Чревен микробиом и метаболитни нарушения

Захарният диабет се счита за глобална епидемия. Комбинацията от генетични и фактори на околната среда се считат за основоположници в развитието на това метаболитно разстройство. Напоследък все по-голям интерес представлява чревната микробиота като нов потенциален участник в патогенезата на тази епидемия. Изследванията през последните години допринесоха за задълбочен анализ на човешки микробиом и разкриха връзката му с различни заболявания, включително метаболитни такива като захарен диабет. Известно е, че диетата може да промени състава на чревната микробиота, но понастоящем не е напълно изяснено как тази промяна от своя страна може да повлияе цялостно метаболизма. Основната цел на тази обзорна статия е да представи актуалните данни за патогенетичната връзка между чревната микробиота и захарния диабет, както и да оцени ролята на съвременните антидиабетни лекарства като потенциални средства за модулиране на чревната микрофлора.

Затлъстяването е хронично, мултифакторно заболяване, което се характеризира с прекомерно отлагане на мастна тъкан и има негативен ефект върху здравето. В последните 50 години неговата честота драматично нараства, водейки до безпрецедентна пандемия. Нездравословни, често хиперкалорични хранителни режими и заседнал начин на живот се считат за основни фактори за развитието и прогресията на затлъстяването, като с течение на времето то може да доведе до различни здравословни усложнения като сърдечни заболявания, високо кръвно налягане и захарен диабет (ЗД).

Захарният диабет (ЗД) е основен здравен проблем с пандемичен характер в световен мащаб. Според последното издание на атласа на Международната диабетна асоциация 537 милиона души страдат от захарен диабет, като се очаква броят на заболелите до 2045 г. да достигне 783 милиона или да се увеличи с 46%. За съжаление, ситуацията на Стария континент не е по-различна. В Европа през 2021 г. 61 млн. души са били със ЗД и се прогнозира до 2045 г. тази цифра да нарасне до 69 млн.[1]

Връзката между затлъстяването и захарния диабет е описана в множество проучвания досега. Смята се, че в основата на патофизиологичния процес е развитието на инсулинова резистентност, която от своя страна е свързана със значителни сърдечно-съдови и метаболитни заболявания[2]. Инсулиновата резистентност се описва като нарушение в метаболизма на глюкозата въпреки адекватната инсулинова секреция[3]. При наличие на инсулинова резистентност различни инсулин-чувствителни тъкани, включително черният дроб, скелетната мускулатура, както и мастната тъкан, показват променени биохимични и клетъчни пътища[4]. Редица проучвания доказаха, че хроничното възпаление е водещ патогенетичен механизъм в развитието на метаболитните отклонения, с отделянето на редица провъзпалителни субстанции и цитокини от мастните клетки, които от своя страна водят до оксидативен стрес и в крайна сметка до локален и системен възпалителен отговор[5]. Друг предложен механизъм е този на излишните циркулиращи липидни субстрати (като мастни киселини) поради прекомерна консумация чрез диета с високо съдържание на мазнини, което също води до хронично възпаление и окисление стрес[6,7]. Дългосрочната диета с високо съдържание на мазнини може да доведе до отлагане на липиди в тъкани, които обичайно не са прицелни за инсулиновото действие. Натрупването на триглицериди в черния дроб и скелетните мускули също доказано води до инсулинова резистентност чрез нарушено инсулиново сигнализиране[7]. По-нови литературни данни описват потенциална връзка между митохондриалната дисфункция, особено в скелетните мускули и диабета.

Митохондриалната дисфункция може да бъде следствие от провъзпалителен стрес и окисление, засягащо функцията на органелите, водеща до инсулинова резистентност, поне на ниво скелетна мускулатура[8].

Преди 2000 години Хипократ („бащата на медицината“) е казал, че „всички болести започват в червата” и днес все повече литературни данни потвърждават това твърдение.
Човешкото тяло е дом на огромна и разнообразна общност от микроорганизми, състояща се от бактерии, гъби, протозои и вируси. Сборът от всички тях се нарича микробиота, а съвкупността от генетичната информация на тези микроорганизми се нарича микробиом. Смята се, че човешката микробиота е съставена от над 10 000 микроорганизми, по-голямата част от тях в дебелото черво и над 8 милиона уникални гени, свързани с различните микроорганизми[9,10]. В червата доминиращи са видовете (≈90%), представени от Firmicutes и Bacteroidetes с родовете Lactobacillus, Bacillus, Clostridium, Enterococcus и Ruminococcus (от първи тип) и Bacteroides и Prevotella (от втори тип)[11,12].

Колонизирането на тялото с микроорганизми започва с раждането и се променя в първата година от живота, което засяга здравословното състояние на човек през целия му живот[13]. Микробиотата може да бъде отрицателно повлияна от ранни събития в живота като раждане с цезарово сечение, излагане на антибиотици и изкуствено кърмене[14]. Проведено цезарово сечение и антибиотично лечение на майката повлиява както на майчината, така и на неонаталната чревна микробиота. Освен това изобилието на Lactobacillus и Bifidobacterium в кърмата намалява, ако майката е била лекувана с антибиотици по време на бременност или кърмене[15].

Различни фактори могат да повлияят микробиота не само при кърмачета, но и в ранна детска възраст. Промени в състава и функцията на микробиота могат да настъпят и при възрастния индивид под влияние на фактори на околната среда, различни състояния (хирургични интервенции, заболявания и прилагана терапия) или условия на живот (физическа активност и тютюнопушене)[16].
Човешката микробиота играе важ­на роля в хомеостазата на тялото. Промени в състава и разно­образието на микробиота могат да допринесат за изявата на различни заболявания – от стомашно-чревни разстройства, като синдром на раздразнените черва и възпаление на червата, до автоимунни заболявания като ревматоиден артрит, системен лупус еритематодус и рак[17-19].
Чревната микробиота участва както във физиологичните, така и в патологичните процеси на организма чрез синтезата на аминокиселини, производството на късоверижни мастни киселини (SCFA), усвояването на хранителни вещества, предотвратяване колонизацията с патологични бактерии и влиянието върху състава на жлъчните киселини[20].

Аминокиселините играят важна ро­ля в синтеза на протеини, метаболитни процеси и сигнални пътища. Сред бактериите с изразено влияние върху аминокиселините са: род Clostridium, с роля във ферментацията на аминокиселините; Peptostreptococcus, с влияние вър­ху усвояването на глутамат и триптофан и бактерии от родо­ве Fusobacterium, Bacteroides и Veillo­nella[21].

Фибрите с храната, трансформирани в монозахариди и протеини на дебелото черво, заедно с аминокиселините, получени в резултат на чревна ферментация, са основните субстрати за производство на SCFA. Ацетат, пропионат и бутират са основните късоверижни мастни киселини (SCFA)[25,26]. Бутират се произвежда главно от вида Firmicutes, семейството Ruminococcaceae (Faecalibacterium prau­snitzii, Clostridium leptum) и семейство Lachnospiraceae (Eubacterium rectal, Roseburia spp.)[27]. Ацетатът и пропионатът се произвеждат от типа Bacteroidetes, т.е. ацетат от Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Akkermansia muciniphila, Bacteroides spp., Ruminococcus spp., Prevotella spp. и Streptococcus spp. и пропионат от Bacteroides spp., Ruminococcus obeum и Salmonella spp[28]. SCFA имат важно значение в регулацията на метаболизма на гостоприемника и сигналните пътища. Например ацетат е важен субстрат за синтеза на холестерол; пропионат повишава липопротеините с висока плътност (HDL), подобрява инсулиновата чувствителност и глюкозния толеранс, а бутират е основният източник на енергия за колоноцитите, участващи в липидния метаболизъм[29,30]. Известно е, че циркулиращите SCFA положително корелират с глюкагон-подобния пептид-1(GLP-1) и отрицателно – със степента на инсулиновата чувствителност и свободните мастни киселини. Има данни, че само циркулиращият бутират има отрицателна корелация с плазмената глюкоза на гладно[31].

По отношение на микробиота и жлъчните киселини съществува двупосочна връзка. От една страна, микробиота може да повлияе състава на жлъчните киселини, а от друга – жлъчните киселини имат антимикробни свойства и могат да инхибират свръхрастежа на бактериите. Има два вида жлъчни киселини: първични жлъчни киселини (като коликова и хенодеоксихолова киселина) и вторични жлъчни киселини (като дезоксихолева и литохолева киселина)[32]. Първичните жлъчни киселини, произведени в черния дроб, се конюгират с глицин и таурин преди да навлязат в ентерохепатален цикъл. За процеса на конюгация жлъчните киселини трябва да бъдат хидроксилирани до седма позиция. В този процес участват бактерии като Bacteroides, Clostridium, Lactobacillus, Bifidobacterium и Listeria. Чревните бактерии имат способността да преобразуват първичните жлъчни киселини до вторични жлъчни киселини чрез елиминиране на хидроксилната група. Процесът на дехидроксилиране е извършван под действието на Clostridium и Eubacterium[33,34]. Свободните и конюгирани жлъчни киселини са лиганди за FXR (фарнезоид X рецептор) и TGR5 (Takeda G-протеинов рецептор 5) в черния дроб и червата и чрез активирането им, се повлияват сигналните метаболитни пътища на метаболизма, в това число и метаболизма на глюкозата. Активирането на FXR и TGR5 рецепторите води до някои фармакологични ефекти като стимулиране на панкреасната секрецията на инсулин и гликоген чрез GSK3 (гликоген синтаза киназа 3); повишаване на GLP-1 секрецията от L-клетки и в крайна сметка подобряване на глюкозния метаболизъм и инсулиновата резистентност на ниво черен дроб. FXR и TGR5 участват в сигнализацията на централната нервна система и регулацията на чувството за ситост; повлияват NF-kB (ядрен фактор-капа В) пътя, който играе съществена роля във възпалителната каскада, както и подобряват енергийната хомеостаза[34-37].

В състояние на еубиоза, микробиомът играе важна роля в производството на SCFA, аминокиселини с разклонена верига (BCAA), имащи отношение върху липидния метаболизъм и генерирайки ключови метаболити. Еубиозата в червата обикновено е състояние, при което има чревната бактериална популация, съставена от 95% Bacteroidetes и 5% Firmicutes, образува идеално B/F съотношение. Когато съотношението B/F е такова, микробиомът регулира и контролира опортюнистични патогени, поддържа оптимален чревен баланс и допринася за доброто здраве на целия организъм[38]. Дисбиозата, от друга страна, може да се определи като всяка промяна в нормалната флора на черва[38]. В по-голямата част от случаите дисбиозата има отрицателно въздействие и може да доведе до затлъстяване и появата на няколко заболявания, обикновено от хроничен характер, включително ЗДТ2 и ССЗ.

Известно е, че ЗД е свързан с хроничен възпалителен процес, имащ основна роля в патофизиологията на ЗДТ1, ЗДТ2 и свързаните с тях усложнения. Клетъчният и хуморалният имунитет участват в патогенезата на ЗДТ1. Смята се, че различни фактори, проявяващи се от ранна възраст като инфекции, тип хранене или състав на чревната микробиота допринасят за развитието на ЗДТ1 чрез активиране на редица имунологични каскади[39,40]. Синтезират се и се освобождават провъзпалителни медиатори (IL-1 и TNF) чрез активиране на редица рецептори, включително TLR и RIG-I рецептори[41]. TLR повлияват възпалителните пътища и водят до повишен синтез на провъзпалителни цитокини[41]. Възпалението по своята същност е важен етиологичен фактор за инсулинова резистентност, който може да доведе до прогресията в ЗДТ2[42]. Инсулиновата резистентност също включва вроден и адаптивен имунитет[43], като GPR43, един от двата свързани G протеинови рецептори, е от основно значение за чревния имунитет. Този рецептор също се разпознава като FFAR. Основните активатори на GPR43 са ацетат и пропионат, като резултатът от тази рецепторна активация води до намаление на cAMP, активиране ERK пътя, повишаване на вътреклетъчния калций и активиране на MAPK[44].

Съществува тясна връзка между провъзпалителните цитокини и определени бактерии на чревната микробиота. Така например високи нива на TNF са свързани с намалени протеобактерии и Clostridiaceae, повишени Bacteroidetes spp. и намалени Roseburia spp.; IL-6 с повишаване на Bacteroides spp. и намаляване на Roseburia spp.; Нивото на IL-1 с повишаване на Bacteroides spp. и Veillonella spp. и намаляване на Bifidobacterium spp., Faecalibacterium spp. и Roseburia spp.[45] TNF-α може да активира важни пътища, като вътреклетъчни IkB киназа, NF-kB и JNK.
Производството на TNF в панкреасните островите може да наруши нормалната секрецията на инсулин в бета клетките и съответно да повлияе инсулиновата резистентност на ниво адипоцити, сърдечни и скелетни мускули, в които TNF намалява експресията на глюкозен транспортен тип 4 (GLUT4)[46,47].

При здрави лица с нормален чревен епител липополизахаридите (LPS) не преминават през чревната бариера, т.е. максималната концентрация на LPS се наблюдава в чревния лумен и не се откриват в плазмената циркулация[48]. Този ефект е следствие на абсорбцията на ендотоксини от стомашно-чревния тракт. Ефектът, наречен „метаболитна ендотоксемия“, е свързана с повишената чревна пропускливост, което е в резултат на настъпила дисбиоза[49]. Така LPS навлизат в циркулацията и взаимодействат с LPS-свързващия протеин и мембранно свързан CD14 рецептор. Техният комплекс взаимодейства с TLR4 и повлиява както възпалителните сигнални пътища, така и инсулиновите сигнални пътища[50,51]. TLR може да се активира освен от LPS, и от ендогенни продукти. Увеличаване на циркулиращите ендотоксини, които активират TLR, са наблюдавани както при ЗДТ1, така и при ЗДТ2[53].

Промени в начина на живот (особено диета) и фармакотерапия (особено перорални лекарства), използвани за контролиране на хипергликемия, могат да повлияят или да бъдат повлияни от чревния микробиом.

Метформин

Фармокологичният ефект на метформин е свързан с инхибиране на глюконеогенезата в черния дроб, но е доказано, че не всички полезни ефекти могат да бъдат обяснени само с този механизъм на действие и има все повече доказателства за плейотропни ефекти, включително директно действие на медикамента върху червата[54]. Много научни данни подчертават неговия обещаващ благоприятен ефект върху чревната дисбиоза, която присъства при лицата със ЗДТ2[55]. Метформинът може да действа като растежен фактор за някои чревни бактерии като A. muciniphilla (вероятно поради способността на метформин да увеличава муцин-продуциращите чашковидни клетки на чревния епител)[56,57] и също така има потенциал да се увеличи значително Escherichia и да намали на изо­билието на Intestinibacter[59]. Част от терапевтичните и чревни ефекти на метформин могат да бъдат обяснени със стимулиращия му ефект по отношение на GLP-1 секрецията от L-клетките и в по-малка степен с инхибиращото му действие спрямо ензима DDP-4[60,61]. Клинично проучване, проведено сред японски пациенти със ЗДТ2 установи, че малки промени в състава на чревната микробиота са наблюдавани след прием на метформин в продължение на четири седмици, характеризиращо се с намаление на съотношението Firmicutes/Bacteroidetes. Това намаление се основа на намалено ниво на Firmicutes phylum и повишено ниво на Bacteroidetes phylum[62].

Сулфанилурейни препарати

По отношение на сулфанилурейните препарати в наскоро публикувано проучване е установено, че пробиотичните бактерии и жлъчните киселини имат важна роля в бионаличността и реакциите на пациентите със ЗДТ2 към гликлазида, т.е. пробиотичните бактерии увеличават пропускливостта на лекарството[63]. От друга страна, в урината на пациенти със ЗДТ2, лекувани със сулфонилурейни производни, са наблюдавани повишени нива на хипурат и ароматни аминокиселини (фенилаланин и триптофан), предо­ставяйки косвени доказателства за потенциалния ефект на сулфонилурейните производни върху чревната микробиота и нейната способност да обработва растителни феноли и ароматни аминокиселини[64].

ДПП-4 инхибитори

В проучване с миши модели е докладвано, че ситаглиптин и вилдаглиптин имат потенциал за намаляване на микробиомното разнообразие и увеличаване на SCFA-продуциращите бактерии (Blautia, Roseburia, Clostridium и Baceroides, Erysipelo­trichaeae съответно), както и че повлияват отношението Firmicutes/Bacteroidetes[65,66]. В друго експериментално проучване при мишки е докладвано, че вилдаглиптин оказва влияние както върху състава на чревната микробиота, така и върху тяхната активност, повишавайки Lactobacillus spp. и пропионат и намалявайки Oscillibacter spp. и toll-подобни рецепторни лиганди 2 и 4[67]. Резултатите от изследвания при гризачи се различават от тези, получени при клинични проучвания сред пациенти със ЗДТ2. В свое проучване при лица със ЗДТ2 след 12-седмично лечение със Ситаглиптин и Лираглутид, Smits и съавтори не установиха промяна в микробния анализ на фекалните проби след проведеното лечение[68].

GLP-1 аналози

GLP-1 рецепторните агонисти се инжектират подкожно или се прилагат перорално. При проучвания върху животни е наблюдавана модификация на чревната микробиота, вероятно поради факта, че GLP-1 RA променят изпразването на стомаха (с потенциален ефект върху локалното pH и хранителен състав) и времето за преминаване през червата, променяйки чревната среда и микробиомния състав[69]. В проучване при мишки е докладвано, че приложението на Лираглутид води до намалена експресия на родовете Allobaculum, Turicibacter, Anaerostipes, Bla­utia, Lactobacillus, Butyricimonas и De­­sulfovibrio, както и Clostridiales (тип Firmicutes) и Bacteroidales (тип Bac­teroidetes)[70].

Въздействието на GLP-1RA (лира­глутид и дулаглутид) върху чревната микробиота е проучено и при пациенти със ЗДТ2. Съществена разлика в състава на чревната микробиота се наблюдава между респондерите и нон-респондерите на GLP-1RA лечение. Така, в групата на респондерите, намалените нива на кръвната глюкоза кореспондират положително с Bacteroides dorei, Roseburia inulinivorans, Lachnoclostridium sp., и Butyricicoccus, а с Prevotella copri, Ruminococcaceae sp., Bacteroidales sp., Dialister succinatiphilus и Alistipes obese отрицателно[71].

SGLT-2 инхибитори

Научните данни за потенциалния ефект на SGLT2 инхибиторите върху чревната микробиота са ограничени. Едно проучване при животни установи, че лечението с дапаглифлозин причинява минимални промени в богатството и разнообразието на микробиотата при мишки с диабет, с незначителни ефекти върху микробиотата в контролна група и намалено съотношение Firmicutes/Bacteroidetes при мишките с диабет, третирани с дапаглифлозин[72]. В друго експериментално проучване при плъхове с диабет тип 2, дапаглифлозин повишава Ruminococcaceae и Proteobacteria (осо­бено Desulfovibrionaceae), но Lac­to­­bacillaceae и Bifidobacteriaceae – две важни и полезни бактерии, не са се увеличили като количество след лечението[73]. Наскоро публикувано проучване доказа, че 12-седмично лечение с дапаглифлозин няма влияние върху разнообразието и състава на чревната микробиота при пациенти със ЗДТ2 и няма значителна връзка между състава на микробиома и клиничните параметри[74].

Все още няма данни за директните ефекти на инсулиновата терапия върху човешката микробиота, но има доказателства, че чревната дисбиоза играе роля в отговора на инсулиновата терапия при лица със ЗДТ2.

Чревната микробиота изглежда обещаваща цел за лечение на ЗД. Модифицирането на чревния микробиом може да се използва и като средство за превенция на захарния диабет и основен фокус в борбата с глобалната пандемия на хроничните заболявания[75].

Съдържанието на фибри в храната не е единственият фактор, който има потенциала да модулира чревната микробиота. Проучвания, анализиращи съдържанието на протеини в диетата, показват, че приемът на протеини е положително свързан с цялостното микробно разнообразие, но с известна разлика между протеина от животински и растителен произход. Растителните протеини са свързвани с увеличение на Bifidobacterium и Lactobacillus и намаление на Bacteroides fragilis и Clostridium perfringens, докато консумацията на храна, богата на животински протеини, води до увеличение на Bacteroides, Alistipes и Bilophila[76]. В допълнение, съотношението протеин/въглехидрат е свързано с модификации в чревната микробиота. Диети с висок прием на протеини/нисък прием на въглехидрати са свързани с ниски нива на Roseburia и Eubacterium rectale и понижени нива на SCFA, които могат да въздействат неблагоприятно върху нормалната флора на дебелото черво[77]. При пациенти със затлъстяване Средиземноморската диета намалява Prevotella и увеличава родовете Roseburia и Oscillospira, промени които са придружени от подобрена инсулинова чувствителност[78]. Установено е и че Средиземноморският диетичен модел има благоприятен ефект по отношение на гликемичния контрол при лица със ЗДТ1, намалявайки риска от хронични усложнения[79].

В заключение от всичко изложено може да кажем, че чревният микробиом се очертава като важна цел в лечението и профилактиката на метаболитните отклонения и представлява фокус на интерес както за хранително-вкусовата, така и за фармацевтичната индустрия за бъдещи разработки с цел подобряване здравния статус на населението.

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.