Овариален карцином лечение

Овариалният карцином е едно от най-честите онкологични заболявания при жените. Поради асимптомното му протичане често бива диагностициран в напреднал стадий.
При приблизително 25% от пациентите карциномът на яйчниците е открит в ранен стадий, или ограничен до яйчника (стадий I), или ограничен до таза (стадий II). Химиотерапията не трябва да се пропуска в адювантен план, освен когато пациентът е подходящо хирургично стадиран. Решението за прилагане на химиотерапия до голяма степен се основава на стадия на заболяването и характеристиките на тумора.
Епителния овариален карцином (EOК) в напреднал стадий първоначално се лекува с хирургична циторедукция, последвана от терапия от първа линия. Изборът на терапия от първа линия се прави въз основа на остатъчното заболяване след операцията. Счита се, че пациентите с <1 cm заболяване имат оптимално циторедуциран EOК. Всички останали пациенти имат субоптимално циторедуцирано заболяване.
Неоадювантната химиотерапия намира своето място при онези пациенти, при които оптималната циторедукция е преценена като инициално невъзможна.

Eпидемиология

Овариалният карцином е второто най-често срещано гинекологично онкологично заболяване в развитите страни. По-голямата част от тях (95%) са епителни, а останалите произлизат от другите типове клетки (герминативни, стромални).

Нискодиференцираният серозен карцином е най-честият хистологичен подтип на епителния овариален карцином (ЕОК).
Епителните карциноми на яйчника, фалопиевите тръби и перитонеума показват подобни клинични характеристики и поведение. Като такива те често се комбинират и определят епителен рак на яйчниците в клинични изпитвания и клинична практика. Тази тема ще разгледа и трите туморни произхода под заглавието EOК[1,2].

Възрастта при диагностициране на рак на яйчниците е по-млада сред пациентите с наследствен синдром на карцином на яйчниците. Рискът от развитие на карцином на яйчниците през целия живот е 1.3%. Повишеният риск от развитие на епителен овариален карцином се свързва с напредване на възрастта, безплодие, ендометриоза, синдром на поликистозни яйчници и пушене на цигари (за муцинозни карциноми). Факторите, които са свързани с намален риск, включват: предишна бременност, анамнеза за кърмене, орални контрацептиви, използване на вътрематочни устройства и лигиране на тръбите[3].

Идентифицирани са няколко гена за предразположеност към рак на яйчниците, предимно BRCA1, BRCA2, както и други гени в пътя на хомоложната рекомбинация, както и mismatch repair гени, свързани със синдрома на Линч.

Лечение

ЕОК се стадира хирургично и патологично спрямо осмото издание на American Joint Committee on Cancer (AJCC) и 2017 International Federation of Gynecology and Obstetrics(FIGO)/(TNM).
Тоталната екстрафасциална хистеректомия и двустранната салпинго-оофоректомия с тазова и парааортна лимфна дисекция е стандартната процедура за стадиране на EOК. Извършва се цитология на тазовите промивки и повърхността на диафрагмата; също се извършва оментектомия. Циторедукцията (“debulking surgery”), която може да включва чревна или частична чернодробна резекция, се извършва, когато метастазите са очевидни. Стадирането обикновено се извършва чрез лапаротомия или лапароскопия, която може да бъде роботизирана.

При пациенти, при които се обсъжда провеждането на неоадювантна химиотерапия (НАХТ) може да се извърши биопсия за диагностициране, диагностичната лапароскопия може също да се използва за определяне на възможността за първична “debulking surgery” спрямо НАХТ.

При пациенти, подложени на НАХТ, може да се извърши интервална операция след три до четири цикъла на химиотерапия, по което време трябва да се извършат хистеректомия и двустранна салпингооофоректомия, заедно с резекция на остатъчното обемно заболяване.

Неоадювантна и адювантна терапия

Повечето пациенти с EOК в ранен стадий трябва да получат адювантна химиотерапия, особено тези със стадий IC или II на заболяването, clear cell хистология (всяка степен) или ниско диференциран тумор. Тези с напреднало заболяване (стадий III или IV) също трябва да получат адювантна терапия, ако са претърпели първична хирургична циторедукция. Въпреки това, пациенти, при които е малко вероятно да станат оптимално циторедуцирани (т.е. <10 mm остатъчно заболяване в края на операцията) или които не са добри кандидати за операция поради придружаващи заболявания по време на диагностицирането, могат вместо това да бъдат обмислени за НАХТ[4].

Предпочитаният режим на химиотерапия е комбинация на базата на платина (която може да се използва адювантно или неоадювантно). Възможностите за лечение обаче се различават в зависимост от стадирането[5].

За пациенти с ранен стадий на заболяването ние предпочитаме карбоплатин и паклитаксел, прилагани на всеки три седмици в продължение на шест цикъла. Разумно е обаче да се индивидуализира броят на циклите въз основа на рисковите фактори за пациента и поносимостта на терапията. В този случай предпочитаме да бъдат приложени минимум три цикъла.

При пациенти, които са подложени на НАХТ и имат оптимален хирургичен резултат (т.е. остатъчно заболяване <1 cm), може да се предложи хипертермична интраперитонеална (IP) химиотерапия (HIPEC) с цисплатин 100 mg/m2 по време на циторедукцията, при условие че е налична техническа експертиза за това[6]. Резултатите от проучванията за този подход са разнопосочни и демонстрират повишената токсичност на HIPEC.

За жени, лекувани с НАХТ, няма консенсус относно най-добрия подход за лечение след циторедуктивна операция. Продължаваме с по-нататъшно лечение с интравенозен (IV) карбоплатин и паклитаксел за три до шест цикъла (Фиг. 1).

фигура 1: Алгоритъм за пациенти, които са подходящи кандидати за операция

Първа линия терапия

При пациентки със субоптимална циторедуктивна операция се препоръчва 1-ва линия интравенозна химиотерапия. Предпочитаме карбоплатин, а не цисплатин, тъй като многобройни проучвания последователно показват, че карбоплатин дава еквивалентни нива на отговор и резултати за преживяемост като цисплатин, но е свързан с по-малка токсичност. възможно е използването на доцетаксел или паклитаксел. Предпочитаме паклитаксел поради по-високата миелосупресия наблюдавана с доцетаксел. Лечението продължава до максимум шест цикъла, тъй като няма данни, че по-продължителна терапия подобрява резултатите, а напротив увеличава риска от токсичност, свързана с лечението.

Носителите на BRCA мутация, особено BRCA2 носителите, изглежда имат по-добра прогноза.

Дефицитът на хомоложна рекомбинация (HRD) се оценява като биомаркер за подбор на пациенти за поддържаща терапия с PARP инхибитор след първоначалната терапия, както и за по-късна линия на лечение сред тези с чувствителен към платина рецидив.

Олапариб плюс бевацизумаб е одобрената комбинация за поддържащо лечение на пациенти, които имат пълен или частичен отговор към проведената 1-ва линия химиотерапия, чийто карцином е с HRD-положителен статус или соматична BRCA мутация.

При жени без мутация, завършващи химиотерапия от първа линия с пълен или частичен отговор, може да се използва PARP-инхибитор нирапариб след химиотерапия, в съответствие с насоките на American Society of Clinical Oncology[7], въпреки че само наблюдението или поддържането с бевацизумаб са разумни алтернативи.

Рецидив на заболяването

Общата вероятност от рецидив след първоначална терапия за всички стадии на заболяването е 62%; и 80 до 85% за жени, които имат III или IV стадий на заболяването.

Лечението на рецидивиращо заболяване е стратифицирано въз основа на времето, което е изминало между завършването на лечението с платина и откриването на рецидив, известен като интервал без платина[8].

Пациенти, при които този интервал е шест или над шест месеца, се приемат за платина-сензитивни.

Пациенти, при които този интервал е под шест месеца са платина-резистентни.

Жени с чувствителен към платина рецидивиращ EOК трябва да се обмислят както за вторична циторедукция, така и за втора линия химиотерапия, със или без бевацизумаб. Препоръчва се комбинацията от два препарата пред монотерапията. Подходящи опции включват карбоплатин с паклитаксел, карбоплатин с гемцитабин, карбоплатин с пегилиран липозомален доксорубицин. Тези режими могат да се приложат в комбинация с бевацизумаб и в последствие да се продължи като поддържаща терапия.

За пациенти, които преди това не са били лекувани специално за заболяване, резистентно към платина (т.е. първа линия терапия) се препоръчва химиотерапия с един агент, а не комбинирана химиотерапия. Удачно е използването на седмичен паклитаксел. При жените, които са прогресирали или не са кандидати за монотерапия с паклитаксел може да се приложи пегилиран липозомален доксорубицин.

При пациенти с рецидивиращо заболяване се препоръчва изследване за DNA Mismatch Repair-Deficient (dMMR) или Microsatellite-Instable (MSI). Пембролизумаб е одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата за лечение на dMMR или MSI онкологични заболявания, включително и карцином на яйчниците, които са прогресирали след предишно лечение и за които няма задоволителни алтернативни възможности за лечение[9].

Заключение

EOК е най-честата причина за смърт сред жените с гинекологични злокачествени заболявания и петата водеща причина за смърт от онкологични заболявания при жените. Приблизително 75% от жените биват диагностицирани в III-ти стадий (заболяване, което се е разпро­странило в перитонеалната кухина или което включва лимфни възли) или стадий IV (разпространение на заболяването в по-отдалечени места) при поставяне на диагнозата.
При повечето пациенти EOК се лекува хирургично и се последва от адювантна химиотерапия на основата на платина и таксан. Въпреки това неоадювантната химиотерапия (НАХТ) преди окончателната операция е алтернативна възможност при избрани пациенти.
Приблизително 13 до 15% от онкологичните заболявания на яйчниците се дължат на наследствени мутации в BRCA 1 и 2. PARP-инхибиторите, както и чекпойнт инхибиторите, дават надежда за успешното лечение с добра поносимост при напреднало или метастатично заболяване.

книгопис:

1. Primary peritoneal serous papillary carcinoma: a study of 25 cases and comparison with stage III-IV ovarian papillary serous carcinoma. Ben-Baruch G, Sivan E, Moran O, Rizel S, Menczer J, Seidman DS Gynecol Oncol. 1996;60(3):393.
2. Cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum: 2021 update. Berek JS, Renz M, Kehoe S, Kumar L, Friedlander M Int J Gynaecol Obstet. 2021;155 Suppl 1(Suppl 1):61.
3. Lacey JV, Sherman ME. Ovarian neoplasia. In: Robboy’s Pathology of the Female Reproductive Tract, 2nd ed, Robboy SL, Mutter GL, Prat J, et al. (Eds), Churchill Livingstone Elsevier, Oxford 2009. P.601.
   Neoadjuvant Chemotherapy for Newly Diagnosed, Advanced Ovarian Cancer: Society of Gynecologic Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Wright AA, Bohlke K, Armstrong DK, Bookman MA, Cliby WA, Coleman RL, Dizon DS, Kash JJ, Meyer LA, Moore KN, Olawaiye AB, Oldham J, Salani R, Sparacio D, Tew WP, Vergote I, Edelson MI J Clin Oncol. 2016;34(28):3460.
4. Epub 2016 Aug 8.
5. Neoadjuvant chemotherapy for newly diagnosed, advanced ovarian cancer: Society of Gynecologic Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Wright AA, Bohlke K, Armstrong DK, Bookman MA, Cliby WA, Coleman RL, Dizon DS, Kash JJ, Meyer LA, Moore KN, Olawaiye AB, Oldham J, Salani R, Sparacio D, Tew WP, Vergote I, Edelson MI Gynecol Oncol. 2016;143(1):3. Epub 2016 Aug 8.
6. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. van Driel WJ, Koole SN, Sikorska K, Schagen van Leeuwen JH, Schreuder HWR, Hermans RHM, de Hingh IHJT, van der Velden J, Arts HJ, Massuger LFAG, Aalbers AGJ, Verwaal VJ, Kieffer JM, Van de Vijver KK, van Tinteren H, Aaronson NK, Sonke GS N Engl J Med. 2018;378(3):230.
7. PARP Inhibitors in the Management of Ovarian Cancer: ASCO Guideline. Tew WP, Lacchetti C, Ellis A, Maxian K, Banerjee S, Bookman M, Jones MB, Lee JM, Lheureux S, Liu JF, Moore KN, Muller C, Rodriguez P, Walsh C, Westin SN, Kohn EC J Clin Oncol. 2020;38(30):3468. Epub 2020 Aug 13.
8. Moving beyond the platinum sensitive/resistant paradigm for patients with recurrent ovarian cancer. Alvarez RD, Matulonis UA, Herzog TJ, Coleman RL, Monk BJ, Markman M Gynecol Oncol. 2016;141(3):405. Epub 2016 Apr 8. The University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, United States. Electronic address: rdalvarez@uab.edu.
9. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study.Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, Di
10. Giacomo AM, De Jesus-Acosta A, Delord JP, Geva R, Gottfried M, Penel N, Hansen AR, Piha-Paul SA, Doi T, Gao B, Chung HC, Lopez-Martin J, Bang YJ, Frommer RS, Shah M, Ghori R, Joe AK, Pruitt SK, Diaz LA Jr J Clin Oncol. 2020;38(1):1. Epub 2019 Nov 4.