Скрининг, туморни маркер и новости в лечението на колоректалния карцином

Сподели:
ГОДИНА: 2024 / БРОЙ: 1

д-р Ростислав Манев, дм

Клиника по медицинска онкология, УМБАЛ „Света Марина“, Катедра по онкология, Медицински университет “Проф. д-р Параскев Стоянов”, гр. Варна

В последните десетилетия броят на регистрираните случаи на колоректален карцином (КРК) се увеличават драстично, но развитието на диагностичните методи, хирургичното лечение и прилагането на индивидуални алгоритми за противотуморно лечение, значително подобряват качеството на живот и общата преживяемост при болните с КРК. Приблизително 22% от пациентите с КРК имат метастази още при поставянето на диагнозата. Въвеждането на скринингови програми, включващи както инвазивни, така и неинвазивни методи и непрекъснато оптимизиращите се методи на лечение на КРК, ще доведат до значително намаляване на заболеваемостта и смъртността, причинени от това заболяване.

 

Въведение
Според данните на GLOBOCAN 2020 към Световната здравна организация (СЗО) ракът на дебелото черво е четвъртият най-често срещан рак в света, докато карциномът на ректума е осмият в тази класация. Заедно със случаите на КРК, те са третата най-често диагностицирана форма на рак в световен мащаб, обхващаща 11% от всички новодиагностицирани злокачествени заболявания[1]. По данни на Националния статистически институт (НСИ) на България (доклад „Здравеопазване 2018 г.”) регистрираните случаи на рак на дебелото черво са 19 307, като в това число не влизат локализациите ректо-сигмоидална област, ректум, анален канал и анус, които са 13 581. В последните десетилетия броят на регистрираните случаи на КРК се увеличава драстично, но развитието на диагностичните методи, хирургичното лечение и прилагането на индивидуални алгоритми за противотуморно лечение значително подобряват качеството на живот и общата преживяемост при болните с КРК.
В зависимост от клиничния стадий на заболяването преживяемостта при тази група болни варира. Петгодишната релативна преживяемост при пациенти с КРК в стадий I е около 92%. Процентът за стадии IIA и IIB е 87 и 65% съответно. Интересен факт е, че 5-годишната преживяемост за стадий IIIA е 90%, а за стадий IIIB е 72%. Стадий IIIC има преживяемост от около 53%, докато стадий IV има 5-годишна преживяемост от едва само 12%. Логично в развиващите се страни 5-годишната преживяемост е значително по-ниска за разлика от държавите с по-висок ИЧР[2].
Основен демографски фактор, който влияе на честотата на КРК повече от всеки друг, е възрастта. Това е причината броят на случаите на това онкологично заболяване да нараства драстично при хора на възраст над 50 години, като делът на жените е по-слабо засегнат спрямо този на мъжете. Липсата на скрининг при лицата в тази възрастова група увеличава вероятността за развитие на инвазивен КРК между 0.5 до 2.0% на годишна база[3].

 

Скрининг
Скринингът и методите за ранно диагностициране, като премахване на полипи чрез прилагане ендоскопии, развитието на образните диагно­стични методи (компютърна томография, ядрено-магнитен резонанс), имунохистохимия, туморни маркери и непрекъснато оптимизиращите се методи на лечение на КРК, доведоха до намаляване на смъртността, причинена от това заболяване[4]. В последните години откриването на биомаркери за различни солидни злокачествени тумори се превърна в основен фокус в изследванията на редица учени в сферата на онкологията.
Съществуват различни дефиниции на понятието биомаркер, но Американският национален онкологичен институт (NCI) дефинира молекулния биомаркер като „биологична молекула, открита в кръв или други телесни течности и тъкани, която е признак за нормален или абнормален процес, състояние или заболяване“[5]. Идеалните биомаркери при злокачествени заболявания биха имали приложение в определянето на генетична предразположеност, ранно откриване, оценка на прогнозата и фармакотерапевтичен отговор. Съществуват различни видове групи биомаркери, които се класифицират в различни категории.

 

Биомаркери
Фекални биомаркери
Откриването на КРК въз основа на изпражненията е доста прост, евтин и малко инвазивен метод, прилаган като скрининг. Този тест е известен като фекален тест за окултно кървене (ФТОК). Ензимният ФТОК измерва пероксидазната активност на хемоглобина, произхождаща от всякакъв източник. Следователно ензимният ФТОК е податлив на кървене както от колоректалния, така и от по-високите отдели на ГИТ. Важно ограничение на ФТОК е относително слабата чувствителност при откриване на лезии в ранен стадий. Данните показват, че ниската чувствителност на ФТОК за откриване на колорек­тални неоплазми, резултат от аденомна малигнизация, е около 10%[6,7].
Генетични и епигенетични биомаркери

 

KRAS
KRAS е кодиращ протеин от семейството на Ras, който функционира като протеин, свързващ нуклеотида гуанин. KRAS участва в пътищата на сигнална трансдукция свързани с фосфатидилинозитол-3-киназа и серин/треонин протеинкиназа В[8]. KRAS мутациите се откриват в 40-50% от спорадичните случаи на рак на дебелото черво и аденоми[9]. В допълнение, KRAS мутациите присъстват в аберантни огнища на криптите, които са предполагаеми предракови фокуси, откриващи се в 13-95% от случаите на КРК[10,11]. По този повод K-ras мутациите са от съществено значение в колоректалната карциногенеза.

 

p53
p53 е кодиращ тумор супресорен протеин, който регулира експресията на гените, участващи в процесите на апоптоза, ангиогенеза, клетъчен цикъл и стабилизация на генома. Приблизително половината от човешките злокачествени заболявания съдържат мутирали p53 гени, като честотата им при КРК е между 30-60%. Мутациите зависят от клиничния стадий, степента и местоположението на тумора. Много източници показват, че мутациите в р53 гените са застъпени в късен стадий на колоректална карциногенеза. Това е причината промененият р53 ген да има ограничено влияние върху изхода на пациентите с КРК[12].

 

Микросателитна нестабилност (MSI)
Микросателитите са участъци от къси ДНК последователности, които съдържат от 1-5 нуклеотида с тандемни повторения. MSI възниква, когато микросателитите претърпяват промени в дължината. MSI се наблюдава при приблизително 15% от КРК. Туморите с MSI имат по-добра прогноза от туморите, съответстващи на стадия със стабилен микросателит. В спорадичните случаи на КРК, MSI най-често се появява поради епигенетично заглушаване на възстановяването на несъответствието на ДНК ген, наречен MLH1[13,14].

 

APC
APC протеинът е друг туморен супресор, който се образува от свързването на скелетен протеин, наречен аксин с β-катенин и гликоген киназа 3β. Инактивирането на APC протеина е отговорно както за наследствени, така и за спорадични видове КРК. APC мутацията, подобно и на K-ras мутациите, е ранно генетично събитие в хода на прогресията от аденом към аденокарцином, което предполага потенциала му за прилагане като скрининг биомаркер[15].

 

BRAF V600E мутация
BRAF мутации се откриват в 7.1-12.5% от мКРК и по-голямата част са BRAF V600E мутации. Смята се, че мутацията играе основна роля в патогенезата на този карцином. BRAF-мутиралите тумори се свързват с по-лоши резултати за преживяемост и няколко неблагоприятни характеристики, като проксимално местоположение на тумора, по-висок Т стадий, лоша диференциация и по-високи нива на метастази в перитонеума и отдалечени лимфни възли[16-18].

 

HER2 амплификация
HER2 или ErBB2 амплификацията е един от най-ранните идентифицирани терапевтични маркери на солидни тумори. Открива се при около 1.1-5.8% от пациентите с мКРК, особено при пациенти с KRAS/BRAF див тип. При мКРК свръхекспресията на HER2 е свързана с левостранни първични тумори, по-чести белодробни метастази и като цяло по-голям брой вторични лезии[19].

 

NTRK генни фузии
Въпреки че киназните генни фузии се срещат само в около 0.9% от случаите на КРК, те се считат за действаща група от терапевтични цели. Най-често откриваните фузии са NTRK. NTRK-позитивните КРК демонстрират висок туморен товар, висока степен на микросателитна нестабилност (MSI-H, около 76%). Тези данни могат да бъдат информативни в прилагането на таргетна терапия и имунотерапия при пациентите с КРК[20].

 

Кръвни (серумни) биомаркери CEA
Карциноембрионалният антиген (CEA) е гликопротеин с високо молекулно тегло, принадлежащ към семейство имуноглобулини. СЕА обикновено се изолира в серум, но наличието му може да бъде идентифицирано и в биопсични проби. Дълги години този протеин се използва в клиничната практика като биомаркер за КРК, но и за други злокачествени солидни тумори, развиващи се в други тъкани. Високите нива на CEA са специфично свързани с прогресията на КРК. Важно е да се отбележи, че повишените нива на маркера се понижат след провеждане на оперативно лечение[21]. В някои случаи дори при липса на злокачествено заболяване могат да се появят високи нива на CEA в отговор на възпалителни състояния – хепатит, възпалителни заболявания на червата, панкреатит, обструктивна белодробна болест и др. В допълнение, CEA може да не бъде повишен при пациенти с авансирал стадий на КРК. Поради тази причина CEA не осигурява достатъчна чувствителност и надеждност за скрининг и ранна диагностика на КРК. Потенциалната стойност на CEA се крие в използването му в допълнение на образните методи на оценка в хода на провежданото лечение като прогностичен маркер. Пациентите с КРК с високи нива на CEA са свързани с по-лоша прогноза[22].

 

CA 19-9
Въглехидратният антиген (СА) 19-9 е вторият най-изследван туморен маркер за злокачествени заболявания, засягащи ГИТ. CA 19-9 е най-добрият наличен маркер за карцином на панкреаса, но е по-малко чувствителен и има по-малка информативна стойност от CEA що се касае за пациенти с КРК[23].
Tissue Inhibitor of Metalloproteinase Type 1 (TIMP-1)
Тъканният инхибитор на металопротеиназа тип 1 (TIMP-1) е многофункционален гликопротеин, който инхибира повечето матрични металопротеинази. Общите нива на TIMP-1 при пациенти с КРК са значително по-високи в сравнение с тези на здрави хора. Важна подробност за TIMP-1 е, че може да бъде открит в ранен стадий на пациенти с КРК[24,25]. Необходими са допълнителни изследвания с оглед валидиране на TIMP-1 както за скрининг, така и за оценка на ефекта и прогнозата на пациентите с КРК.

 

РНК-и като маркери за КРК
Различни форми на РНК като информационна РНК (mRNA), некодираща РНК (miRNA) и дълга некодираща РНК (lncRNA) са изключително стабилни извън клетките и могат да бъдат лесно извлечени, безопасно съхранявани и изучавани в различни телесни течности. При miRNAs липсват сложни транскрипционни и транслационни модификации в сравнение с тРНК и редица протеини. Почти всички видове солидни малигнени тумори имат уникален профил на регулация на miRNAs. По тази причина гореспоменатите характеристики могат да направят miRNAs много полезни предиктивни и прогностични биомаркери за определени злокачествени заболявания[26]. Друга особеност на miRNA, която е от съществено значение за бъдещи изследвания е способността им да се държат като туморни супресори, онкогени или и двете едновременно[27]. Нивата на експресия на miR-17-3p, miR-92, miR-92a, miR-29a, miR-141 и miR-21 са свързани с по-лоша прогноза в напредналите стадии на КРК.[28] Други изследвани miRNA са miR-15b, miR-17-3p, miR-18a, miR-20a, miR-21, miR-29a и miR-92a, с оглед скриниране и начална оценка на пациенти с КРК[29].

 

Нови терапевтични възможности в лечението на колоректалния карцином
Всички основни насоки препоръчват пациентите с мКРК да бъдат изследвани за дефицит на MMR (dMMR) или висока степен на MSI (MSI-H)[30]. Тумори с наличие на dMMR/MSI-H избягват имунната система чрез блокиране на PD-1 рецепторите на Т-клетките на гостоприемника. PD-1 инхибиторите (Nivolumab, Pembrolizumab) и цитотоксичните Т-лимфоцитно свързани протеин-4 (CTLA-4) инхибитори (Ipilimumab) са молекули, насочени към предотвратяване на dMMR/MSI-H тумори с цел избягване на апоптоза. Клинични изпитвания показват, че лечението с PD-1 инхибитори и CTLA-4 инхибитори на пациенти с мКРК с наличие на dMMR/MSI-H води до благоприятен клиничен отговор и подобрена преживяемост. Въз основа на анализ на проучването KEYNOTE-177, препоръките насърчават прилагането на пембролизумаб самостоятелно като лечение от първа линия при dMMR/MSI-H мКРК[31-33].
Тумори на дебелото черво с наличие на BRAF V600E мутация не се повлияват от лечението с EGFR инхибитори[34,35]. В резултат на това EGFR инхибиторите вече не се прилагат на първа линия мКРК с BRAF мутация. Въпреки това литературните данни показват подобрени показатели по отношение на общата преживяемост и нивата на отговор към лечение, когато те се прилагат в комбинация (EGFR инхибитори и BRAF инхибитори – Encorafenib). Инхибиторите на EGFR в комбинация с инхибиторите на BRAF могат да се използват като втора линия на лечение при мКРК с RAS див тип и BRAF V600E мутация[36,37].
Най-новите препоръки на ESMO и NCCN препоръчват тестване на пациенти с мКРК за амплификация на рецептор 2 на човешки епидермален растежен фактор (HER2), който се открива при по-малко от 5% от бол­ните[38,39]. Тази препоръка идва, тъй като няколко проучвания показват, че тумори без мутации в RAS или BRAF, но показващи HER2 амплификация, отговарят на лечение с HER2 антагонисти (Trastuzumab, Pertuzumab)[40,41]. Когато е възможно се препоръчва и тестване за NTRK фузии, които се откриват при по-малко от 1% от случаите на КРК. Това е подкрепено от множество проучвания, показващи, че злокачествени заболявания на дебелото черво, с наличие на NTRK фузия, имат благоприятна степен на отговор при лечение с NTRK инхибитори (Larotrectinib, Entrectinib)[42,43].

 

Заключение
Карциномът на дебелото черво е третият най-често срещан рак и втората причина за смъртност, свързана с рак в световен мащаб. Приблизително 22% от пациентите с КРК имат метастази още при поставянето на диагнозата. Въвеждането на скринингови програми, включващи както инвазивни, така и неинвазивни методи и непрекъснато оптимизиращите се методи на лечение на КРК, ще доведат до значително намаляване на заболеваемостта и смъртността, причинена от това заболяване.
книгопис:
  1. Bray, F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 68(6): p. 394-424.
  2. Database, S.S., Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. 2015, National Cancer Institute.
  3. Labianca, R., et al., Colon cancer. Crit Rev Oncol Hematol, 2010. 74(2): p. 106-33.
  4. Edwards, B.K., et al., Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2006, featuring colorectal cancer trends and impact of interventions (risk factors, screening, and treatment) to reduce future rates. Cancer, 2010. 116(3): p. 544-73.
  5. Issa, I.A. and M. Noureddine, Colorectal cancer screening: An updated review of the available options. World J Gastroenterol, 2017. 23(28): p. 5086-5096.
  6. Duffy, M.J., et al., Tumour markers in colorectal cancer: European Group on Tumour Markers (EGTM) guidelines for clinical use. Eur J Cancer, 2007. 43(9): p. 1348-60.
  7. Huang, C.S., S.K. Lal, and F.A. Farraye, Colorectal cancer screening in average risk individuals. Cancer Causes Control, 2005. 16(2): p. 171-88.
  8. Shaw, R.J. and L.C. Cantley, Ras, PI(3)K and mTOR signalling controls tumour cell growth. Nature, 2006. 441(7092): p. 424-30.
  9. Fearon, E.R. and B. Vogelstein, A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell, 1990. 61(5): p. 759-67.
  10. Losi, L., et al., K-ras and p53 mutations in human colorectal aberrant crypt foci. J Pathol, 1996. 178(3): p. 259-63.
  11. Shivapurkar, N., et al., K-ras and p53 mutations in aberrant crypt foci and colonic tumors from colon cancer patients. Cancer Lett, 1997. 115(1): p. 39-46.
  12. Papazoglu, C. and A.A. Mills, p53: at the crossroad between cancer and ageing. J Pathol, 2007. 211(2): p. 124-33.
  13. Dietmaier, W., et al., Diagnostic microsatellite instability: definition and correlation with mismatch repair protein expression. Cancer Res, 1997. 57(21): p. 4749-56.
  14. Ribic, C.M., et al., Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med, 2003. 349(3): p. 247-57.
  15. Hart, M.J., et al., Downregulation of beta-catenin by human Axin and its association with the APC tumor suppressor, beta-catenin and GSK3 beta. Curr Biol, 1998. 8(10): p. 573-81.
  16. Innocenti, F., et al., Mutational Analysis of Patients With Colorectal Cancer in CALGB/SWOG 80405 Identifies New Roles of Microsatellite Instability and Tumor Mutational Burden for Patient Outcome. J Clin Oncol, 2019. 37(14): p. 1217-1227.
  17. Tran, B., et al., Impact of BRAF mutation and microsatellite instability on the pattern of metastatic spread and prognosis in metastatic colorectal cancer. Cancer, 2011. 117(20): p. 4623-32.
  18. Chu, J.E., et al., Population-based Screening for BRAF (V600E) in Metastatic Colorectal Cancer Reveals Increased Prevalence and Poor Prognosis. Clin Cancer Res, 2020. 26(17): p. 4599-4605.
  19. Sartore-Bianchi, A., et al., HER2 Positivity Predicts Unresponsiveness to EGFR-Targeted Treatment in Metastatic Colorectal Cancer. Oncologist, 2019. 24(10): p. 1395-1402.
  20. Cocco, E., et al., Colorectal Carcinomas Containing Hypermethylated MLH1 Promoter and Wild-Type BRAF/KRAS Are Enriched for Targetable Kinase Fusions. Cancer Res, 2019. 79(6): p. 1047-1053.
  21. Soreide, K., et al., Evolving molecular classification by genomic and proteomic biomarkers in colorectal cancer: potential implications for the surgical oncologist. Surg Oncol, 2009. 18(1): p. 31-50.
  22. Tanaka, T., et al., Biomarkers for colorectal cancer. Int J Mol Sci, 2010. 11(9): p. 3209-25.
  23. Duffy, M.J., CA 19-9 as a marker for gastrointestinal cancers: a review. Ann Clin Biochem, 1998. 35 ( Pt 3): p. 364-70.
  24. Holten-Andersen, M.N., et al., Quantitation of TIMP-1 in plasma of healthy blood donors and patients with advanced cancer. Br J Cancer, 1999. 80(3-4): p. 495-503.
  25. Sorensen, N.M., et al., Comparative studies of tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in plasma, serum and tumour tissue extracts from patients with primary colorectal cancer. Scand J Gastroenterol, 2008. 43(2): p. 186-91.
  26. Cortez, M.A., et al., MicroRNAs in body fluids–the mix of hormones and biomarkers. Nat Rev Clin Oncol, 2011. 8(8): p. 467-77.
  27. Shen, J., S.A. Stass, and F. Jiang, MicroRNAs as potential biomarkers in human solid tumors. Cancer Lett, 2013. 329(2): p. 125-36.
  28. Schetter, A.J., et al., MicroRNA expression profiles associated with prognosis and therapeutic outcome in colon adenocarcinoma. JAMA, 2008. 299(4): p. 425-36.
  29. Wang, B. and Q. Zhang, The expression and clinical significance of circulating microRNA-21 in serum of five solid tumors. J Cancer Res Clin Oncol, 2012. 138(10): p. 1659-66.
  30. Benson, A.B.A.-H., M.M.; Azad, N.; Chen, Y.-J.; Ciombor, K.K.; Cohen, S.; Cooper, H.S.; Deming, D.; Farkas, L.; GarridoLaguna, , NCCN Guidelines Version 2.2022 Colon Cancer Continue. 2022, NCCN.
  31. Lenz, H.J., et al., First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study. J Clin Oncol, 2022. 40(2): p. 161-170.
  32. Andre, T., et al., Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med, 2020. 383(23): p. 2207-2218.
  33. Diaz, L.A., Jr., et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol, 2022. 23(5): p. 659-670.
  34. Rowland, A., et al., Meta-analysis of BRAF mutation as a predictive biomarker of benefit from anti-EGFR monoclonal antibody therapy for RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Br J Cancer, 2015. 112(12): p. 1888-94.
  35. Pietrantonio, F., et al., Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: a meta-analysis. Eur J Cancer, 2015. 51(5): p. 587-94.
  36. Tabernero, J., et al., Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol, 2021. 39(4): p. 273-284.
  37. Van Cutsem, E., et al., Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol, 2011. 29(15): p. 2011-9.
  38. Ross, J.S., et al., Targeting HER2 in colorectal cancer: The landscape of amplification and short variant mutations in ERBB2 and ERBB3. Cancer, 2018. 124(7): p. 1358-1373.
  39. Wang, X.Y., et al., Significance of HER2 protein expression and HER2 gene amplification in colorectal adenocarcinomas. World J Gastrointest Oncol, 2019. 11(4): p. 335-347.
  40. Sartore-Bianchi, A., et al., Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(6): p. 738-746.
  41. Hainsworth, J.D., et al., Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase IIa Multiple Basket Study. J Clin Oncol, 2018. 36(6): p. 536-542.
  42. Doebele, R.C., et al., Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol, 2020. 21(2): p. 271-282.
  43. Hong, D.S., et al., Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol, 2020. 21(4): p. 531-540.
Сподели: