Лечение на ранен карцином на белия дроб – новости при скрининг, стадиране и лечение

Скринингът, оценен в сравнително малки проучвания, не показва полза, ако се използват периодични рентгенови снимки на гръдния кош и/или цитология на храчки; следователно не се препоръчва скрининг с тези техники.

За скрининг на белодробен карцином в световен мащаб се препоръчва провеждане на нискодозово компютър-томографско (КТ) изследване на белите дробове (LDCT) при високорискови групи. То се основава на мултидетекторно скениране при намалена сила на тока на рентгеновата тръба, при което се редуцира дозата на облъчване с до 30% в сравнение с конвенционалното КТ изследване[3].

Ранен скрининг се прави при хора между 55 и 74-годишна възраст, които са пушили поне 30 пакетогодини или тези, които са спрели да пушат през последните 15 години. Една пакетогодина се равнява на 20 изпушени цигари (една кутия) на ден за една година. Компютър-томографията не се препоръчва за скрининг при хора, които не са навършили 55 год. или са над 74 год., които са спрели да пушат преди повече от 15 год. или ако са налице сериозни здравословни състояния, които са животозастрашаващи или биха повлияли на противотуморното лечение. Проучвания в САЩ от National Lung Screening Trial показват намаляване на смъртността от рак на белия дроб с 20% при използване на нискодозови КТ апарати за скрининг в сравнение с рентгенографията на гръден кош.

Основната цел е търсене и интерпретиране на пулмонален солиден нодул. Солидният пулмонален нодул може да има различна етиология. Оценката му и препоръките за проследяване според Fleishner 2017 Guideline се извършва според размера и 3D обема. При размер <6 mm и обем <100 cm3 се препоръчва проследяване след 12 месеца; при размер 6-8 mm и обем 100-250 cm3– проследяване след 6-12 месеца, при размер >8 mm и обем >250 cm3 – проследяване след 3 месеца и доуточняване с PET/CT или биопсия. Лица, на които е предложен LDCT скрининг, трябва да бъдат насочени към програма за отказване от тютюнопушенето.

Често NSCLC се диагностицира, когато заболяването е вече в напреднал стадий и няма възможности за пълното излекуване на пациентите. Кашлицата, наблюдавана при 50% до 75% от пациентите, е най-честият симптом, следвана от хемоптое, болка в гърдите и диспнея. Диагнозата се поставя след хистологично потвърждение. Важно преди определянето на план за поведение при пациентите с белодробен карцином е точното стадиране посредством TNM класификацията. То може да се извърши чрез редица образни изследвания – компютърна томография, позитронно-емисионна томография (PET), комбинирана с компютърна томография, магнитно-резонансна томография на главен мозък, функционални изследвания, както и минимално-инвазивни процедури.

Стадирането чрез позитронно-емисионна томография (PET), комбинирана с компютърна томография (CT) се препоръчва в най-висока степен. PET/CT има по-висока чувствителност (98.7%) и по-висока специфичност (58.2%) при разграничаване на доброкачествени или злокачествени белодробни лезии. Въпреки това PET/CT също има висок фалшиво позитивен процент (FPR) при скрининг на рак на белия дроб и намаляването на FPR все още е дилема при ранната диагностика на рак на белия дроб чрез PET/CT[4]. За разлика от компютърната томография, PET/CT може да подобри точността на диагностицирането на единични белодробни възли (SPN). FDG-PET може да допринесе за селектирането на пациенти, подходящи за анатомични сублобарни резекции вместо лобектомия, тъй като ниските SUVmax стойности на периферните тумори насочват към липса на медиастинално ангажиране (Фиг. 1).

фигура 1: Съвременен диагностичен алгоритъм при стадиране на ранен НДКБД

Ядрено-магнитен резонанс на главата се препоръчва за пациенти, при които е възможно пълно излекуване, както и при тези със симптоми, предполагащи наличието на мозъчни метастази.

Най-честият диагностичен тест за рак на белия дроб е бронхоскопията, често разширена с оценка на регионалните лимфни възли чрез ендобронхиален ултразвук (EBUS) и/или ендоскопски ултразвук (EUS). За периферни тумори без засягане на медиастинума при CT или PET/CT се препоръчва медиастинално стадиране при случай на липса на поемане на FDG от първичния тумор и/или размер на тумора ≥3 cm. Предпочитаната техника за патологично потвърждение на суспектни лезии е EBUS и/или EUS. Ако те не докажат засягане на ЛВ при високосуспектни такива, то тогава в съображение влиза провеждането на медиастиноскопия. Медиастиноскопията е тестът с най-висока отрицателна прогностична стойност за изключване на позитивни медиастинални лимфни възли[4,5].

Платин-базираната химиотерапия представлява стандартното адювантно лечение при резектабилен недребноклетъчен белодробен карцином в стадий II или III според American Joint Committee on Cancer (AJCC) Tumor Nodes Metastases (TNM) класификация. Ползата по отношение на преживяемостта при цисплатин-базираната комбинация достига 5.4% на петата година от проследяването според мета-анализ на проучването Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)[6]. Друг мета-анализ определя абсолютното нарастване в преживяемостта на петата година от 4%. Обобщено, в посочените стадии общата преживяемост на петата година при пациентите варира от 90 до 12%, като големият диапазон в цифрите се определя основно от стадия на болестта при диагностицирането му[7].

В последните повече от 20 години химиотерапията остана основен метод на адювантно лечение при болните с резектабилен НДКБД. Причината за необходимостта от провеждането ù произтича от ниската преживяемост без заболяване, лошата прогноза на болестта и високия риск от далечно метастазиране, като този риск е правопропорционален на стадия на болестта. Едва в последните няколко години с революцията на имунотерапията и таргетната терапия в лечението на авансиралия НДКБД се появи възможност да се изследва потенциалната полза от тези методи на лечение и в по-ранен стадий. Няколко проспективни клинични проучвания оценяват ефикасността както на тирозин-киназни инхибитори (ТKI) срещу определени драйвър мутации, така и на имунните чекпойнт-инхибитори (ICI) в корелация с оценка или не на Programmed Death – Ligand 1 (PD-L1) върху туморните клетки.

Пациентите с най-честите EGFR мутации (exon 19 делеция (Ex19del) и exon 21 L858R мутация) обикновено имат по-кратък свободен от заболяване интервал (DFS) след радикална оперативна интервенция, дори и след приложението на адювантна платин-базирана химиотерапия[8]. Поради тази причина в последните седем години се разработиха няколко фаза II и III клинични изпитвания, оценяващи ползата от адювантно приложението на EGFR-TKI след радикална операция и химиотерапия.

Проучванията BR19, ADJUVANT-CTONG1104 и IMPACT оценяват ефикасността на gefitinib по отношение както на DFS, така и на общата преживяемост, като в последните две изследвания пациентите са получавали адювантно или gefitinib, или химиотерапия. BR 19 е изцяло негативно проучване, поради което е и прекратено предварително. По отношение на другите две изследвания, въпреки първоначалните позитивни сигнали за полза по отношение на DFS, крайните резултатите не показват статистическа значимост както за DFS, така и за обща преживяемост[9-11].

RADIANT и EVAN са клинични изпитвания, които сравняват ползата на друг EGFR-TKI – erlotinib, в адювантен аспект[12,13]. Първото проучване е фаза III, при което erlotinib се сравнява със стандартна химиотерапия след радикална оперативна интервенция при НДКБД в стадий IB-IIIA. Проучването е негативно както по отношение на DFS, така и по отношение на обща преживяемост. В EVAN се оценява ефикасността на erlotinib спрямо стандартна химио­терапия при болни само в IIIA стадий. Проучването е фаза II и то достига първичната си крайна точка, а именно статистически значима полза за EGFR-TKI по отношение на DFS и обща преживяемост.

В проучването ADAURA са включени 682 пациенти в стадий IB-IIIA, които след радикална резекция на бял дроб и проведена адювантна химиотерапия (незадължително изискване в протокола) са разделени на две рамена: една част от пациентите приемат впоследствие Osimertinib 80 mg дневно (ЕGFR TKI трета генерация) в продължение на три години, друга част – плацебо[14,15]. Проучването е позитивно за своята първична крайна цел, а именно DFS – за пациентите в стадий II-IIIA рискът от поява на рецидив или смърт намалява с 83% – HR 0.17, 95% CI 0.11-0.26, p<0.001; докато за пациентите в цялата кохорта (IB-IIIA) с 80%, HR 0.20, 95%CI 0.14-0.30, p<0.001. Ползата за приема на адювантен osimertinib е консистентен в цялата популация и не зависи от стадия на болест­та или провежданата адювантна химиотерапия. През юли 2023 г. се докладват и данните за обща преживяемост. При болните в стадий II-IIIA петгодишната обща преживяемост е 85% в групата на адювантен osimertinib, докато в плацебо рамото тя е 73% – HR 0.49, 95%CI, 0.33-0.73, p<0.001. За цялата популация, включително и IB стадий, тези данни са 87% и 77% съответно (HR 0.49, 95%CI, 0.30-0.79). Така ADAURA е първото клинично изпитване, което доказва статистическа и клинична полза за пациенти с EGFR позитивен НДКБД, които са провели радикално хирургично лечение за стадий IB-IIIA както по отношение на DFS, така и за обща преживяемост. Резултати, които определят и нов стандарт за поведение при тези болни[16].

ALK позитивният НДКБД подобно на EGFR позитивния такъв, също има по-лоша прогноза при пациенти с резектабилен НДКБД в сравнение с останалата кохорта[17,18]. При все това данните в литературата все още са противоречиви по отношение на прогностичната роля на ALK геномните трансформации.

ALCHEMIST е голямо клинично проучване, фаза III, което оценява ползата от добавянето на различни специфични противотуморни агенти (EGFR TKI, ALK TKI – crizotinib, имунотерапия) като адювантна терапия след първоначална радикална оперативна интервенция и цитостатично лечение[19]. В едно от рамената на изследването, пациентите с доказани ALK генни трансформации получават адювантен Osimertinib. За съжаление проучването получава голяма критика поради изключително бавното темпо на набиране на подходящи пациенти, особено в групата за EGFR и ALK позитивни болни.

Резултатите от голямо фаза III клинично изпитване, сравняващо адювантното приложение на alectinib при ранен операбилен ALK позитивен НДКБД, имат шанса да променят стандартното терапевтично поведение при този вид пациенти[20]. Проучването изследва 260 болни, половината от които след проведена радикална резекция получават като следоперативна терапия само alectinib, останалите – стандартна химиотерапия. Пациентите на таргетно лечение имат 76% по-нисък риск от рецидив на заболяването в сравнение с останалата кохорта: HR за DFS e 0.24. Допълнително дан­ните показват, че alectinib води до значително по-добър контрол върху централна нервна система със статистически значима редукция в появата на мозъчно ангажиране – HR 0.22. Тези резултати определят alectinib като потенциално нов стандарт за лечение на ранен, операбилен ALK позитивен НДКБД. Една от критиките към проучването е цялостното премахване на цитотоксичната терапия.

В момента се провеждат редица клинични изпитвания, които търсят мястото на таргетната терапия при EGFR, ALK позитивния НДКБД в неодювантен аспект, като резултатите все още се чакат.

След категоричната полза от приложението на имунотерапия при метастазирал НДКБД както по отношение на общата преживяемост, така и по отношение на свободната от прогресия преживяемост, туморния отговор и качеството на живот, няколко проучвания започват да оценяват ролята на ICI при ранен белодробен карцином. Първите позитивни резултати идват от IMpower 010, фаза III клинично изпитване, при което повече от 1200 пациенти в стадий IB-IIIA са получили atezolizumab или плацебо в продължение на 16 цикъла след проведена адювантна химиотерапия[21].

Включването на atezolizumab като адювантно лечение води до статистически значима полза при болните в стадий II-IIIA с PD-L1≥1% (HR 0.66, 95% CI 0.50-0.88, p=0.0039) по отношение на DFS, като при тези с PD-L1≥50% ползата е още по-голяма – HR 0.43, 95% CI 0.27-0.68. Допълнителни сериозни нежелани лекарствени реакции не са наблюдавани с добавянето на имунотерапия като адювантно лечение; освен това полза за пациентите с EGFR или ALK мутации не е установена. На базата на тези резултати European Agency of Medicine одобрява приложението на atezolizumab след адювантна химиотерапия при високорискови пациенти с НДКБД с PD-L1≥50% без налични EGFR и ALK мутации. През юли 2023 г. са докладвани и първите резултати по отношение на обща преживяемост – при същата популация пациенти стратифицираният HR е 0.43, което потвърждава ползата на адювантния atezolizumab. Все още обаче крайните резултати за обща преживяемост са незрели.

KEYNOTE-091 е друго, фаза III клинично изпитване, което оценява ефикасността на pembrolizumab при радикално оперирани болни в стадий IB-IIIA, след стандартна химиотерапия[22]. Тук междинните резултати отново показват полза за DFS в полза на имунотерапията – HR 0.76, 95% CI 0.63-0.91, p=0.0014. За разлика от IMpower 010 DFS ползата не е потвърдена при PD-L1 ≥50%.

В момента се провеждат редица клинични изпитвания, които изследват ефективността на други ICI в адювантен аспект при НДКБД, както и комбинация от едновременна адювантна химио-имунотерапия. Целта на тези проучвания е оптимизиране лечението на тези болни с достигане на по-дълъг свободен от заболяване период, както и търсенето на прогностични и предиктивни фактори, които биха били от помощ в лечението на тези пациенти.

Ролята на имунотерапията усилено се изследва и в неоадювантен план. Редица проучвания (ChekMate 816, CheckMate 77T, KEYNOTE 671, AEGEAN) оценяват ефективността за предоперативна химио-имунотерапия с оглед достигане на по-голям свободен от събития интервал (Event Free Survival, EFS), пълен патологичен отговор, както и т.нар. Major Pathological Response[23-26]. Резултатите до момента са изключително оптимистични: специално за проучването CheckMate 816 (комбинация от предоперативна химиотерапия и nivolumab) EFS е докладван 31.6 месеца спрямо 20.8 месеца в полза на комбинираното лечение – HR 0.63, 97.38% CI 0.43-0.91, p=0.005. За същото проучване достигнатият пълен патологичен отговор в двете рамена е 24% спрямо 2.2% респективно – OR 13.94, 99%CI 3.49-55.75, p<0.001. Данните за обща преживяемост са все още незрели, но по отношение на 3-годишната преживяемост тя е 85% в полза на комбинираната имуно-химиотерапия спрямо 66% само за цитостатичното лечение. Резултатите и на останалите клинични проучвания подчертават ползата от приложениe на неоадювантна комбинация от имуно-химиотерапия по отношение на EFS и достигане на пълен патологичен отговор след радикално оперативно лечение.