Скрининг, туморни маркер и новости в лечението на колоректалния карцином

Според данните на GLOBOCAN 2020 към Световната здравна организация (СЗО) ракът на дебелото черво е четвъртият най-често срещан рак в света, докато карциномът на ректума е осмият в тази класация. Заедно със случаите на КРК, те са третата най-често диагностицирана форма на рак в световен мащаб, обхващаща 11% от всички новодиагностицирани злокачествени заболявания[1]. По данни на Националния статистически институт (НСИ) на България (доклад „Здравеопазване 2018 г.”) регистрираните случаи на рак на дебелото черво са 19 307, като в това число не влизат локализациите ректо-сигмоидална област, ректум, анален канал и анус, които са 13 581. В последните десетилетия броят на регистрираните случаи на КРК се увеличава драстично, но развитието на диагностичните методи, хирургичното лечение и прилагането на индивидуални алгоритми за противотуморно лечение значително подобряват качеството на живот и общата преживяемост при болните с КРК.

В зависимост от клиничния стадий на заболяването преживяемостта при тази група болни варира. Петгодишната релативна преживяемост при пациенти с КРК в стадий I е около 92%. Процентът за стадии IIA и IIB е 87 и 65% съответно. Интересен факт е, че 5-годишната преживяемост за стадий IIIA е 90%, а за стадий IIIB е 72%. Стадий IIIC има преживяемост от около 53%, докато стадий IV има 5-годишна преживяемост от едва само 12%. Логично в развиващите се страни 5-годишната преживяемост е значително по-ниска за разлика от държавите с по-висок ИЧР[2].

Основен демографски фактор, който влияе на честотата на КРК повече от всеки друг, е възрастта. Това е причината броят на случаите на това онкологично заболяване да нараства драстично при хора на възраст над 50 години, като делът на жените е по-слабо засегнат спрямо този на мъжете. Липсата на скрининг при лицата в тази възрастова група увеличава вероятността за развитие на инвазивен КРК между 0.5 до 2.0% на годишна база[3].

Скринингът и методите за ранно диагностициране, като премахване на полипи чрез прилагане ендоскопии, развитието на образните диагно­стични методи (компютърна томография, ядрено-магнитен резонанс), имунохистохимия, туморни маркери и непрекъснато оптимизиращите се методи на лечение на КРК, доведоха до намаляване на смъртността, причинена от това заболяване[4]. В последните години откриването на биомаркери за различни солидни злокачествени тумори се превърна в основен фокус в изследванията на редица учени в сферата на онкологията.

Съществуват различни дефиниции на понятието биомаркер, но Американският национален онкологичен институт (NCI) дефинира молекулния биомаркер като „биологична молекула, открита в кръв или други телесни течности и тъкани, която е признак за нормален или абнормален процес, състояние или заболяване“[5]. Идеалните биомаркери при злокачествени заболявания биха имали приложение в определянето на генетична предразположеност, ранно откриване, оценка на прогнозата и фармакотерапевтичен отговор. Съществуват различни видове групи биомаркери, които се класифицират в различни категории.

Откриването на КРК въз основа на изпражненията е доста прост, евтин и малко инвазивен метод, прилаган като скрининг. Този тест е известен като фекален тест за окултно кървене (ФТОК). Ензимният ФТОК измерва пероксидазната активност на хемоглобина, произхождаща от всякакъв източник. Следователно ензимният ФТОК е податлив на кървене както от колоректалния, така и от по-високите отдели на ГИТ. Важно ограничение на ФТОК е относително слабата чувствителност при откриване на лезии в ранен стадий. Данните показват, че ниската чувствителност на ФТОК за откриване на колорек­тални неоплазми, резултат от аденомна малигнизация, е около 10%[6,7].

Генетични и епигенетични биомаркери

KRAS е кодиращ протеин от семейството на Ras, който функционира като протеин, свързващ нуклеотида гуанин. KRAS участва в пътищата на сигнална трансдукция свързани с фосфатидилинозитол-3-киназа и серин/треонин протеинкиназа В[8]. KRAS мутациите се откриват в 40-50% от спорадичните случаи на рак на дебелото черво и аденоми[9]. В допълнение, KRAS мутациите присъстват в аберантни огнища на криптите, които са предполагаеми предракови фокуси, откриващи се в 13-95% от случаите на КРК[10,11]. По този повод K-ras мутациите са от съществено значение в колоректалната карциногенеза.

p53 е кодиращ тумор супресорен протеин, който регулира експресията на гените, участващи в процесите на апоптоза, ангиогенеза, клетъчен цикъл и стабилизация на генома. Приблизително половината от човешките злокачествени заболявания съдържат мутирали p53 гени, като честотата им при КРК е между 30-60%. Мутациите зависят от клиничния стадий, степента и местоположението на тумора. Много източници показват, че мутациите в р53 гените са застъпени в късен стадий на колоректална карциногенеза. Това е причината промененият р53 ген да има ограничено влияние върху изхода на пациентите с КРК[12].

Микросателитите са участъци от къси ДНК последователности, които съдържат от 1-5 нуклеотида с тандемни повторения. MSI възниква, когато микросателитите претърпяват промени в дължината. MSI се наблюдава при приблизително 15% от КРК. Туморите с MSI имат по-добра прогноза от туморите, съответстващи на стадия със стабилен микросателит. В спорадичните случаи на КРК, MSI най-често се появява поради епигенетично заглушаване на възстановяването на несъответствието на ДНК ген, наречен MLH1[13,14].

APC протеинът е друг туморен супресор, който се образува от свързването на скелетен протеин, наречен аксин с β-катенин и гликоген киназа 3β. Инактивирането на APC протеина е отговорно както за наследствени, така и за спорадични видове КРК. APC мутацията, подобно и на K-ras мутациите, е ранно генетично събитие в хода на прогресията от аденом към аденокарцином, което предполага потенциала му за прилагане като скрининг биомаркер[15].

BRAF мутации се откриват в 7.1-12.5% от мКРК и по-голямата част са BRAF V600E мутации. Смята се, че мутацията играе основна роля в патогенезата на този карцином. BRAF-мутиралите тумори се свързват с по-лоши резултати за преживяемост и няколко неблагоприятни характеристики, като проксимално местоположение на тумора, по-висок Т стадий, лоша диференциация и по-високи нива на метастази в перитонеума и отдалечени лимфни възли[16-18].

HER2 или ErBB2 амплификацията е един от най-ранните идентифицирани терапевтични маркери на солидни тумори. Открива се при около 1.1-5.8% от пациентите с мКРК, особено при пациенти с KRAS/BRAF див тип. При мКРК свръхекспресията на HER2 е свързана с левостранни първични тумори, по-чести белодробни метастази и като цяло по-голям брой вторични лезии[19].

Въпреки че киназните генни фузии се срещат само в около 0.9% от случаите на КРК, те се считат за действаща група от терапевтични цели. Най-често откриваните фузии са NTRK. NTRK-позитивните КРК демонстрират висок туморен товар, висока степен на микросателитна нестабилност (MSI-H, около 76%). Тези данни могат да бъдат информативни в прилагането на таргетна терапия и имунотерапия при пациентите с КРК[20].

Карциноембрионалният антиген (CEA) е гликопротеин с високо молекулно тегло, принадлежащ към семейство имуноглобулини. СЕА обикновено се изолира в серум, но наличието му може да бъде идентифицирано и в биопсични проби. Дълги години този протеин се използва в клиничната практика като биомаркер за КРК, но и за други злокачествени солидни тумори, развиващи се в други тъкани. Високите нива на CEA са специфично свързани с прогресията на КРК. Важно е да се отбележи, че повишените нива на маркера се понижат след провеждане на оперативно лечение[21]. В някои случаи дори при липса на злокачествено заболяване могат да се появят високи нива на CEA в отговор на възпалителни състояния – хепатит, възпалителни заболявания на червата, панкреатит, обструктивна белодробна болест и др. В допълнение, CEA може да не бъде повишен при пациенти с авансирал стадий на КРК. Поради тази причина CEA не осигурява достатъчна чувствителност и надеждност за скрининг и ранна диагностика на КРК. Потенциалната стойност на CEA се крие в използването му в допълнение на образните методи на оценка в хода на провежданото лечение като прогностичен маркер. Пациентите с КРК с високи нива на CEA са свързани с по-лоша прогноза[22].

Въглехидратният антиген (СА) 19-9 е вторият най-изследван туморен маркер за злокачествени заболявания, засягащи ГИТ. CA 19-9 е най-добрият наличен маркер за карцином на панкреаса, но е по-малко чувствителен и има по-малка информативна стойност от CEA що се касае за пациенти с КРК[23].

Tissue Inhibitor of Metalloproteinase Type 1 (TIMP-1)

Тъканният инхибитор на металопротеиназа тип 1 (TIMP-1) е многофункционален гликопротеин, който инхибира повечето матрични металопротеинази. Общите нива на TIMP-1 при пациенти с КРК са значително по-високи в сравнение с тези на здрави хора. Важна подробност за TIMP-1 е, че може да бъде открит в ранен стадий на пациенти с КРК[24,25]. Необходими са допълнителни изследвания с оглед валидиране на TIMP-1 както за скрининг, така и за оценка на ефекта и прогнозата на пациентите с КРК.

Различни форми на РНК като информационна РНК (mRNA), некодираща РНК (miRNA) и дълга некодираща РНК (lncRNA) са изключително стабилни извън клетките и могат да бъдат лесно извлечени, безопасно съхранявани и изучавани в различни телесни течности. При miRNAs липсват сложни транскрипционни и транслационни модификации в сравнение с тРНК и редица протеини. Почти всички видове солидни малигнени тумори имат уникален профил на регулация на miRNAs. По тази причина гореспоменатите характеристики могат да направят miRNAs много полезни предиктивни и прогностични биомаркери за определени злокачествени заболявания[26]. Друга особеност на miRNA, която е от съществено значение за бъдещи изследвания е способността им да се държат като туморни супресори, онкогени или и двете едновременно[27]. Нивата на експресия на miR-17-3p, miR-92, miR-92a, miR-29a, miR-141 и miR-21 са свързани с по-лоша прогноза в напредналите стадии на КРК.[28] Други изследвани miRNA са miR-15b, miR-17-3p, miR-18a, miR-20a, miR-21, miR-29a и miR-92a, с оглед скриниране и начална оценка на пациенти с КРК[29].

Всички основни насоки препоръчват пациентите с мКРК да бъдат изследвани за дефицит на MMR (dMMR) или висока степен на MSI (MSI-H)[30]. Тумори с наличие на dMMR/MSI-H избягват имунната система чрез блокиране на PD-1 рецепторите на Т-клетките на гостоприемника. PD-1 инхибиторите (Nivolumab, Pembrolizumab) и цитотоксичните Т-лимфоцитно свързани протеин-4 (CTLA-4) инхибитори (Ipilimumab) са молекули, насочени към предотвратяване на dMMR/MSI-H тумори с цел избягване на апоптоза. Клинични изпитвания показват, че лечението с PD-1 инхибитори и CTLA-4 инхибитори на пациенти с мКРК с наличие на dMMR/MSI-H води до благоприятен клиничен отговор и подобрена преживяемост. Въз основа на анализ на проучването KEYNOTE-177, препоръките насърчават прилагането на пембролизумаб самостоятелно като лечение от първа линия при dMMR/MSI-H мКРК[31-33].

Тумори на дебелото черво с наличие на BRAF V600E мутация не се повлияват от лечението с EGFR инхибитори[34,35]. В резултат на това EGFR инхибиторите вече не се прилагат на първа линия мКРК с BRAF мутация. Въпреки това литературните данни показват подобрени показатели по отношение на общата преживяемост и нивата на отговор към лечение, когато те се прилагат в комбинация (EGFR инхибитори и BRAF инхибитори – Encorafenib). Инхибиторите на EGFR в комбинация с инхибиторите на BRAF могат да се използват като втора линия на лечение при мКРК с RAS див тип и BRAF V600E мутация[36,37].

Най-новите препоръки на ESMO и NCCN препоръчват тестване на пациенти с мКРК за амплификация на рецептор 2 на човешки епидермален растежен фактор (HER2), който се открива при по-малко от 5% от бол­ните[38,39]. Тази препоръка идва, тъй като няколко проучвания показват, че тумори без мутации в RAS или BRAF, но показващи HER2 амплификация, отговарят на лечение с HER2 антагонисти (Trastuzumab, Pertuzumab)[40,41]. Когато е възможно се препоръчва и тестване за NTRK фузии, които се откриват при по-малко от 1% от случаите на КРК. Това е подкрепено от множество проучвания, показващи, че злокачествени заболявания на дебелото черво, с наличие на NTRK фузия, имат благоприятна степен на отговор при лечение с NTRK инхибитори (Larotrectinib, Entrectinib)[42,43].

Карциномът на дебелото черво е третият най-често срещан рак и втората причина за смъртност, свързана с рак в световен мащаб. Приблизително 22% от пациентите с КРК имат метастази още при поставянето на диагнозата. Въвеждането на скринингови програми, включващи както инвазивни, така и неинвазивни методи и непрекъснато оптимизиращите се методи на лечение на КРК, ще доведат до значително намаляване на заболеваемостта и смъртността, причинена от това заболяване.