин биосинтеза на тестостерон в тека клетките на яйчниците и директно влияе върху синтеза на естрогени чрез инхибиране на експресията на ензима ароматаза.

Миоинозитол, известен повече като инозитол (циклохексанхексол), е цикличен въглехидрат с шест хидроксилни групи[5]. Дълго време е бил смятан за витамин от група B (витамин В8). Всеки бъбрек произвежда около 2 g миоинозитол на ден, а средният хранителен прием е 0.5-1.0 g/ден[6]. Черният дроб и мозъкът също синтезират миоинозитол, макар и в много по-ниски количества в сравнение с бъбреците. В мозъка обаче нивата на миоинозитол достигат концентрации 10- до 15-кратно по-високи от тези в кръвта и има ограничено усвояване на миоинозитол от системното кръвообращение[7].

Известно е, че инсулиновата ре­зистентност и повишените стойности на глюкоза намаляват усвояването на инозитол в тъканите, а също и превръщането на миоинозитол в д-хироинозитол в мускулите, мазнините и черния дроб. Нивата на миоинозитол са по-високи в органите, които използват големи количества глюкоза като мозъка, сърцето и яйчниците. Повишени загуби на миоинозитол с урината постоянно се откриват при пациентите със захарен диабет тип 1 и тип 2[12].

След като миоинозитол навлезе в клетката, той се трансформира във фосфатидил-миоинозитол, който след това се превръща в инозитол-трифосфат, действащ като вътреклетъчен вторичен посредник за инсулин, фоликулостимулиращ хормон (FSH) и тиреоид-стимулиращ хормон (TSH)[13]. Освен това миоинозитол е отговорен за усвояването на глюкозата, което от своя страна повишава инсулиновата чувствителност[15]. По този начин намаляват концентрациите на инсулин и андрогени и се подобрява метаболизма на глюкозата[16]. Инозитолът действа като вторичен посредник с инсулиноподобни функции, безопасен е и се понася добре[16]. Двата най-често срещани изомера на инозитола са миоинозитол, за който е доказано, че значително подобрява овулаторната функция[15,16] и DCI, който е в състояние да намали периферната инсулинова резистентност при пациенти с PCOS[16].

На този етап, няма утвърдени препоръки за прием на инозитол с храната, независимо че е установен дефицит при много животински видове. Фактори, които увеличават нуждите от миоинозитол, са например повишен прием на кафе, напредване на възрастта, прием на антибиотици, захар, рафинирани въглехидрати, инсулинова резистентност, захарен диабет тип 1 и тип 2 и други[8,9]. Тъй като богатите на инозитол тъкани и продукти, като бъбреци, мозък, черен дроб, семена, не се консумират често от хора, в последните години все по-често се налага приложение на суплементация.

В 12-седмично рандомизирано контролирано проучване при 50 жени с наднормено тегло с PCOS, приемът на 2 g миоинозитол (с 200 mcg фолиева киселина) сутрин водят до значително намаляване на плазмения LH, пролактин, тестостерон, инсулин и LH:FSH съотношение, както и подобрение на инсулиновата чувствителност[10]. Менструалният цикъл също се възстановява при всички пациенти с аменорея и олигоменорея. Не са наблюдавани промени в менструалния цикъл при пациентите, лекувани само с фолиева киселина.

В допълнение, Каменов и сътр. установяват, че 2 g/ден миоинозитол подобрява овулацията, което води до по-високи нива на бременност и раждане[11]. Намаляване на BMI и подобрение на инсулиновата рези­стентност също биват отчитани. Това проучване установява също, че около 61.7% от пациентите с PCOS имат овулация след прием на мио­инозитол, а при тези, които са били резистентни, след като е добавен кломифен, 72.2% имат овулация.

В заключение, миоинозитол е подходящ избор при пациенти с инсулинова резистентност, метаболитен синдром, захарен диабет, PCOS, гестационен диабет и превенция на появата му. Медикаментът е доказано безопасен и ефективен за подобряване на ендокринните, метаболитни и репродуктивни аномалии, наблюдавани при PCOS, предоставяйки повече терапевтични възможности за лекарите и пациентите.

книгопис:
1. Polonsky KS, Given BD, Van Cauter E. Twenty-four-hour profiles and pulsatile patterns of insulin secretion in normal and obese subjects. J Clin Invest. 1988;81:442–8.
2. Song SH, Kjems L, Ritzel R, McIntyre SM, Johnson ML, Veldhuis JD, et al. Pulsatile insulin secretion by human pancreatic islets. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:213–21.
3. Bergman RN, Piccinini F, Kabir M, Ader M. Novel aspects of the role of the liver in carbohydrate metabolism. Metabolism. 2019;99:119–25.
4. Ludwig DS, Ebbeling CB, Bikman BT, Johnson JD. Testing the carbohydrate-insulin model in mice: the importance of distinguishing primary hyperinsulinemia from insulin resistance and metabolic dysfunction. Mol Metab. 2020;35:100960.
5. Bizzarri M, Fuso A, Dinicola S, et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inositol(s) in health and disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016;12:1181–96.
6. Corrado F, Santamaria A. Chapter 19 – Myoinositol Supplementation on Insulin Resistance in Gestational Diabetes. In: Watson RR, Dokken BB, eds. Glucose intake and utilization in pre-diabetes and diabetes. Boston: Academic Press, 2015: 229–34.
7. Bevilacqua A, Bizzarri M. Inositols in insulin signaling and glucose metabolism. Int J Endocrinol 2018;2018:1968450.
8. De Grazia S, Carlomagno G, Unfer V, et al. Myo-inositol soft gel capsules may prevent the risk of coffee-induced neural tube defects. Expert Opin Drug Deliv 2012;9:1033–9.
9. Daughaday WH, Larner J. The renal excretion of inositol in normal and diabetic human beings. J Clin Invest 1954;33:326–32.
10. Artini PG, Di Berardino OM, Papini F, et al. Endocrine and clinical effects of myo-inositol administration in polycystic ovary syndrome. A randomized study. Gynecol Endocrinol 2013;29:375–9.
11. Kamenov Z, Kolarov G, Gateva A, et al. Ovulation induction with myo-inositol alone and in combination with clomiphene citrate in polycystic ovarian syndrome patients with insulin resistance. Gynecol Endocrinol 2015;31:131–5.
12. Dinicola S, Minini M, Unfer V, et al. Nutritional and acquired de ciencies in inositol bioavailability. correlations with metabolic disorders. Int J Mol Sci 2017;18. doi:10.3390/ijms18102187. [Epub ahead of print: 20 Oct 2017].
13. Thomas RM, Nechamen CA, Mazurkiewicz JE, et al. The adapter protein APPL1 links FSH receptor to inositol 1,4,5-trisphosphate production and is implicated in intracellular Ca(2+) mobilization. Endocrinology 2011;152:1691–701.
14. Genazzani AD. Inositol as putative integrative treatment for PCOS. Reprod Biomed Online 2016;33:770–80.
15. Lagana AS, Barbaro L, Pizzo A. Evaluation of ovarian function and metabolic factors in women affected by polycystic ovary syndrome after treat- ment with D-Chiro-Inositol. Arch Gynecol Obstet 2015; 291: 1181-1186.
16. Pundir J, Psaroudakis D, Savnur P, Bhide P, Saba- tini L, Teede H, Coomarasamy A, Thangaratinam S. Inositol treatment of anovulation in women with polycystic ovary syndrome: a meta‐analysis of ran- domised trials. BJOG 2018; 125: 299-308.
17. Sortino MA, Salomone S, Carruba MO, Drago F. Polycystic ovary
syndrome: insights into the therapeutic approach with inositols. Front
Pharmacol. 2017;8:341. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00341
18. Bevilacqua A, Bizzarri M. Inositols in insulin signaling and glucose metab- olism. Int J Endocrinol. 2018;2018:1968450. https://doi.org/10.1155/2018/
1968450.
19. Bizzarri, M.; Monti, N.; Piombarolo, A.; Angeloni, A.; Verna, R. Myo-Inositol and D-Chiro-Inositol as Modulators of Ovary Steroidogenesis: A Narrative Review. Nutrients 2023, 15, 1875. https://doi.org/10.3390/nu15081875.
20. Bizzarri, M.; Carlomagno, G. Inositol: History of an effective therapy for Polycystic Ovary Syndrome. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2014, 18, 1896–1903.