Препоръки за диагностика, профилактика и лечение на дефицит на витамин D

Витамин D, т.нар. „слънчев витамин”, е един от най-често провежданите тестове в медицинските лаборатории в последните десетилетия. Засиленият интерес се дължи на непрекъснато нарастващата информираност и множеството научни данни, доказващи благоприятното му действие върху редица заболявания.

Наличните данни от множество обсервационни и епидемиологични проучвания показват, че витамин D се асоциира с различни състояния – неоплазми, въглехидратни нарушения, костни заболявания, стерилитет, депресии, сърдечно-съдови заболявания. Голям брой автоимунни заболявания също са свързани с ниски нива на витамин D, включително множествена склероза, системен лупус еритематодес, васкулит, ревматоиден артрит и други автоимунни ревматологични нарушения. От тук нарастващият интерес към вит. D има важно социално значение, тъй като недостигът му в популацията достига размерите на епидемия. По настоящи данни този дефицит засяга повече от един милиард деца и възрастни в световен мащаб[1].

Основната причина за дефицит на витамин D и непрекъснатото му нарастване на честотата на засегнатите индивиди е заседналият начин на живот, предимно в закрити про­странства, а също и поради използването на слънцезащитни препарати и защитно облекло по препоръка на специалисти по дерматология за намаляване на риска от рак на кожата. На този етап съществува относителен консенсус по отношение на оптималните нива на 25-ОНD, като според повечето научни организации стойности по-ниски от 50 nmol/L се считат за недостатъчни[2].

Нивото на витамин D е под препоръчителните стойности в много страни по целия свят. Освен недостатъчното излагане на слънце, особено в северните страни, само ограничен брой храни естествено съдържат вит. D. Такива хранителни източници са рибата, яйченият жълтък и карантии като черен дроб. В някои страни определени хранителни продукти (напр. млякото) също биват обогатявани с вит. D.

Кратките периоди на излагане на слънчева светлина са полезни за производството на витамин D, докато продължителното излагане на UVB води до слънчево изгаряне и увреждане на ДНК[4]. Витамин D се произвежда под въздействие на UVB лъчите от слънцето. UVB светлината (с дължина на вълната от приблизително 280 до 310 nm) отваря В пръстена на 7-дехидрохолестерола, последната стъпка в синтеза на холестерол, и генерира превитамин D, който претърпява термично индуцирана изомеризация във витамин D3, преди да бъде прехвърлен в кръвообращението чрез свързване със серумния витамин D свързващ протеин[3]. С нарастването на дозите на ултравиолетовите лъчи, обикновеният тен се заменя с по-напреднали степени на слънчево изгаряне. Краткото време на излагане на UVB увеличава фотосинтезата на витамин D.

Въпреки това много други променливи могат да повлияят на дермалната фотосинтеза на витамин D като възраст, цвят на кожата, използване на слънцезащитни продукти, географска ширина, време на деня и сезон. В резултат на това няма консенсус относно това какво представлява безопасно и ефективно излагане на слънчева светлина за общото население[4,6]. Освен това, като се имат предвид горепосочените индивидуални различия, общите препоръки изглеждат неоснователни и не се препоръчват[4]. Независимо че кожният синтез на витамин D е сравнително бърз процес, поради особеностите на човешкото поведение (а именно работа на закрито, ограничено излагане на слънце в светлата част на деня) дефицитът на витамин D е все по-широко разпространен. Ако се има предвид дадената по-горе дефиниция от <50 nmol/L или <20 ng/mL, това означава, че една трета от световното население е с дефицит, с процент до 40% в Европа. Тежък дефицит, определен като <30 nmol/L или 12 ng/mL, се наблюдава при приблизително 7% от световното население[5].

В днешно време разпространени­ето на недостига на витамин D е най-високо сред възрастните хора, пациентите със затлъстяване, оби­та­тели на старчески домове и хоспитализирани пациенти. Разпростра­нението на дефицита е с 35% по-високо при пациенти със затлъстяване, независимо от географската ширина и възраст[7]. В Съединените щати около 50 до 60% от живеещите в старчески домомове и хоспитализирани пациенти имат дефицит на витамина[8]. Дефицитът на витамин D също е по-често срещан при популации с по-високо съдържание на меланин в кожата и такива, при които се използва широко покритие на кожата, особено в страните от Близкия Изток. В Съединените щати 47% от афроамериканските бебета и 56% от кавказките бебета имат недо­стиг на витамина, докато над 90% от бебетата в Иран, Турция и Индия имат дефицит. При възрастното население 35% от възрастните в САЩ са с недостиг на витамин D, докато този процент е над 80% при възрастните в Пакистан, Индия и Бангладеш[8]. Въпреки че страните в Азия и Близкия изток са най-често засегнати от хранителен дефицит на витамин D, африканските и някои азиатски страни също се сблъскват с рахит, причинен от дефицит на калций[9].

Дефицитът на витамин D дълго време се смяташе за рядко срещан в Африка, но систематичен анализ на африканските страни разкрива, че тежкият дефицит на витамин D се наблюдава при 18% от населението в Африка[10].

Няколко скорошни проучвания, ръководени от Holick и сътр. установяват, че цял ден излагане на слънце може да произведе 10 000 до 25 000 IU витамин D[11]. Установено е, че излагане на 1000 cm2 на гърба три пъти седмично при половината от минималната еритематозна доза при обитателите на старчески домове повишава средния серумен 25-ОН вит. D за 3 месеца от 7.2 до 24 ng/mL (18 nmol/L до 60 nmol/L), еквивалентно на добавка от 400 IU/ден[12]. На този етап не е ясно до какво води пълното ежедневно излагане на слънце, дали е около 1000 IU или по-близо до 10 000 IU. Отговорът на този въпрос може да бъде полезен при тълкуването на дневните нужди от витамин D при лица с малко излагане на слънчева светлина[3].

Както е известно, витамин D се хидроксилира в черния дроб до 25-ОН вит. D от конститутивно активната хидроксилаза CYP2R1. Въпреки че този ензим очевидно е основният конвертиращ ензим, той не е единственият начин, по който се осъществява хидроксилирането[13]. Последните данни също поставят под въпрос конститутивния характер на тази реакция чрез доказателства, които предполагат, че този ензим е обект на няколко различни контролни механизми. Например, в състояние на гладно може да се наблюдава значително намаляване на експресията на CYP2R1[14]. Активирането на глюкокортикоидния рецептор (чрез дексаметазон или други кортикостероиди) също потиска активността на CYP2R1. По този начин вместо да разглеждаме черния дроб като конститутивна фабрика за количественото превръщане на витамин D в 25-ОH вит. D чрез нерегулиран ензим CYP2R1, действат метаболитни и хормонални механизми. Очевидно са необходими повече изследвания, за да се разбере по-добре как производството на 25-ОН вит. D се регулира в черния дроб[3].

В резултат от данните от различни проучвания, напоследък вит. D започна да се счита за основен за поддържане на физиологичната хомеостаза и неговият дефицит се свързва с широк спектър от заболявания и сърдечно-съдови и метаболитни нарушения, включително рак, хипертония и инфекциозни и автоимунни заболявания. Дефицитът на витамин D обикновено се определя като нива под 20 ng/ml, и се установява сред здравото население, както и сред боледуващи в целия свят, главно в северните райони.

Съществуват редица състояния, при които се наблюдава дефицит на витамин D. В условията на остро заболяване, нивата на 25-ОН вит. D може да са ниски поради острото намаляване на циркулиращия свързващ протеин[15]. Ефектите на разреждане във вътресъдовото про­странство също могат да бъдат фактор. Такъв е и предхождащият острото състояние статус на витамин D. Следователно, корекцията на лошия статус на витамин D може да намали заболеваемостта и смъртността сред тези пациенти. Cristopher и сътр. предполагат, че може да са необходими много високи дози витамин D, за да се види ползата при пациенти в интензивното отделение[16].
По-високите дози може да са необходими, тъй като остро болните пациенти може да са секретирали стресови количества кортизол, което от своя страна може да увреди чернодробното и бъбречното хидроксилиране на витамин D[17]. Според данни от последните години, съществува връзка между ниския 25-ОН вит. D и повишения риск от смъртност по всякаква причина[18].

Тези констатации са наблюдавани и в европейски консорциум Д[19]. Мета-анализ, базиран на 75 000 пациенти от 38 изпитвания за добавки, също показва малко, но значително намаление на смъртността[20].

Проучването D2d изследва ефекта на витамин D3 в доза 4000 IU/ден върху развитието на захарен диабет сред 2423 мъже и жени на възраст >30 години, които са имали рискови фактори за развитие на заболяването. Не се наблюдава сигнификантна разлика във вероятността от развитие на захарен диабет през този период между групите на витамин D и плацебо. Въпреки това post hoc анализ при участници с изходно ниво на 25-ОН вит. D <12 ng/mL (или <30 nmol/L) показва 62% намаление на захарния диабет в групата на витамин D[3].

В друго голямо проучване VITAL при 25 871 мъже и жени на възраст над 50 години се проследяват ефектите от 2000 IU/ден витамин D3 в продължение на 5 години върху сърдечно-съдови инциденти и рак. Няма значителна разлика между групите на витамин D и плацебо по отношение на риска от развитие на инвазивен рак или индивидуално при рак на гърдата, простатата или колоректален рак. Въпреки това, сред тези с ИТМ <25, има значително намаляване на всеки инвазивен рак. Като се изключат първите 2 години от проучването, има и намаляване на случаите на смърт от рак[21].

Витамин D регулира както вродения, така и придобития имунитет Вроденият имунен отговор се характеризира с активирането на моноцити и макрофаги, които са в състояние да разпознаят свързани с патогена молекулни модели (PAMPs) и по този начин осигуряват първа линия на защита срещу външни агенти, увеличаване на антимикробна активност на макрофагите и повишаване на химиотаксиса и фагоцитен капацитет на тези клетки. От друга страна, дефицитът на витамин D нарушава способността на макрофагите да зреят, да произвеждат специфични за макрофага повърхностни антигени, да произвеждат фосфатазата на лизозомалния ензим и отделя водороден пероксид, който е от съществено значение за тяхната антимикробна функция.
От гледна точка на общественото здраве е по-добре да се увеличат потенциалните източници на вит. D чрез подсилване на специфични хранителни продукти, които се консумират масово или ако е необходимо – от особено уязвимите групи. Употребата на суплементи е подходящата алтернатива за уязвимите групи като бебета и неактивни възрастни хора, при които това се осъществява по-лесно. Настоящите препоръки за прием са твърде ниски, за да се запазят или достигнат оптимални концентрации на 25-ОН вит. D.

За общата популация, Институтът по медицина препоръчва 400-600-800 IU/дневна добавка с вит. D, съответно за бебета, деца/възрастни и възрастни хора, ако няма излагане на слънчева светлина[22].Тези препоръки са одобрени от ръководствата на немскоговорящите страни, Австралия и Нова Зеландия, Европейската агенция за безопасност на храните, Европейското дружество за калцифицирани тъкани и Международната фондация за остеопороза[24]. Ендокринното общество препоръчва от 600 до 2000 IU/ден за т.нар. рискови групи[23]. Насоките на Обединеното кралство (Научния консултативен комитет по хранене) препоръчват 400 IU/ден за всяка възраст[25]. Няколко други организации предлагат много по-високи дози (4000 до 10 000 IU/ден[26].

Тези препоръки са за лица, които нямат остеопороза или друго метаболитно заболяване на костите. За съжаление, тази точка не е оценена от много орга­низации или практикуващи. Греш­ките могат да възникнат по два начина. Първо, субекти, които са пре­ка­лено загрижени за здравето на скелета си, биха могли да приемат твърде много, ако се следват препоръките на някои органи за до 10 000 IU на ден. Изчислено е например, че 3% от възрастните в Съединените щати приемат добавка на витамин D от >4000 IU/ден[27]. Такива количества биха могли потенциално да бъдат вредни, тъй като такива дози могат да намалят, вместо да увеличат КМП или здравината на костите[28]. От друга страна, използването на относително ниски дози може да бъде вредно за тези, при които нуждите са по-високи (напр. малабсорбция или затлъстяване). Явно е важно да се дефинира и постигне консенсус по отношение на това какво представлява дефицит, за да се даде възможност за разрешаване на съществуващите различия в препоръките за дневна доза добавки[3].

При пациенти, които имат остео­пороза или други костно-метаболитни заболявания, препоръките за заместително лечение с вита. D са различни от тези за общата популация. На първо място е важно да се осигурят стойности на витамин D над прага 20 ng/mL (50 nmol/L). Освен това има доказателства, че отговорът към антиостеопорозните медикаменти може да се засили, когато се осигури достатъчно витамин D и калций[29].

Съществуват редица специфични за пациента фактори, които могат допълнително да повлияят на количеството витамин D, необходимо за постигане на достатъчна концентрация и е важно тези фактори да се взимат предвид за преценка на отговора на пациентите към заместителното лечение[30]. Zittermann и сътр. демонстрират връзка между дозата на витамин D и телесното тегло и съответно увеличаването на циркулиращия 25-ОН вит. D[31]. Телесното тегло оказва влияние върху обема на кръвта и количеството на мускулната и мастната тъкан. По-високият процент телесни мазнини или по-високият индекс на телесна маса (ИТМ) са свързани с по-малки увеличения в концентрациите на 25-ОН D в отговор на добавката на витамин D.

След перорален прием витамин D се абсорбира бързо, за да достигне максимално ниво около 24 часа. Нивата на 25-ОН D нарастват постепенно до пик на 7-14 ден в зависимост от дозата[32]. Степента на отговор към същата перорална доза може да бъде много широка[33]. Степента на отговор е резултат от входа, както и от метаболитното разграждане и разпределение на тъканите. Клинични изпитвания и проучвания, използващи радиоактивни форми на витамин D показват, че различни състояния на малабсорбция променят абсорбцията на витамин D[34]. Стареенето не пречи на абсорбцията на витамин D при възрастни индивиди с нормална бъбречна функция[35]. Освен това е доказано, че изходната концентрация на 25-ОН D допринася за вариациите в реакцията на 25-ОН D след включване на заместителна терапия[36]. Тъй като чернодробното хидроксилиране на витамин D може да бъде процес на насищане, отговорът също може да бъде повлиян от изходните концентрации. Редица проучванията показват, че изходното ниво на 25-ОН D влияе върху отговора след прием на витамин D[37].

Насоките за клинична практика на Ендокринната общност препоръчват следното: деца на възраст 0-1 години, 400 IU/ден (10 μg/ден), а за 1-18 години поне 400-600 IU/ден (10-15 μg/ден); но може да изисква най-малко 1000 IU/ден за постигане на серум­но ниво от 25-ОН D >75 nmol/L (>30 ng/mL). За възрастни на възраст 19-50 години и бременни и кърмещи жени, ръководството препоръчва най-малко 600 IU/ден (15 μg/ден) и поне 1500-2000 IU/ден (37.5-50 μg/ден), за да се поддържа серумното ниво на 25-ОН D >75 nmol/L (>30 ng/mL). За възрастни на възраст ≥50 години насоките предлагат поне 600-800 IU/ден (15-20 μg/ден) и най-малко 1500-2000 IU/ден (37.5-50 μg/ден) за повишаване на кръвното ниво с 25(OH)D над 75 nmol/L (30 ng/mL)[38].
В заключение, с оглед многобройните епидемиологични проучвания, показващи, че нивото на витамин D далеч не е оптимално в много страни по целия свят, е по-добре да се увеличат потенциалните източници на витамин D чрез обогатяване на специфични хранителни продукти.

Употребата на суплементи е подходяща алтернатива за уязвимите групи като бебета и неактивни възрастни хора, при които това се осъществява по-лесно. В литературата липсват достатъчно данни за приемливи концентрации на 25-ОН D при кърмачета, деца, бременни и кърмещи жени и определени етнически групи. Необходими са допълнителни изследвания, за да се проучат препоръките за приема на витамин D и адекватността му в специализирани групи пациенти, които включват пациенти, приемащи медикаменти, които влияят на метаболизма на витамин D, пациенти с малабсорбция, пациенти след стомашен байпас и много други.

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.