Ретинобластом – една от най-честите злокачествени неоплазии в детска възраст

***

Макар че редица очни прояви могат да бъдат изява на заболяването, най-честите първи симптоми са левкокорията (60%) и страбизмът (20%). Навременното поставяне на диагнозата е от изключителна важност с оглед риска от фатален изход за детето, като преживяемостта на засегнатите значително варира в различните страни по света. Независимо от значителния напредък в терапевтично отношение, свързван предимно с въвеждането на хеморедукцията и последващата фокална терапия, все още в големия процент от случаите енуклеацията остава първи и единствен метод на лечение поради късното диагностициране на болестта в редица страни. Рискът от рецидив на заболяването или появата му в другото око, както и повишеният риск от развитието на втори неочен злокачествен тумор в случаите с хередитарен ретинобластом, определят необходимостта от доживотно проследяване на пациентите.

Ретинобластомът е най-честата злокачествена интрабулбарна неоплазия в детска възраст и един от най-честите солидни тумори при децата, представляващ интерес за медицинската общност векове наред.

Независимо че за първи път още през 1597 г. Peter Pawuis описва тумор в областта на орбитата, чиято “субстанция, наподобява мозъчна тъкан и е богата на кръвни коагулуми”, едва в началото на 19-ти век шотландският хирург James Wardrop изказва предположението, че ретинобластомът произлиза от ретината[1]. Името на тумора неколкократно е променяно съответно на актуалните теории за произхода му в различните периоди на развитие на медицината и офталмологията, докато през 1926 г. Американската академия по офталмология официално възприема термина ретинобластом.

Според различни автори честотата на тумора варира между 1/15 000 и 1/30 000 (средно 1/20 000) живородени деца, като съставлява около 4% от злокачествените тумори в детска възраст[2-5].

Честотата му за България по данни на проф. Стоимен Дъбов е 1/23 214 деца[6,7].

Независимо от факта че липсва полова и расова предиспозиция за ретинобластом[4], налице е различна честота на тумора в различните региона на света[4,5].

Ретинобластомът е тумор на ранната детска възраст, като 2/3 от случаите се диагностицират до 2 години, а 95% от заболелите са под 5-годишна възраст[8]. С възрастта намаляват случаите на двуочни тумори, чиято най-голяма честота е до 1-годишна възраст, а се увеличават случаите на едноочния ретинобластом. Проявата на заболяването след 7 години е необичайно, независимо от описаните в литературата случаи на ретинобластом във възрастта от 20 до 74 год.[9,10]

Ретинобластомът е „прототип на наследствените тумори”[11]. Развива се в резултат на биалелна мутация на RB1 гена (първият описан тумор супресорен ген)[12,13]. В случаите на ретинобластом, най-честите генетични дефекти са мутации на RB1 гена, като рядко се наблюдават делеции на малък участък от 13 хромозома, като в последния случай са налице и асоциирани аномалии (т.нар. 13-q делеционен синдром) или мутации, свързани с амплификация на MYCN протоонкогена[14,15].

фигура 1: Ендофитен ретинобластом – без и с ангажиране на папилата на зрителния нерв

От генетична гледна точка се различават два вида ретинобластом – хередитарен и нехередитарен[13,16,17]. При наследствената форма на ретинобластома първата мутация на гена е винаги герминативна, като се засягат всички клетки на организма. Втората мутация на втория алел на гена, която е тумор отключващото събитие, е винаги соматична на ниво недиференцирани ембрионални клетки на ретината[11]. Херидитарната или наследствената форма на тумора съставлява около 40% от случаите на болестта[13-17]. Само в около 10% от всички случаи на ретинобластом е налице положителна фамилна анамнеза за тумора, като тук герминативната мутация се унаследява от един от родителите. В останалите случаи фамилност липсва, въпреки че мутацията може да е унаследена от един от родителите, но при него да не е наблюдавана изява на болестта. При наследствения ретинобластом се наблюдава повишен риск за развитие на тумора, както при сиблингите на засегнатото дете, така и при неговите бъдещи деца. Засегнатият пациент има и повишен риск от развитието до 40-годишна възраст и на друг злокачествен неочен тумор – остеогенен сарком, фибросарком, меланом[18].

Ненаследственият или соматичният ретинобластом съставлява останалите 60% от болестта[13,16,17]. При ненаследствената форма и двете мутации са соматични, като се засягат само клетки на ретината и липсва риск от предаване на мутацията в следващото поколение. Нехередитарният ретинобластом се характеризира с унилатералност и унифокалност на процеса. Мутацията е de novo събитие, засягащо само заболялото дете, няма риск за останалите членове на семейството и не се наблюдава повишен риск от втори неочен тумор. Изявата на заболяването е в по-късна възраст и с по-добра прогноза по отношение на преживяемостта.

Ретинобластомът е злокачествен тумор с невроектодермален произход, водещ началото си от ядрените слоеве на ретината, от злокачествено трансформирани ембрионални клетки, които все още не са достигнали крайния етап на диференциацията си[16]. Най-широко е възприета идеята, че клетката, даваща началото на ретинобластома, е клетка прекурсор на фоторецепторите, която съществува в ретината от периода преди раждането до около 7-годишна възраст[14]. Ето защо, появата на тумора в по-късна възраст се свързва с малигнената трансформация на съществуваща от преди това доброкачествена лезия (вариант, прекурсор) на ретинобластома[19].

Макроскопски се различават четири вида растеж – ендофитен, екзофитен, ендо-екзофитен и дифузно-инфилтративен растеж[5,9,16,20]. При ендофитния растеж се наблюдава нарушаване на вътрешната лимитираща мембрана от туморната маса, която има бял или кремав цвят, малко на брой съдове с неправилен ход и калибър или такива липсват (Фиг. 1). Тази форма е свързана с разсейки на туморни клетки или фрагменти в стъкловидното тяло, които са откъснати от основната туморна маса, т.нар. „vitreous seeding”. Туморната маса при екзофитния растеж е жълто белезникава, покрита с множество кръвоносни съдове, с увеличен калибър и изразен тортуозитет. Наблюдава се прорастване на тумора в субретиналното про­странство, често с акумулиране на субретинална течност с последващо ексудативно отлепване на ретината. При повечето пациенти с ретинобластом се наблюдава т.нар. смесен растеж, при който туморът прораства едновременно и към витреалната кухина, и към субретиналното пространство. Дифузно-инфилтративната форма се среща рядко. При нея има плоско инфилтриране на ретината и стъкловидното тяло от туморни клетки.Тази форма на ретинобластом се характеризира с най-лоша прогноза по отношение преживяемостта на детето.

Хистологично, клетките, които изграждат ретинобластома, са малки, кръгли или полигонални с оскъдна цитоплазма и големи, богати на хроматин ядра[9], с множество митози[16]. Клетките са почти идентични с примитивните клетки на ембрионалната ретина, които по-късно се диференцират в пръчици и конусчета[21]. Характерно за туморната маса на ретинобластома е наличието на участъци с некроза и калцификати, разположени между струпванията от клетки с различна степен на диференциация[9,17].

Туморът може да се диагностицира случайно при профилактичен преглед или след клинична изява на симптомите. В случаите с фамилна анамнеза туморът може да бъде диагностициран по време на целенасочени скринингови прегледи[9,16,20].

Най-честият първи симптом при ретинобластома е левкокорията, наблюдаващa се в ~60% от случаите (Фиг. 2). Когато туморът е малък, левкокорията може да бъде видяна само в някои погледни позиции, за разлика от бялата зеница при големи тумори (изпълващи повече от 1/3 от окото), когато липсва нормален червен рефлекс във всяка позиция на окото[20]. Вторият по честота симптом е страбизмът (конвергентен по-често), наблюдаващ се като първа изява в ~20% от засегнатите деца[9,16]. По-рядко първа изява на заболяването могат да бъдат увеит, глаукома, пресептален/орбитален целулит, хифема, хипопион и други[9].

Клиничните форми, които могат да се наблюдават, са едностранен, двустранен, трилатерален ретинобластом, ретином, спонтанно регресирал ретинобластом и 13q делеционен синдром.

Едностранният ретинобластом се наблюдава в 65-75% от случаите[3,16,22,23] и в 85% от децата е резултат от соматична мутация. Възниква обикновено след 1-годишна възраст, има по-бавен клиничен ход и се асоциира с по-добра прогноза.

Двустранният ретинобластом, наблюдаващ се в 25-35% от случаите[5,9,16], винаги се дължи на герминативна мутация. Възниква във възрастта преди 1 година, има по-лоша прогноза, като има повишен риск от развитие на трилатерален ретинобластом или друг първичен злокачествен неочен тумор.

За трилатерален ретинобластом говорим в случаите на асоциация на двуочен ретинобластом с невро­бластен интракраниален тумор – най-често пинеалобластом[26]. Тази клинична форма е с лоша прогноза, тъй като пинеалобластомът обикновено е летален.

фигура 2: Левкокория (бяла зеница)

Ретиномът е доброкачествен прекурсор на ретинобластома, като е възможно да не настъпи никога малигнена трансформация[12,20,23]. Клинично се представя като прозрачна, сивкава, проминираща в стъкловидното тяло маса, характеризираща се с огнища от калцификати и хиперплазия на пигментния епител, но липсват специфичните за ретино­бластома некрози.

Спонтанна регресия на ретинобластома е възможна, като както при него, така и при невробластома, тя се наблюдава по-често, отколкото при други злокачествени тумори[9,20].

Ретинобластомът може да бъде и част от т.нар. „13q делеционен” синдром[16,24]. При него, освен развитието на двуочни тумори, могат да се наблюдават и умствена и психомоторна ретардация, специфичен фациес, микрофталм, птоза, деформирани ниско разположени ушни миди, къса шия, анални и генитални аномалии, аномалии на долните крайници.

Ранната диагноза на ретинобластома е критична по отношение на смъртността на засегнатото дете. Леталитетът при пациентите се определя от наличието на три животозастрашаващи фактора: наличието на метастази, развитието на трилатерален ретино­бластом, както и повишения риск от развитието на втори първичен злокачествен тумор[25].

Метастазирането на тумора се наблюдава обикновено около 1 година след поставяне на диагнозата. Най-често разпространението в други органи и структури се наблюдава при екзофитните тумори. Това става или чрез директна инвазия през склерата и зрителния нерв, или хематогенно след инвазиране на хороидеята[25]. Далечни метастази се наблюдават в белите дробове, мозъка, костите и други вътрешни органи.

При наследствените форми на тумора, при които е налице герминативна мутация в RB1 гена, се наблюдава повишен риск от втори неочен злокачествен тумор, особено ако пациентът е бил подложен на лъчелечение[18,26]. Най-честият втори първичен малигнен тумор, който се наблюдава, е остеогенен сарком, но може да се развият и саркоми на меките тъкани, тумори на нервната система, левкемия, малигнен меланом и други.

Съществуват различни класификации, които се базират на различни критерии[1], като основната класификация, която се използва в момента с въвеждането на неоадювантната химиотерапия, е Международната класификация на Интрабулбарния ретинобластом, която измести основната класификация на Reese-Ellsworth, използвана в годините, когато основен метод на лечение е било лъчелечението.

Ключови за поставянето на диагнозата са снемането на подробна медицинска и фамилна анамнеза, провеждането на обстоен офтал­мологичен преглед и провеждане на допълнителни образни изследвания – задължително ехография на окото, като се търсят специфичните за тумора калцификати в наличната маса и ЯМР с оглед установяване на мозъчни метастази[1].

В диференциално-диагностичен план се обсъждат заболявания, които могат да наподобяват ретинобластом като други тумори (астроцитен хамартом, метастатични тумори и др.), синдром на персистираща фетална васкуларизация, болест на Соаts, токсокароза, както и такива, които могат да маскират състоянието – катаракта, страбизъм, хемофталм, отлепване на ретината, увеит, хифема, буфталм и др.[2,3,5] Изключително важно е всяка левкокория (бяла зеница) да бъде смятана за ретинобластом до доказване на противното[1].

В продължение на десетилетия единствен метод, а по-късно и основен метод на лечение е била енуклеацията. С въвеждането на нови терапевтични методи и особено след въвеждането на химиотерапията се наблюдава намаляване на процента деца, лекувани с енуклеация, особено в страните с високо икономическо развитие. Изборът на лечение при всеки пациент трябва да бъде индивидуализиран, комплексен и осъществяван от мултидисциплинарен екип. Основните цели в лечението са запазване на живота на детето, запазване на окото като анатомична структура, съхраняване на полезно зрение, както и намаляване страничните ефекти от лечението[27].

В зависимост от използвания метод лечението бива хирургично, лъче- и химиотерапия, а в зависимост от обема на дейността – фокално, локално и системно лечение.

Фокалната терапия включва хирургично лечение (криотерапия, лазерна фотокоагулация, термотерапия) и лъчетерапия (брахитерапия с радиоактивни плаки)[25]. Тези методи на лечение се използват обикновено за малки тумори, отдалечени от зрителния нерв и макулата. В зависимост от първоначалните размери на ретинобластома туморната маса може да е била подложена на предварителна хеморедукция. Фокалните методи на лечение запазват булба, като често се наблюдава и постоперативно полезно зрение[16].

Локалната терапия включва хирургичните подходи на енуклеация и екзентерация, лъчелечение чрез рентгентерапия и локална неоадювантна химиотерапия. Първичната енуклеация е основен избор на лечение в случаите с авансирал интрабулбарен ретинобластом, при който туморът заема над 60% от витреалната кухина, налице е неоваскуларизация на ириса, вторична глаукома и други, както и при очи, при които не се очаква/наблюдава зрителна функция или в случаите на двуочни тумори, като в този случай се прилага на окото с по-напреднал процес[6,16,26,28]. Резултатите от енуклеацията в повечето случаи са отлични, като над 95% от третираните деца оцеляват[16]. Екзантерацията е метод на избор при всички случаи на екстериоризация на тумора в орбитата.Рентгентерапията е органосъхраняващ метод, който възниква в средата на 20-ти век, но през 90-те години на същия век неговото приложение значително се ограничава поради високия процент локални тежки странични ефекти и повишения риск от развитие на други злокачествени неочни тумори в облъчвания регион[29]. Локално се прилага неоадювантна химиотерапия.

Системната химиотерапия се дели на адювантна и неоадювантна. Адювантната се прилага при пациенти с екстраокуларна и метастатична болест или при деца след проведена енуклеация и висок риск от мета­статична болест. Прилагат се различни химиотерапевтични режими, включващи винкристин, етопозид, карбоплатина, цисплатина, комбинирани с автоложна трансплантация на стволови клетки[30]. Неоадювантната системна химиотерапия или т.нар. хеморедукция целù намаляване размерите на тумора до такива, позволяващи провеждането на фокална терапия[16,26-28]. Локално може да се прилага интрартериално чрез канюлиране на а. ophtalmica[22], интравитреално[31], субтенониално/субконюнктивално[32,33].

Рецидивиране на заболяването се наблюдава най-често в първите 3-5 годни след поставяне на диагнозата[16,26]. Режимът на проследяване се дели на две фази – активно и продължително проследяване. Първият период трае 5 години след провеждане на терапията или до навършване на 9-годишна възраст на детето и включва интензивно наблюдение в рамките на 1 месец след лечението, последвано от прегледи на всеки 3-4 седмици в продължение на 1 година при пациенти със соматични мутации и до навършване на 3-годишна възраст при деца с наследствена форма. След това прегледите се разреждат на 3-6 месеца. При всички деца с двустранен ретинобластом до 5-годишна възраст е необходимо провеждането на всеки 6 месеца на ЯМР с оглед диагностицирането на трилатерален ретинобластом. Периодът на продължително проследяване започва при навършване на 9-годишна възраст на детето или след като се навършат 5 години от стартовата терапия[26].Прегледи се осъществяват на всеки 1-2 години между 9 и 18-годишна възраст и след това на всеки 2 години.

Изключително важно е определянето и съответно проследяването на всички застрашени членове на семейството, както и спазване на правилото, „че всяка бяла зеница е ретинобластом до доказване на противното“.

книгопис: