Препоръки за лечение и профилактика на инфекциите на долните дихателни пътища

Инфекциите на долните дихателни пътища представляват една от основните причини за заболеваемост и смъртност в световен мащаб и оказват голямо влияние върху разходите, свързани със здравеопазването. Тази статия има за цел да разгледа актуалните препоръки за лечение на инфекциите на долните дихателни пътища. Много фактори определят емпиричното антибиотично лечение на пневмония, придобита в обществото (ППО). Изборът на режим на лечение има основна роля за положителните резултати. Статията представя препоръки за емпирично антибиотично лечение при амбулаторни и хоспитализирани пациенти с ППО.

Въведение

Икономическото бреме на респираторните инфекции нарасна значително по време на пандемията от COVID-19. През първите години на пандемията честотата на другите респираторни инфекции намаля драстично, но при затихването ù се появиха добре познатите респираторни инфекции от миналото. Инфекциите на долните дихателни пътища представляват най-честите инфекциозни заболявания, диагностицирани и лекувани в контекста на клиничната практика в световен мащаб. Целевият избор на режим на лечение има основна роля за положителните резултати[1,2]. По време на пандемията стана ясно, че нерационалната употреба на антибиотици може не само да е неефективна, но и да доведе до нежелани събития. Например азитромицин не само беше неефективен при COVID-19, но също така увеличи съотношението на шансовете за аритмии[3].

Пневмония, придобита в обществото (ППО)

Пневмонията, придобита в обществото, представлява една от най-честите причини за хоспитализация и смъртност сред инфекциозните заболявания. Въз основа на годишното регистриране в САЩ, честотата на хоспитализации по повод ППО е 650 на 100 000 души от населението, което съответства на 1.5 млн. хоспитализации годишно. Почти един на всеки десет пациенти с ППО ще претърпи последваща рехоспитализация[4]. Най-честите симптоми на заболяването са висока температура, кашлица, диспнея, изтощение и загуба на апетит. По-редки симптоми като главоболие, объркване, гадене и коремна болка се появяват при деца и възрастни хора. Познаването на местните модели на бактериална рези­стентност е ключът към ефективния фармакологичен подбор за лечение на пневмония[1].

Етиология

Микробната етиология на ППО доста често остава неуточнена в клиничната практика. Понастоящем липсват популационни проучвания за етиологията и честотата. Често идентифицираните бактерии при ППО са следните: 1) Streptococcus pneumoniae, 2) Haemophilus influenzаe и 3) Moraxella catarrhalis [4]. Други често срещани патогени са Staphylococcus aureus. Освен това, Грам-отрицателни бактерии (Pseudomonas spp, Enterobacteriaceae), стрептококи от група А, анаероби (особено при възрастни с лоша хигиена на устната кухина) и микроаерофилни бактерии също могат да причиняват ППО. Pseudomonas spp представляват характерни патогени за пациенти с бронхиектатични лезии на белия дроб и краен стадий на хронична обструктивна белодробна болест.

„Атипичните“ бактерии, включително Mycoplasma pneumoniae и Legio­ne­lla spp, представляват относително чести причини за ППО. Вируси на грип A и B, човешки бокавируси, параинфлуенца вируси, коронавируси, аденовируси, риновируси и човешки метапневмовирус представляват водещи причини за ППО[4,5].

Диагностични методи

Пневмонията, придобита в обществото, обикновено се диагностицира след оценка на клинични и радиологични находки. ППО се характеризира със задух с различна тежест, продуктивна (и понякога непродуктивна) кашлица и системни симптоми, вкл. фебрилитет, втрисане, съчетани с обща умора и неразположение. Клиничният преглед може да открие хрипове или бронхиално дишане, както и тахи­пнея, използване на спомагателните дихателни мускули и цианоза[6].

ППО може също да се дефинира като поява на нови рентгенографски находки при образното изследване на гръдния кош, в съчетание със съответстващите им физикални находки. Те могат да включват зони на консолидация, двустранни перихилерни засенчвания, заличаване на типичния сърдечен, диафрагмален и/или медиастинален контур, както и интерстициални инфилтрати, за които няма друго обяснение[7].

При диагностицирането на ППО влизат в съображение и лабораторни изследвания, включително пълна кръвна картина и стандартни биохимични изследвания. Прокалцитонинът представлява един от най-важните прогностични биомаркери в контекста на пневмония.

Основно предимство на прокалцитонина е фактът, че той проявява по-висока чувствителност и специфичност при бактериални инфекции, както и благоприятна кинетика в сравнение с С-реактивния протеин (CRP) поради по-ранното му повишаване, което позволява навременни интервенции. В допълнение, неговата висока отрицателна прогно­стична стойност е установена в няколко кохорти, главно от възрастни със сепсис и септичен шок. В тази връзка прокалцитонинът може да ограничи нерационалната употреба на антибиотици, тъй като може да намали продължителността на антибиотичния курс и да позволи на клиницистите да деескалират антибиотични режими[8].

Докато прокалцитонинът изглежда надежден биомаркер за намаляване на продължителността на антибиотичната терапия, той не може да се използва за определяне на началото на терапията. Серийното мониториране на нивата на прокалцитонин може безопасно да ръководи намаляването на продължителността на антибиотичната терапия при пациенти с тежки инфекции в интензивното отделение, включително тези с ППО, както се наблюдава в няколко големи многоцентрови проучвания[7].

Емпирично лечение на ППО при възрастни

Насоките на Infectious Diseases So­ci­ety of America (IDSA) и American Tho­racic Society (ATS) за ППО по отношение на амбулаторни пациенти, са представени в Таблица 1.
Оценка на епидемиологичните данни за ре­зистентност срещу специфични агенти, анамнеза за предписване на специфични антибиотици през последните 6 месеца и отчитане на алергични реакции към лекарства, анамнеза за сърдечна аритмия (т.е. за избягване на макролиди) и сърдечно-съдово заболяване (за избягване на флуорохинолони) са силно препоръчителни преди избора на антибиотик[9].

За хоспитализирани възрастни с нетежка ППО, без рискови фактори за MRSA или Pseudomonas Aeruginosa, емпиричното лечение включва комбинирана терапия с бета-лактам (ampicillin-sulbactam 1.5-3 g 4 пъти дневно, ceftaroline 600 mg 2 пъти дневно, cefotaxime 1-2 g 3 пъти дневно или ceftriaxone 1-2 g дневно) и макролид (azithromycin 500 mg на всеки 12 и 4 часа или clarithromycin 500 mg на всеки 12 часа), или монотерапия с флуорохинолон (същата дозировка, както е описано по-горе)[10]. При наличие на противопоказания за употреба на хинолони и макролиди, показаното лечение е комбинация от бета-лактам и доксициклин. Предполага се, че хоспитализирани индивиди с тежка CAP, без рискови фактори за P. aeruginosa или MRSA, трябва да получат режим, включващ бета-лактамен антибиотик и макролид или бета-лактамен антибиотик плюс флуорохинолон[11].

Антибиотиците за анаеробно покритие не трябва да се включват рутинно при съмнение за аспирационна пневмония, освен ако не се подозира белодробен абсцес или емпием. Антибиотичното покритие за P. aeruginosa или MRSA при индивиди с ППО трябва да се има предвид, в случай че са идентифицирани рискови фактори за тези бактерии[12]. Емпиричните възможности за лечение на MRSA включват linezolid (600 mg на всеки дванадесет часа) и vancomycin (15-20 mg/kg на всеки дванадесет часа), а схемите за P. aeruginosa включват piperacillin-tazobactam (4.5 g на всеки шест часа), cefepime (2 g на всеки осем часа), ceftazidime (2 g на всеки осем часа), aztreonam (2 g на всеки осем часа), meropenem (1 или 2 g на всеки осем часа) или imipenem (500 mg на всеки шест часа).

Най-важните рискови фактори за инфекция с P. aeruginosa или MRSA са следните:

• Предишно изолиране на тези микроорганизми (особено от респираторния тракт),
• Скорошна хоспитализация и
• Излагане на парентерални антибиотици.
• Деескалацията на антибиотичната терапия е по-безопасна 48 часа след отрицателни култури за MRSA или P. aeruginosa[11].

Пациенти с положителен тест за грип трябва да получават oseltamivir (75 mg два пъти дневно), независимо от времето на поява на симптомите. За предпочитане е лечението да започне в рамките на 48 часа след появата на симптомите или хоспитализацията, въпреки че може да има някои ползи, когато лечението започне 4 или 5 дни след началото на симптомите[13]. Пациенти (амбулаторни или хоспитализирани), с клинични и радиологични характеристики на ППО и положителен тест за грип, трябва да получат едновременно антибактериално и противогрипно лечение, като се има предвид високият процент на съпътстващи инфекции (почти 30%)[14]. Смъртността на пациентите, хоспитализирани за грип и бактериална пневмония е близо 10%, дължаща се главно на техните усложнения. Най-честите бактерии, свързани с грипната пневмония, са S. aureus, S. pneumoniae, група A. Streptococcus и H. influenzae[15]. Не се препоръчва лечение с кортикостероиди при възрастни с ППО. Едно двойно-сляпо, рандомизирано контролирано проучване от Blum et al.[16] показва, че прилагането на преднизолон за 7 дни съкращава клиничното възстановяване при ППО без увеличаване на усложненията. Все пак са необходими повече данни в подкрепа на тази концепция и в тази връзка кортико­стероидите понастоящем не се включват в стандарта за лечение.

Продължителност на антибио­тичното лечение

Продължителността на антибиотичната терапия зависи от клиничната стабилност на пациента. Терапията трябва да продължи най-малко 5 дни, докато се постигне значително подобрение на пациента. В случай на други усложнения, като ендокардит или колонизация с по-рядко срещани патогени (напр. гъбички или Burkholderia pseudomallei), се препоръчват по-дълги курсове на лечение. Продължителността на антибиотиците може да бъде съкратена въз основа на нивата на прокалцитонин[10].

Профилактика на инфекциите на долните дихателни пътища

Ваксинацията остава най-добрият начин за профилактика на инфекциите на долните дихателни пътища чрез предотвратяване на сериозно заболяване или смърт.
Възрастните хора, бременните жени и хората със съпътстващи здравословни проблеми са изложени на по-висок риск от развитие на тежко заболяване, дължащо се както на грип, така и на COVID-19.

Световната здравна организация насърчава уязвимите групи от населението да се ваксинират срещу грип и COVID-19. Препоръчително е те да получат бустерна доза от ваксина срещу COVID-19, както и да получат ваксина срещу грип тази есен/зима[16]. Световната здравна организация също препоръчва ваксинация срещу грип за деца под 5 години, тъй като те са изложени на по-висок риск от тежко заболяване.

Тъй като здравните работници на първа линия също са изложени на риск от заразяване с грип и COVID-19, те трябва да бъдат сред първите, които ще се ваксинират, защото това помага и за защита на техните пациенти от заболяване или усложнения.

Кампаниите за ваксиниране срещу грип обикновено се провеждат през октомври или ноември. Необходими са две седмици след ваксинацията, за да се развият защитни антитела срещу грип, но не е твърде късно да се проведе ваксинация, ако грипът все още циркулира. Противогрипните ваксини се прилагат безопасно на милиони хора повече от шест десетилетия. За да осигурят оптимално ниво на защита, противогрипните ваксини се актуализират ежегодно въз основа на наблюденията на учените, наблюдаващи циркулиращи вирусни щамове по-рано през годината. Точната ефективност на ваксините зависи от няколко фактора, включително възрастта на човека, текущото здравословно състояние и щамовете на вируса, които действително попадат в обращение през зимния период.

Въпреки това може да се очаква средно 60% защита от грипна инфекция две седмици след ваксинацията.

При животински модели е наблюдавано, че съвместната ваксинация срещу грипния вирус и SARS-CoV2 генерира ефективна защита и дори потенциране на двете ваксини[17]. За да се анализира безопасността на тази стратегия, са проведени няколко проучвания за съвместно приложение[18,19]. Като цяло, тези изследвания са показали ефикасност и безопасност.
В допълнение към тази рационална основа за съвместна ваксинация, съществува логистичният проблем, свързан с необходимостта от провеждане на две ваксинационни кампании почти едновременно. Възможността за прилагане на двете ваксини в едно събитие би намалило организационните разходи и би улеснило придържането на населението[18]. Следователно, изглежда разумно да се продължи с едновременна ваксинация срещу грип и COVID-19 в общата популация в риск.

Здравните власти в много държави, включително и у нас, насърчават уязвимите групи от населението да получат както своята противогрип­на ваксина, така и бустер срещу COVID-19 по време на една визита при лекаря или в рамките на един и същи период.

През настоящия сезон в нашата страна продължава имунизацията по Националната програма за подобряване на ваксинопрофилактиката на сезонния грип и на пневмококовите инфекции при лица на и над 65 год. 2023-2026 г.

През есенно-зимния сезон на 2023/24 г. в страната ще се прилага вариант на ваксина срещу подвариант XBB.1.5. на SARS-CoV-2 на производителя Pfizer/Biontech – Comirnaty. Ваксината е показана за активна имунизация за превенция на заболяването COVID-19, причинено от SARS-CoV-2, на лица на възраст от 6 месеца нагоре.

Желаещите да се защитят срещу подвариант XBB 1.5 на Омикрон, може да си поставят от новите ваксини, независимо дали са преболедували и какъв е имунизационният им статус. Единственото изискване е да са минали най-малко 3 месеца от последната приложена доза.

Всеки от 5-годишна възраст нагоре, получил една доза от новата варианта ваксина, се счита за защитен. Имунизацията, насочена към подвариант XBB.1.5, ще осигури защита срещу доминиращите в момента и към нововъзникващите подварианти на SARS-CoV-2.

От май 2023 г. две ваксини срещу RSV са разрешени или препоръчани за разрешение в Съединените щати и Европейския съюз за ваксиниране на възрастни над 60 години и бременни жени (в последния случай за осигуряване на пасивна ваксинация на бебета от 0 до 6-месечна възраст).

Beyfortus (nirsevimab) е моноклонално антитяло с активност срещу RSV. Beyfortus е показан за превенция на заболяване с RSV на долните дихателни пътища при новородени и кърмачета по време на първия им сезон на RSV.

Потенциалната наличност на тези ваксини и моноклонални антитела в различните държави в близко бъдеще ще зависи от препоръките на националните регулаторни органи.

Имунопрофилактиката е ефективна стратегия за превенция на рецидивиращи инфекции на респираторния тракт (ИРТ). Бактериалните имуномодулатори, сред които е и BRONCHO-VAXOM®, засилва имунната система в отговор на вирусни и бактериални патогени и намалява възпаленията. Той предоставя широка защита от респираторни инфекции. В него се съдържат лиофилизирани бактериални лизати на 21 щама от пет често срещани респираторно-патогенни бактерии:

• Haemophilus influenzae
• Streptococcus pneumoniae, sanguinis and pyogenes
• Klebsiella pneumoniae (ssp. pneumoniae и ssp. ozaenae)
• Staphylococcus aureus
• Moraxella (Branhamella) catarrhalis

Продуктът е с добра поносимост при деца и възрастни. Може да се приема в комбинация с противогрип­на ваксина (както при деца, така и при възрастни).

Освен ваксинирането, съществуват мерки, които могат да бъдат предприети, за да се увеличи защитата от респираторни вируси и да се намали предаването им. Те включват:

• Оставане вкъщи при неразположение.
• Редовно миене на ръцете.
• Покриване на устата при кашляне и кихане с кърпичка или свит лакът и измиване или дезинфекция на ръцете след това.
• Проветряване в домовете чрез отваряне на прозорци или врати, когато е възможно.
• Носенето на маска в многолюдни, затворени или лошо вентилирани помещения.

Заключение

Инфекциите на дихателните пътища представляват основна причина за заболеваемост и смъртност, а появата на SARS-CoV-2 доведе до безпрецедентни глобални здравни и икономически последици. В контекс­та на персонализираната медицина са необходими целенасочени терапевтични стратегии за оптимизиране на резултатите за пациентите. По този начин има нарастващ консенсус в полза на режимите на лечение, базирани на насоки, а не на безразборното използване на широкоспектърни антибиотици. Местните насоки са от решаващо значение за базираното на доказателства управление на инфекциите, предвид променливите профили на резистентност, наблюдавани в световен мащаб. Такива насоки са съществени допълнения към международните насоки в усилията за насърчаване на рационалната употреба на антимик­робни средства и борба с антимик­робната резистентност.

книгопис:

1. Grief SN, Loza JK. Guidelines for the Evaluation and Treatment of Pneumonia. Prim Care. 2018;45(3):485-503.
2. Hedberg P, Johansson N, Ternhag A, Abdel-Halim L, Hedlund J, Nauclér P. Bacterial co-infections in community-acquired pneumonia caused by SARS-CoV-2, influenza virus and respiratory syncytial virus. BMC Infect Dis. 2022;22(1):108.
3. Zequn Z, Yujia W, Dingding Q, Jiangfang L. Off-label use of chloroquine, hydroxychloroquine, azithromycin and lopinavir/ritonavir in COVID-19 risks prolonging the QT interval by targeting the hERG channel. Eur J Pharmacol. 2021;893.
4. Bjarnason A, Westin J, Lindh M, et al. Честота, етиология и резултати от пневмония, придобита в обществото: проучване, базирано на населението. Отворете форума Infect Dis. 2018; 5 (2).
5. Cilloniz C, Martin-Loeches I, Garcia-Vidal C, San Jose A, Torres A. Микробна етиология на пневмония: епидемиология, диагноза и модели на резистентност. Int J Mol Sci. 2016;17(12):2120.
6. Eshwara VK, Mukhopadhyay C, Rello J. Community-acquired bacterial pneumonia in adults: An update. Indian J Med Res. 2020;151(4):287-302.
7. Aliberti S, Dela Cruz CS, Amati F, Sotgiu G, Restrepo MI. Community-acquired pneumonia. Lancet. 2021;398(10303):906-919.
8. Christ-Crain M, Müller B. Procalcitonin and pneumonia: is it a useful marker? Curr Infect Dis Rep. 2007;9(3):233-240.
9. Maraki S, Papadakis IS. Antimicrobial Resistance Trends among Community-Acquired Respiratory Tract Pathogens in Greece, 2009–2012. ScientificWorldJournal. 2014.
10. Cao B, Huang Y, She DY, et al. Diagnosis and treatment of community-acquired pneumonia in adults: 2016 clinical practice guidelines by the Chinese Thoracic Society, Chinese Medical Association. Clin Respir J. 2018;12(4):1320-1360.
11. Metlay JP, Waterer GW, Long AC, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2019.
12. Fujitani S, Sun HY, Yu VL, Weingarten JA. Pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa: part I: epidemiology, clinical diagnosis, and source. Chest. 2011;139(4):909-919.
13. Dobson J, Whitley RJ, Pocock S, Monto AS. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2015;385(9979):1729-1737.
14. Segreti J, House HR, Siegel RE. Principles of antibiotic treatment of community-acquired pneumonia in the outpatient setting. Am J Med. 2005;118(7A):21-28.
15. Metersky ML, Masterton RG, Lode H, File TM Jr, Babinchak T. Epidemiology, microbiology, and treatment considerations for bacterial pneumonia complicating influenza. Int J Infect Dis. 2012;16(5).
16. Blum CA, Nigro N, Briel M, et al. Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;385(9977):1511-1518.
17. COVID-19, influenza, and other respiratory viruses – 2023-2024 autumn and winter season, Questions and answers World Health Organization, 29 September 2023.
18. Bao L, Deng W, Qi F, Lv Q, Song Z, Liu J, et al. Sequential infection with H1N1 and SARS-CoV-2 aggravated COVID-19 pathogenesis in a mammalian model, and co-vaccination as an effective method of prevention of COVID-19 and influenza. Signal Transduct Target Ther. 2021.
19. Lazarus R, Baos S, Cappel-Porter H, Carson-Stevens A, Clout M, Culliford L, et al.. Safety and immunogenicity of concomitant administration of COVID-19 vaccines (ChAdOx1 or BNT162b2) with seasonal influenza vaccines in adults in the UK (ComFluCOV): a multicentre, randomised, controlled, phase 4 trial. Lancet. 2021.
20. Izikson R, Brune D, Bolduc JS, Bourron P, Fournier M, Moore TM, et al.. Safety and immunogenicity of a high-dose quadrivalent influenza vaccine administered concomitantly with a third dose of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine in adults aged ≥65 years: a phase 2, randomised, open-label study. Lancet Respir Med. 2022.