Диагностика и поведение при ранен карцином на гърда – къде сме през 2023?

Карциномът на гърдата (КГ) е най-честата онкологична болест при жените (30% от всички случаи на малигнени болести) и заедно с карциномите на бял дроб и дебело черво отговаря за около половината от онкологичните болести при жените[1]. КГ обаче се счита за рядка болест при мъжете, тъй като е <1% от всички карциноми[2].

Въвеждане на масов скрининг е основен начин за ранно откриване на КГ[3]. На масов скрининг подлежат жени на възраст 50-69 год. ±5 год., като основен скринингов метод е мамография с различните нейни разновидности (дигитална томосинтеза, контраст-усилена мамография и др.). Масовият скрининг през две години води до намаляване на риска от смъртност от КГ в различна степен според възрастта на общата скринирана популация. Наличието на генетични рискови фактори и фамилна анамнеза обаче е значим фактор, при който т.нар. целеви скрининг има много по-значима роля.

Установяване на генетични промени, чието наличие доказано се свързва с повишен риск от развитие на КГ, би довело до идентифициране на група здрави индивиди с повишен риск. Установяване на герминативни мутации в BRCA1/2 (gmBRCA1/2), полиморфизми в CYP17, мутации в тумор-супресорните гени CHEK2 и PTEN са описани като фактори, увеличаващи риска от развитие на КГ[4]. Други гени, свързани с доказано повишен риск за развитие на КГ, са p53, CDH1, PALB2, MMR, RAD50, STK11 и др.[5]

Логично е и твърдението, че използване на възрастта като единствен метод, определящ групата, подлежаща на скрининг, е недостатъчно за ефективност на скринингова за КГ програма. Разработени са различни модели, определящи високорискови групи, които да бъдат скринирани (модел на Tyrer-Cuzick, на Claus или на Gail)[6,7]. Ефективността от скрининга при високорискови пациенти е значителна. Така при различни синдроми и наследственост, при риск от КГ над 20% за целия живот на индивида, провеждането на скрининг намалява значимо смъртността. Фамилен КГ се среща при до 20% от болните, които имат родственик с КГ от I или II линия[8] и това отваря възможността за провеждане на целеви скрининг, при това от по-ранна възраст (около 25-30 години) и с различни от стандартните образни изследвания. По тази причина вече рутинно се прилага МРТ на гърди като скринингов и по-точен метод в сравнение с мамографията, особено при млади жени, при които плътността на гърдите е значително по-висока и чувствителността и специфичността на мамографията спрямо МРТ е много ниска[9,10].

Има ясно дефинирани индикации за търсене на гени за предразположеност към КГ при здрави индивиди. Най-точно формулирани са препоръките за търсене на патогенни герминативни мутации в BRCA1/2 (gmBRCA1/2): здрави жени от семейство с известно носителство на патологична gmBRCA1/2; пациентка с КГ и наличие на поне един от следните критерии:

(a) диагноза на КГ на възраст ≤45 год.;

(б) диагноза КГ на възраст ≤50 год. и ≥1 близък родственик с КГ, диагностициран на възраст ≤50 год. и/или ≥1 близък родственик с епителен карцином на яйчници, фалопиева тръба или първичен перитонеален карцином, независимо от възрастта;

(в) два първични КГ, като първият е диагностициран преди 50-годишна възраст;

(г) поставена диагноза във всяка възраст и ≥2 близки родственици с епителен овариален карцином на фалопиева тръба или първичен перитонеален карцином[43,44].

Търсене на патогенни gmBRCA1/2 е оправдано и при наличие на клиничен стадий и биологичен подвид с терапевтични възможности, примерно лечение с olaparib според националните критерии за адювантно лечение[3]. При липса на мутации в gmBRCA1/2 и съмнение за наследствен карциномен синдром може да се обсъди изследване на мултигенен панел[45]. България продължава да е изключение от всички държави в Европейския съюз, в която не се е провеждала и не провежда национален скрининг за КГ[11].

В България липсва организиран масов или целеви скрининг, както и скринингови национални програми за търсене на мутации за установяване на риска от развитие на КГ. Подобни изследвания обаче са широко достъпни при желание от страна на всеки един индивид и при собствено финансиране от страна на търсещия. Това дава широка достъпност до генетични изследвания, но тази дейност не е контролирана. Така е възможно установяване на различни мутации с неясно значение и съответно поведението при тях не е регулирано или ръководено от специалист.

Диагноза КГ се поставя след биопсия и патоанатомично изследване с определяне на вид карцином, хистологичен подвид, степен на хистологична диференциация (G) и предиктивни биомаркери като експресия на ER, PR, HER2, Ki-67 и др. Освен първичната туморна формация в гърдата, на хистологична верификация с последващо маркиране с клипси подлежат и регионалните аксиларни лимфни възли (аЛВ). Хистологичният подвид е предиктивен фактор за терапевтичен отговор към определено лечение. По тази причина субтипизиране на КГ и определянето на биологичния подвид е от ключово значение още при диагноза на тъканната биопсия. Нива на експресия на белтъци, определени чрез имунохистохимия (ИХХ) е сурогатен маркер за биологичния подвид, определен чрез изследване на гени – чрез генно секвениране са дефинирани четири подтипа КГ[12,13]: луминален (А и В), КГ с HER2 свръхекспресия и базалоиден КГ, като съответстващите им групи, определени чрез ИХХ, са: луминален А/В подобен, HER2 позитивен и тройнонегативен КГ. Тяхното определяне ръководи избора на лечение (предиктивна стойност) и дава информация за преживяемостта (про­г­ностично значение)[14-16].

В светлината на новите анти-HER2 антитяло-лекарствени конюгати (ADCs)[17-22] настоящите разбирания за експресия на HER2 като континуум, а не бинарно + или експресия с неговата клинична приложимост, се променят, тъй като значителна част от HER2 отрицателните тумори всъщност са характеризирани чрез спектър от различни, наречени ниски нива на експресия на HER2[23,24]. Съществува вече и нова подгрупа КГ, чиито тумори са оценени като IHC 1+ или 2+/ISH-отрицателни[25] и това ниско ниво на експресия на HER2 е наречено „HER2 ниска експресия“[26]. HER2 ниска експресия се описва при 45-55% от всички КГ: около две трети (65%) при КГ с позитивна експресия на хормонални рецептори (HR+) – луминални карциноми и една трета (36%) при КГ без експресия на хормонални рецептори – нелуминални карциноми[27]. Допълнително, добавяне на имунотерапия с pembrolizumab към неоадювантно лечение е нов терапевтичен стандарт според резултатите от регистрационните проучвания[28], КХП на продуктите и националните и международните препоръки. Към момента обаче подгрупа на КГ с ниска HER2 експресия (HER2-low), както и нивата на експресия на PD-L1 имат терапевтично значение само в метастатичен стадий. По тази причина при ранен КГ, определяне чрез ИХХ на познатите до момента четири биологични подвида (луминален А/В подобен, HER2 позитивен и ТНКГ), са стандарт за диагноза и определяне на терапевтично поведение.

Лечението на КГ е мултидисциплинарно и мултимодално. След диагноза и стадиране всеки пациент се представя на мултидисциплинарна онкологична комисия, която анализира всички клинични показатели и взема решение за терапевтично поведение. Всеки избор на лечебен подход по възможност трябва да се основава на най-високото ниво на доказателственост и най-високата степен на препоръчителност, подкрепен от доказателствената медицината и от национални и международни ръководства за клинична практика, основани на доказателства.

Изходна точка за хирургичен избор е стадият на болестта, биологичният вид на тумора и локализацията му. Съвременното онкологично разбиране препоръчва при КГ да се извършва органо-съхраняваща хирургия с последващо следоперативно лъчелечение, както и сентинелна дисекция при cN0. Мастектомия се провежда по изключение (примерно невъзможност за следоперативно лъчелечение), като при решение за мастектомия е необходимо обсъждане за реконструкция, с изключение на инфламаторен карцином или високорискови клинични ситуации, при които начална хирургия с реконструкция би могла да компрометира или забави системно лечение. Наблюдава се деескалация на хирургията на гърда и/или аксила, особено след неоадювантно лечение, при което е постигнат значителен отговор от начално системно лечение. Значителен принос в това отношение имат и подобрените възможности за следоперативно лъчелечение. За целта туморното ложе трябва да се локализира интраоперативно чрез титаниеви клипси, особено при онкопластични процедури, свързани с обемно изместване[29]. Данни от Европа докладват нива на консервативна хирургия >80%[30], което основно се дължи на ранното диагностициране, на въведените различни онкопластични техники и на възможността за интраоперативна оценка на резекционни линии чрез различни методики (вкл. и чрез интраоперативна образна диагностика на спесимена).

Добавяне на лъчелечение след консервативна хирургия води до значимо намаляване на 10-годишния риск от локален или далечен рецидив с 15.7%, както и до намаляване на 15-годишния риск от смърт с 3.8%[31]. Добавяне на свръхдозиране в туморното ложе намалява относителната честота на локалните рецидиви с 41 и 35% съответно при 10 и 20-годишно проследяване[32]. Локално или локорегионално лъчелечение в 25-28 фракции и дози 45-50 Gy има все повече историческо значение в Европа и по света, тъй като в практиката се преминава към нов стандарт – умерено хипофракциониране (15-16 фракции в дози 2.5-2.67 Gy), както и ултрахипофракционирано лъчелечение (26 Gy в 5 фракции) поради сходна ефективност и поносимост[33,34].

Лекарственото лечение на КГ продължава да се развива бързо с разбирането на биологията и различните субтипове на болестта. Изборът на лечение се ръководи от стадия на болестта и хистологичния подвид. В основни линии, в ранните стадии на болестта се целù пълно излекуване чрез прилагане на неоадювантен и адювантен подход на лечение. Постигане на ППР след неоадювантно лечение доказа прогностично значение чрез подобряване на ОП при ранен КГ[35-37]. С нарастване на клиничния стадий, логично нараства и рискът от рецидив след лечение[38]. Допълнително, при непостигане на ППР след неоадювантно лечение е възможно допълнително постнеоадювантно лечение в адювантен аспект, което подобрява ПББ и ОП и се провежда в различен вид според постигнатия отговор от началното неоадювантно лечение[39]. Така възможността за добавяне на адювантна ХТ/ТТ при непостигане на ППР намалява риска от прогресия на болестта и подобрява онкологичните показатели. Използват се комбинации от системно лечение (ХТ, ендокринна терапия, таргетна или имунотерапия). Тези терапевтични избори се ръководят от доказателствената медицина и като основни показатели за ефект от лечение се обсъждат удължаване на ОП и ПББ. Адювантна ХТ се препоръчва при пациенти с ТНКГ, HER2-свръхекспресиращ и високорисков луминален В-подобен HER2-негативен КГ. Основните препоръки ще бъдат разгледани според биологичния подвид.

Всички луминални карциноми са с индикации за ендокринна терапия (ЕТ), като при луминален А-подобен карцином, въпреки малката относителна полза, индикация за системна ХТ има само при значим туморен товар – N2-3, T3-4 или при висок геномен риск от мултигенна сигнатура. Провеждане на мултигенна сигнатура при ранните карциноми може да подпомогне решението за системно лечение. При луминален В-подобен HER2 негативен карцином, ХТ е началното лечение (адювантно или неоадювантно), след което се продължава с ЕТ. Ескалация на аЕТ може да се проведе чрез удължена ЕТ до 7-8 години при високорискови пациенти и/или чрез добавяне на прицелно лечение. Добавяне към първите години ЕТ на abemaciclib/ribociclib или olaparib са възможности за ескалиране на адювантното лечение при стадий III или висок риск стадий II. При носителство на патогенна gmBRCA1/2 високорисков рКГ може да се обсъди добавяне към ЕТ на olaparib за 1 година[40], след което да продължи за още една-две години със CDK 4/6[3].

При пациенти с HER2-свръхекспресиращи тумори с размер ≥1 cm се препоръчва (нео)адювантна ХТ в комбинация с анти-HER2 антитела (trastuzumab ± pertuzumab) за период от 12 месеца, като анти-HER2 терапия може да се комбинира с лъчелечение, хирургия и ендокринна терапия. При много ранен стадий и луминални тумори може да бъде редуцирана продължителността на анти-Her2 лечение и до 6 месеца без ХТ и само в комбинация с ЕТ. Има различни ХТ режими, като основно правило остава, че анти-HER2 антителата се прилагат в комбинация с таксани, но не и антрациклини поради покачване на риск от развитие на кардиотоксичност. Това е и причината провежданото (нео)адювантно лечение с анти-HER2 антитела да изисква периодично проследяване през 3 месеца на сърдечна функция и фракция на изтласкване чрез ехокардиография. Както и при ТНКГ, постигане на ППР след неоадювантно лечение има про­гностично значение чрез подобряване на ОП, a при HER2 свръхекспресиращ КГ нивата на ППР могат да достигнат до 90%[41-45]. Двойна анти-HER2 блокада с trastuzumab/pertuzumab се обсъжда при N+ или нелуминална болест, като при постигане на ППО се продължават двете антитела в комбинация адювантно, а при непостигане – лечението се сменя с trastuzumab emtansine (T-DM1) и може да се обсъжда удължено лечение с neratinib.

Неоадювантна системна ХТ ± pem­bro­li­zumab за 12-24 седмици е стандарт на поведение с изключение на някои специфични хистологични подвидове като аденоидкистичен или секреторен карцином без аксиларно засягане или много ранен клиничен стадий (pT1a pN0)[28]. ХT с висока плътност на дозата е предпочитан вариант[45], като при cT2-4 N0 или N+ болест независимо от Т стадий (стадий II-III), към системна ХТ трябва да се обсъжда добавяне на pembrolizumab, който не се прилага самостоятелно адювантно без неоадювантно лечение. Добавяне на olaparib за 1 година като адювантно лечение се обсъжда при високорисков в стадий II-III ТНКГ с непостигнат ППО и носителство на gmBRCA1/2 и все по-често се обсъжда и комбинация с pembrolizumab при проведено неоадювантно лечение; добавяне на 6 месеца capecitabine в комбинация с pembrolizumab при проведено неоадювантно лечение също се обсъжда[3].

Диагнозата карцином на гърда изисква адекватно стадиране, определяне на биологичния подвид и предиктивните биомаркери преди мултидисциплинарно обсъждане, целящо изготвяне на персонализирана терапевтична стратегия при всеки конкретен пациент. Като системна болест, поведението при КГ се ръководи от туморната биология, стадия на болестта и мултимодалното мислене на всеки член на мултидисциплинарния екип. Лечението се състои от хирургия, лъчетерапия, системно лечение, но тяхната последователност се определя при всеки конкретен пациент.