Съвременна диагностика и лечение на сенилната дегенерация на макулата

Сенилната дегенерация на макулата е многофакторно заболяване, което води до прогресивно увреждане на зрението. Засяга голяма част от възрастното население в индустриално развитите страни. Тя е и на едно от първите места като причина за необратима слепота в световен мащаб. От съществена важност за запазване качеството на живот на засегнатите индивиди е познаването на рисковите фактори за развитие на заболяването, диагностиката, профилактиката и своевременната терапия. Поради силното психологическо, социално и икономическо въздействие, което заболяването оказва върху индивида и обществото, разработването на нови медикаменти е от изключителна важност.

***

Сенилната дегенерация на макулата или макулната дегенерация, свързана с възрастта (МДСВ) е прогресивно заболяване на ретината, което значително уврежда зрителната функция и води до зрителна инвалидизация. Намаленото зрение влошава съществено качеството на живот на индивида поради невъзможността за изпълнение на ежедневни дейности и ограничаване на самостоятелността му. МДСВ е основната причина за зрителна инвалидизация в индустриално развитите страни и е на трето място като причина за слепота в световен мащаб. Приблизително 170 млн. души по света са диагностицирани с това заболяване[1].

Характеризира се с прогресивна дегенерация на ретинния пигментен епител (РПЕ) и фоторецепторите в централната част на ретината (макулата) и води до необратима загуба на централно зрение и зрителна острота.

МДСВ е многофакторно заболяване, за развитието на което предразполагат генетични фактори, както и фактори на средата. Рискови фактори за развитието ù са: възраст (среща се при около 10% от населението над 65 год. и при около 25% от населението над 75 год.); генетични фактори (установени са 52 генни варианта с 34 локуса в различни хромозоми, повишаващи риска за развитие на МДСВ.
Два от най-проучените гени са complement factor H (CFH) и Age-Related Maculopathy Susceptibility 2 (ARMS2); пол (при жените над 75-годишна възраст, МДСВ се среща два пъти по-често в сравнение с мъжете); раса (по-голяма е честотата при кавказката раса); артериална хипертония и други кардиоваскуларни рискове; хиперлипидемия; продължително излагане на слънчева светлина и синя светлина (все повече доказателства се натрупват в подкрепа на патогенното им действие); тютюнопушене (според редица проучвания удвоява риска за развитие на МДСВ); диета, бедна на витамини и каротеноиди[3-13].

Патогенеза

В някои случаи в хода на естественото стареене на организма в човешката ретина настъпват някои дегенеративни промени, при които между РПЕ и Бруховата мембрана се натрупва ацелуларен полиморфен материал под формата на друзи. Счита се, че те са най-ранните прояви на МДСВ, но не при всички пациенти с друзи се развива МДСВ. Друзите могат да бъдат с различни размери, с ясни или воалирани граници, конфлуиращи.

С висок риск от преминаване към активна, „влажна“ форма на МДСВ са меките конфлуиращи друзи, които първоначално формират локализирано отлепване на РПЕ, т.нар. друзоидно отлепване на РПЕ. Наблюдава се задебеляване и дегенерация на Бруховата мембрана. Поради затрудненото преминаване на кислород от съдовете на хориоидеята към макулата, хипоксичната ретина реагира с производство на съдов растежен фактор – VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Той стимулира развитието на нови непълноценни кръвоносни съдове, които навлизат в ретината през възникналите руптури на Бруховата мембрана.

Тези непълноценни съдове лесно кървят и често водят до възникването на кръвоизливи и ексудация, предизвикващи ексудативно или хеморагично отлепване на РПЕ или невросензориума (Фиг. 1). В късните стадии се развива фиброваскуларен цикатрикс в макулата, което е причина за трайна загуба на централно зрение и зрителна острота[1,14-16].

Сухата или неексудативна форма на МДСВ (Фиг. 2) се среща много по-често. Съставлява 85-90% от случаите с МДСВ. Тя обикновено се развива бавно и предизвиква постепенно намаление на централното зрение.

При нея настъпва директно атрофия на РПЕ и фоторецепторите. Затова тази форма се нарича още атрофична. При около 10-15% от пациентите сухата форма на МДСВ може да премине във влажна[16].

Симптоми

Обикновено първите оплаквания на пациента са от метаморфопсии (изкривяване на образите), вследствие на раздалечаване на зрителните клетки от отложената между тях течност. По-късно се наблюдава загуба на централно зрение и намалена зрителна острота.

фигура 1: Влажна форма на МДСВ фунду­сфотография, ФА и ОСТ

фигура 2: Суха форма на МДСВ фунду­сфотография, ФА и ОСТ

Диагностика

Основните методи за диагностика са: офталмоскопия; флуоресцеинова ангиография (ФА; индоцианова ангио­графия (ICG); фундосова автофлуоресценция (ФАФ; оптична кохерентна томография (OCT; ангио-ОСТ (ОСТ-А); тест на Амслер.

Терапия

Все още не е открит съвършеният медикамент за третиране на МДСВ, поради което се извършват множество клинични проучвания за откриване на нови по-ефективни лечения. Някои български изследователски центрове участват активно в голяма част от тези проучвания. През февруари 2023 г. в Америка бе регистриран първият ефективен медикамент за лечение на сухата форма на МДСВ – Pegcetacoplan. Очаква се в началото на 2024 г. да бъде реги­стриран и в Европа. Той инхибира С3 фактора от системата на комплемента, която при МДСВ е свръхактивна и участва в увреждането на клетките на ретината. Поставя се периодично интравитреално.

Според редица клинични проучвания диетата е важен фактор за забавяне прогресията на сухата форма на МДСВ. Препоръчва се диета, богата на антиоксиданти, ярко оцветени плодове и зеленчуци, повече риба, по-малко въглехидрати и наситени мазнини. Употребата на следните хранителни добавки също е препоръчителна: 500 mg Vitamin C, 400 IU Vitamin E, 15 mg Beta-carotene, 80 mg Zinc, 2 mg Cu, 10 mg Lutein, 2 mg Zeaxanthin[17-19].

При влажната форма, наред с диетата и приема на витамини и анти­оксиданти, се използва и специфична терапия с различни анти-VEGF препарати. VEGF е ендотел-специфичен агент, който играе важна роля в ангиогенезата и регулацията на съдовата пропускливост. В редица проучвания е доказана и ролята на възпалението в патогенезата на МДСВ чрез експресия на VEGF. Прилагат се различни анти-VEGF препарати, чрез които се постига регресия на неосъдовете и предотвратяване на появата на нови, резорбция на ексудата и кръвоизливите в макулата. Неудобство е, че се прилагат многократно интравитреално[16,20,21]. Клинични проучвания са доказали, че тези медикаменти са ефективни за стабилизиране на зрението при 90% от пациентите и водят до подобрението му при 40% от болните. За да бъде успешно лечението, то трябва да започне в по-ранните стадии на заболяването, преди да се е формирала цикатрициална тъкан в макулата[20-22]. Регистрирани са следните анти-VEGF препарати: Pegaptanib (одобрен от FDA през 2004 г. моноклонално антитяло, което влияе на една от изоформите на VEGF-A)[21]; Ranibizumab, одобрен от FDA през 2006 г., един от първите регистрирани медикаменти за лечение на влажна форма на МДСВ с добра ефективност. Представлява малък фрагмент от моноклонално антитяло, което успешно преминава през всички слоеве на ретината и действа на увредените съдове. Има голям афинитет към всички изоформи на VEGF-A[20,22]; Bevacizumab – хуманизирано моноклонално антитяло срещу VEGF-А фактор. Използва се off-label за лечение на влажна форма на МДСВ с добър ефект[20,22].

В последните години се появиха нови генерации анти-VEGF препарати: Аflibercept – по-нов медикамент, който е комбинация от два антирастежни фактора – анти-VEGF и анти-PlGF (Placental Growth Factor). Поради двойния си механизъм на действие има по-добър и по-продължителен ефект върху зрителната острота, което определя и по-дългия интервал на поставянето му[23]; Brolucizumab, одобрен през 2019 г., представлява човешко фрагментирано антитяло с голям афинитет към всички изоформи на VEGF-A. Молекулата му е много по-малка, което осигурява по-добра пенетрация в тъканите и по-продължително действие на препарата, което определя също по-дългия интервал на апликация. Постига както добър анатомичен ефект, така и значително подобрение на зрителната острота[24]; Faricimab, одобрен от FDA през януари 2022 г. и през септември 2022 г. и в Европа.

Притежава двойно действие – освен познатото анти-VEGF-A, притежава и напълно нов механизъм на действие срещу ангиопоетин-2-каскадата (ANG2). Комбинацията от VEGF-А и ANG2 е отговорна за дестабилизирането на съдовата стена и увеличаване на пропускливостта . Влияе и на силата на възпалителната реакция. Има ефективност, подобна на последните два препарата, но по-продължителен ефект, което разрежда значително интравитреалните апликации[25]. Все още не е наличен на българския пазар.
Страничните ефекти от приложението на тези медикаменти са редки, но потенциално опасни. Системните включват повишен риск от тромбемболични инциденти при пациенти със сърдечно-съдови заболявания. Локалните странични ефекти включват възпаление, развитие на катаракта, хеморагия и отлепване на ретината. При продължителното прилагане на тези медикаменти се наблюдава т.нар. тахифилаксия или намаляване на ефективността им[22].

Фотодинамична терапия (PDT) е по-стар метод на лечение на влажната МДСВ, при който се използва специално вещество и специфичен лазер за третиране на неоваскуларната мембрана. Този метод забавя прогресията на заболяването, но не подобрява зрението[22].

Транспупиларната термотерапия е сравнително нов метод за лечение на влажната форма на МДСВ. Извършва се със специален инфрачервен лазер.
Наличната терапия на МДСВ подобрява състоянието, но има някои недостатъци – инвазивни, многобройни процедури, с потенциално опасни компликации. Поради това продължава разработването на нови медикаменти за лечение на МДСВ.

Терапии на бъдещето: комбинирана терапия (анти-VEGF и фотодинамична терапия, анти-VEGF и кортикостероиди, анти-VEGF и противовъзпалителни средства)[26]; тирозинкиназни инхибитори[26]; генна терапия (използване на вирусни вектори, които да заменят дефектния ген)[11]; регенеративна медицина (използване на стволови клетки, които заменят дефектния вид клетки в ретината, инжектирани субретинално. Могат да се трансформират в ретинни пигментни клетки и да поемат функцията на увредените клетки на РПЕ като предпазват фоторецепторите от увреда. Такива клинични проучвания се провеждат и при сухата форма на МДСВ)[27]; “in vitro” получени ретинни органоиди (култивират се автоложни плурипотентни стволови клетки, при което се получават 3D принтирани модели на ретинални тъкани)[28]; вътреочни импланти (има одобрени различни устройства за подпомагане на зрителната функция на пациенти в краен стадий на МДСВ. Това са миниатюрни телескопи, които се имплантират под формата на вътреочни лещи, които увеличават неколкократно образа и го прехвърлят върху незасегнатите участъци от ретината); използване на различни системи за пренос на биологично активни субстанции до ретината[29,30]; фото-медиирана ултразвукова терапия – използва се нискоинтензивен ултразвук и специален лазер с много кратка продължителност на импулса (в наносекунди) за третиране на неоваскуларизациите[31]; ретинен стимулатор (зрителна протеза) – използва се при пациенти с много слабо зрение. Стимулатор заедно с антена се пришива към склерата, а електрод се поставя епиретинално след направена витректомия. Електродите се свързват с екран или със специални очила. Целта е устройството да подпомогне получаването на образи и да осигури независима мобилност на пациентите с много ниско зрение[32].

Заключение

Застаряването на население­то и увеличаването на про­дъл­жи­тел­ност­та на живота, което е световна тенденция, очаквано ще доведе до повишаване на честотата на МДСВ. Предполага се, че до 2020-2025 г. броят на пациентите с МДСВ ще се удвои[2]. Това обуславя търсенето на нови, по-ефективни и по-лесно прилагащи се медикаменти за лечение на това тежко инвалидизиращо заболяване. От особена важност е и профилактиката и скринингът на тази болест, тъй като при навременна диагностика и своевременно и последователно лечение, може дълго да се запази качеството на живот на пациентите с МДСВ. Инвалидизацията, до която води заболяването, има тежко психологическо, социално и голямо икономическо значение.

книгопис:
1. American Academy of Ophthalmology (AAO) Retina and Vitreous BCSC. 2016-2017, AAO, 2016, Chapter 4.
2. Ferris FL, Davis MD, Clemons TE et al. A simplified severity scale for age-related macular degeneration: AREDS Report No. 18. Arch Ophthalmol. 2005, 123, 1570–1574.
3. Chiu CJ, Mitchell P, Klein R et al. A risk score for the prediction of advanced age-related macular degeneration: development and validation in 2 prospective cohorts. Ophthalmology. 2014, 121(7), 1421–1427.
4. Klein ML, Francis PJ, Ferris FL et.al. Risk assessment model for development of advanced age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2011, 129(12) ,1543–1550.
5. Sangiovanni JP, Agron E, Meleth AD et al. Omega -3 Long-chain poly¬un¬saturated fatty acid intake and 12-y incidence of neovascular age-related macular degeneration and central geographic atrophy: AREDS report 30, a prospective cohort study from the Age-Related Eye Disease Study. Am J Clin Nutr, 2009, 90, 1601-1607.
6. Delcourt C, Diaz JL, Ponton-Sanchez A et al. Smoking and age-related macular degeneration. The POLA Study. Pathologies Oculaires Liees a l′Age. Arch Ophthalmol, 1998, 116, 1031-1035.
7. Vingerling JR, Dielemans I, Bots ML et al. Age-related macular degeneration is associated with atherosclerosis. The Rotterdam Study. Am J Epidemiol, 1995, 142, 404-409.
8. Sperduto RD, Hiller R. Systemic hypertension and age-related maculopathy in the Fram-ingham Study. Arch Ophthalmol, 1986, 104, 216-219.
9. Cruickshanks KJ, Klein R, Klein BEK. Sunlight and age-related macular degeneration. The Beaver Dam Eye Study. Arch Ophthalmol. 1993, 111, 514-518.
10. Weeks DE, Conley YP, Tsai HJ et al. Age-related maculopathy: a genomewide scan with continued evidence of susceptibility loci within the 1q31, 10q26, and 17q25 regions. Am J Hum Genet, 2004, 75, 174–189.
11. Schwartz S, Hampton B, Kovach J et al. Genetics and age-related macular degeneration: a practical review for the clinician Clinical Ophthalmology, 2016, 10, 1229-1235.
12. Clemons TE, Milton RC, Klein R et al. Risk factors for the incidence of advanced age-related macular degeneration in the Age-Related Eye Disease Study (AREDS) AREDS report no. 19. Ophthalmology 2005, 112, 533–539.
13. Blodi BA. Nutritional supplements in the prevention of age-related macular degeneration. Insight. Jan-Mar 2004, 29(1), 15-16.
14. Matsuoka M, Ogata N, Otsuji T et al. Expre¬ssion of pigment epithelium derived factor and vascular endothelial growth factor in choroidal neovascular membranes and polypoidal choroidal vasculopathy. Br J Ophthalmol 2004, 88 (6), 809-815.
15. Anderson DH, Mullins RF, Hageman GS et al. A role for local infla¬m¬mation in the formation of drusen in the aging eye. Am J Ophthalmol 2002, 134, 411–431.
16. Ying GS, Maguire MG. Complications of Age-Related Macular Degeneration Prevention Trial Research Group. Development of a risk score for geographic atrophy in Complications of the Age-Related Macular Degeneration Prevention Trial. Ophthalmology. 2011,118(2), 332–338.
17. The Age-Related Eye Disease Study (AREDS): design implications. AREDS report no.The Age-Related Eye Disease Study Research Group Control Clin Trials. 1999, 20, 573-600.
18. West S, Vitale S, Hallfrisch J et al. Are antioxidants or supplements protective for age-related macular degeneration? Arch Ophthalmol, 1994, 112, 222-227.
19. Rusciano D, Bagnoli P. Pharmacotherapy and Nutritional Supplements for Neovascular Eye Diseases Medicina, . 2023, 59(7), 1334.
20. CATT research Group, Martin DF, Maguire MG et al. Ranibizumab and beva¬ci¬zumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med, 2011, 364, 1897–1908.
21. Moshfeghi AA, Puliafito CA. Pegaptanib sodium for the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Expert opinion on Investigational Drugs.2005.
22. Kovach JL, Schwartz SG, Flynn HW Jr et al. Anti-VEGF treatment strategies for wet AMD. J Ophthalmol, 2012, 2012,786-870.
23. Jaggi D, Nagamany T, Ebneter A et al. Aflibercept for age-related macular degeneration: 4-year outcomes of a ‘treat-and-extend’ regimen with exit-strategy. British J Ophthalmol, 10(6), 246-250.
24. Enríquez AE, Baumal CR, Crane AM et al. Early Experience With Brolucizumab Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration. JAMA Ophthalmol. 2021, , 139(4), 441-448.
25. Hutton D. FDA approves faricimab for treatment of wet AMD, DME. Modern retina, Ophthalmology.2022, Jan 29. https://www.ophthalmologytimes.com/view/breaking-news-fda-approves-faricimab-for-treatment-of-wet-amd-dme
26. Kumar S, Quach J, Cook N et al. Characterization and validation of a chronic retinal neovascularization rabbit model by evaluating the efficacy of anti-angiogenic and anti-inflammatory drugs. Int J Ophthalmol, 2022, 18, 15(1), 15-22.
27. Santos-Ferreira T, Llonch S, Borsch O et al. Retinal transplantation of photoreceptors results in donor-host cytoplasmic exchange. Nat Commun. 2016; 7, 13028.
28. Lavik E, Bernstein S, Day A et al. NEI 3-D Retina Organoid Challenge spurs next-generation models to study blinding diseases and test therapies. National Eye Institute awards prize for ‘Retina in a dish’ competition. 2017, Sept 28.
29. Sapowadia A, Ghanbariamin D, Zhou L et al. Biomaterial Drug Delivery Systems for Prominent Ocular Diseases. Pharmaceutics, 2023, 15(7), 1959.
30. Grondek JF, Huffman K, Lee EJ et al. Effective treatment of retinal neovascular leakage with fusogenic porous silicon nanoparticles delivering VEGF-siRNA. Nanomedicine, 2022, 17(27), 2089-2108.
31. Qin Y, Yu Y, Fu J et al. Photo-mediated ultrasound therapy for the treatment of retinal neovascularization in rabbit eyes. Lasers Surg Med, 2022, 54(5), 747-757.
32. da Cruz L, Dorn JD, Humayun MS et al. Five-year safety and performance results from the Argus II Retinal Prosthesis System Clinical Trial. Ophthalmology, 2016, 123, 2248-2254.