ГОДИНА: 2024 / БРОЙ: 1
доц. д-р Даниела Митова, дм
Очна клиника „Света Петка“, гр. Варна, Тракийски университет, гр. Стара Загора
Цел: Целта на настоящото изложение е да очертае комплексния характер на проблемите в ранната диагностика и лечение на диабетната ретинопатия, както и правилата за добра клинична практика.
Материали и методи: Използван е литературен обзор, както и клиничен опит от повече от 20 години практика в областта.
Изводи: Изведени са препоръки за добра клинична практика.
Диабетната ретинопатия представлява една от микроваскуларните компликации на диабетната болест редом с диабетната полиневропатия и нефропатия. Двадесет години след изявата на диабета почти всички пациенти с тип 1 и 60% от тези с тип 2 развиват диабетна ретинопатия. Преди въвеждането на лазер терапията, повече от 50% от пациентите са достигали до практическа слепота в рамките на пет години от диагностицирането на ретинопатията. През последните години навлязоха нови неинвазивни методи за диагностика, нови терапевтични средства като това промени парадигмата в подхода при това заболяване. Промени се и концепцията за патогенезата на диабетните компликации. Последната дефиниция на диабетната ретинопатия според Американската диабетна асоциация е, че се касае за тъканно специфично невроваскуларно нарушение с ангажиране на редица клетъчни типове при диабет тип 1 и 2. Хроничната увреда на невроваскуларния комплекс – Neurovascular Unit (NVU), се асоциира с прогресията на диабетната ретинопатия. NVU се състои от неврони, глиялна тъкан (Мюлерови клетки, астроцити) и съдови клетки (перицити и ендотел).
Невроналната загуба е перманентна и пряко се асоциира със загуба на функционален резерв. Концепцията за невродегенерацията като първичен тригер поставя въпроса за ранна превенция на късните усложнения с невропротективни средства. Хроничната хипергликемия води до натрупване на AGE’s (Advanced Glycation End Products). Те от своя страна активират експресията на проинфламаторни цитокини и натрупване на свободни радикали. Екстрацелуларното натрупване на глутамат с вторична дегенерация на Мюлеровите клетки е един от механизмите за първична невродегенерация. Апоптоза на мюлеровите клетки, както и експресия на VEGF и TNFa, нарушава интегритета на вътрешната кръвно-ретинна бариера с вторични съдови промени. Оксидативният стрес води до изчерпване нивата на Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate (NAPDH) и редукция нивата на glutathione. В комплексната патогенеза на диабетната ретинопатия участват множество медиатори – erythropoietin, VEGF, Growth Hormone, Insulin-like Growth Factor, angiopoietin-2 (Ang-2), resistin, interleukin 6 (IL-6), TNF-a, interleukin 1b (IL-1b), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)[1,5].
Хроничната хипергликемия и оксидативният стрес водят до активиране на хронично възпаление. Активират се цитокини, които на свой ред секретират адхезионни молекули като ICAM-1 и VCAM-1, които привличат моноцити и левкоцити, което акселерира инфламаторната реакция.
Липсата на симптоматика в ранните стадии на заболяването налага разработването на биомаркери за ранна диагноза и прогноза при диабетната ретинопатия с цел стратификация на риска и ранно лечение. Използват се образни изследвания – цветна фундусова фотография (CFF), широкоъгълна фотография, флуоресцеинова ангиография (FFA), OCT, Angio-OCT. Целта на образните методи е скрининг, диагностика, класификация, мониториране, прогностициране. Към системните биомаркери спадат гликиран хемоглобин (HbA1c), високи нива на серумните липиди, микроалбуминурия, високо CRP, повишени серумни нива на TNFa, IL6, по-младата възраст при диагностициране, нелекувана хипертония, рязко намаляване нивата на гликиран хемоглобин. Най-важният биомаркер за развитие и прогресия на диабетната ретинопатия е HbA1c.
Диагностицирането на диабетната ретинопатия изисква насочена офталмоскопия на широка зеница. Клиничната находка включва точковидни и петнисти хеморагии, сухи и влажни ексудати, дилатирани и ирегулярни венозни съдове, IRMA – интраретинални микроваскуларни аномалии, NVE – неоваскуларизация на ретината, NVD – неоваскуларизация на диска. Въведено е правилото 4:2:1, което помага в оценка на тежестта на ретинопатията. Диабетната ретинопатия се класифицира като непролиферативна (NDR) и пролиферативна (PDR). Пролиферативната ретинопатия води до рецидивиращи хемофталми и тракционно отлепване на ретината със загуба на зрителна функция. CFF документира наличието на хеморагии, ексудати, венозни аномалии. Използването на широкоъгълни системи (UWF) показва, че повече от 50% от лезиите се откриват извън стандартните полета според ETDRS стадирането и представлява прогностичен маркер за прогресия на ретинопатията. Офталмоскопски биомаркери за прогресия са дилатираните и нагънати венозни съдове (venous beading).
Първата класификация на диабетната ретинопатия (Airlie House Сlassification) е създадена през 1968 г. и е базирана на 7 полета от цветна фотография като дефинира 14 стадия на ретинопатията.
фигура 1: Патогенеза на диабетната ретинопатия
фигура 2а: Нативна снимка на пролиферативна диабетна ретинопатия
фигура 2б: Флуоресцеинова ангиография
фигура 3: ICDR severity scale
Модификация е направена през 1990 г. и е използвана при първите големи проучвания Diabetic Retinopathy Study (DRS) и Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). Тя се смята за златен стандарт при диагностиката на диабетната ретинопатия. The Wisconsin Epidemiologic Study оf Diabetic Retinopathy (WESDR) прави опит да опрости тази класификация за практическо клинично приложение като намалява стадиите на седем. Корелацията между двете системи се изчислява на 84-90%. The International Clinical Diabetic Retinopathy (ICDR) Severity Scale, въведена през 2002 г., стадира тежестта на диабетната ретинопатия в 5 степени и е най-често използваната. International Council of Ophthalmology (ICO) популяризира препоръки за скрининг и лечение на диабетната ретинопатия като използва ICDR severity scale[2].
<
фигура 4: Angio-OCT – исхемична макулопатия
фигура 5: Angio-OCT –отлепване на невроепитела, интраретинални кисти
фигура 6: CAD системите
Тези класификации имат недостатък, че оценяват само съдовия фактор и прогресията на ретинопатията от непролиферативна към пролиферативна. Липсва оценката на функцията (зрителна острота, контрастна чувствителност), исхемичният фактор, като и наличието и тежестта на диабетния макулен едем (DME). За оценка на исхемията се използва FFA. Алтернативен метод е използването на Angio-OCT. Последният дава по-добра оценка на фовеоларната аваскуларна зона, но трудно може да оцени периферната исхемия. Най-широката зона е 12х12 при широкоъгълно Angio-OCT. Степента на периферна исхемия (>5 папилени диаметъра) е ключов прогностичен фактор за конверсия към пролиферативна фаза. Установяването на макроисхемия е показание за панретинална фотокоагулация (PRALC). С помощта на Angio-OCT може да се проследи съдовата плътност в повърхностния и дълбокия съдов плексус. Прогресивното намаляване на съдовата плътност е ранен маркер за прогресия на диабетната ретинопатия. DME може да съпътства както непролифертивната, така и пролиферативната ретинопатия и е най-честата причина за загуба на зрение. Патогенезата на едема е комплексна – невродегенерация, възпаление, исхемия, такция, съдова недостатъчност. През 2019 г. беше публикувана нова ОСТ-базирана класификация на DME. Тя използва редица биомаркери – централна макулна дебелина, интраретинални кисти, отлепване на невроепитела, DRIL (дезорганизация на вътрешните ретинални слоеве), HF (хиперрефлективни точки), дизрупция на елипсоидната зона, състояние на ELM, витреоретинален интерфейс. Стадира макуления едем като начален, напреднал, тежък и атрофична макулопатия.
Всички те имат диагностично и прогностично значение. Така например дизрупцията на елипсоидната зона и наличието на DRIL говорят за загуба на фоторецептори и има лоша функционална прогноза. Наличието на HF и отлепването на невроепитела говорят за превалиране на възпалението в генезата на едема. Доказателства за ролята на невродегенерацията като съпътстващ процес са изтъняването на RNFL и GCC (Ganglion Cell Complex) на OCT. Разработват се Computer-Aided Diagnostic System (CAD) на базата на Machine Learning (ML) модели и Deep Learning (DL) подходи (Joslin Vision Network; Inoveon DR system; The Digi Scope). Тези разработки се използват в теле-медицината. Пациентите се скринират от немедицински персонал като изображенията се оценяват от експерти.
CAD системите се опитват да заместят експертната диагностика.
Съществуват и системни биомаркери като VEGF, TNFa, IL-6. Повишени нива се откриват в преднокамерната течност, стъкловидното тяло и серума. Некодираща MicroRNAs (miRNAs) – регулатор на генната експресия, представлява устойчива секвенция от 19-25 нуклеотида и може да бъде използвана като биомаркер за ранна диагноза и мониториране на различни заболявания в това число и диабетната ретинопатия. Циркулиращи miR-27b и miR-320a се асоциират с повишен риск от развитие на диабетна ретинопатия. Повишени нива на miR-21, miR-181c, miR-1179 се откриват при пациенти с PDR[3,4].
Лечението на диабетната ретинопатия се базира на потискане на инфламаторната и проангиогенна каскада. Използват се Anti-VEGF медикаменти за интравитреално приложение. Те намаляват нивата на VEGF, което води до резорбция на едема, регрес на неоваскуларните пролиферации (диск, ретина, ирис) и нормализация на циркулацията. Не подобряват перфузията и не намаляват исхемията. Имат относително кратко време на полуживот и се налага регулярно приложение. Лазер-терапия е показана при тежка исхемия и наличие на пролиферативни промени, вкл. хемофталм, неоваскуларна глаукома. Плътна PRALC, направена в 2-3 сеанса, в комбинация с интравитреално приложение на Anti-VEGF, стабилизира ретинопатията. При наличие на нерезорбиращ се хемофталм и/или тракционно отлепване на ретината се препоръчва PPV. Ранната витректомия дава по-добри резултати в сравнение с отложената. Дългото персистиране на хемофталм се свързва с развитие на епиретинална фиброза и ретинална токсичност. Отстраняването на стъкловидното тяло при пациенти с пролиферативна ретинопатия елиминира резервоара от проангиогенни и проинфламаторни фактори, както и „скелето“ за пролиферации.
Лечението на DME изисква натоварване с Anti-VEGF медикамент, като препоръката е да се приложат поне пет ежемесечни апликации, след което да се премине на приложение през 2-3-4 месеца. Използват се aflibercept, който е биспецифичен и се свързва както с VEGF, така и PLGF (плацентарен растежен фактор); faricimab се свързва с VEGF и Angiopoetin-2 рецепторите; brolicizumab. 40% от пациентите с DME са резистентни на това лечение. Приложението на КС-триамцинолон интравитреално или субтеноново често дава добри резултати. Използва се и Ozurdex (дексаметазонов имплант) – система за бавно освобождаване. Ефективността е около 4 месеца. Съпътства се от повишено ВОН и развитие на катаракта. Микропулс лазер, жълт лазер или 2RT (наносекунден) може да се използва при хронично-рецидивиращ и резистентен DME. Подпраговият лазер стимулира резорбтивната функция на пигментния епител чрез активиране на матриксните металопротеинази.
Разработват се нови молекули, таргетиращи алтернативни пътища в патогенетичната каскада.
Приложението на флавоноиди, каротеноиди, антиоксиданти въпреки очакваните резултати е слабо ефективно. Куркумин и калциев добезилат (CaD) са показали известна ефективност. Tocilizumab-рекомбинантно хуманизирано моноклонално антитяло срещу interleukin-6 (IL-6) за DME, приложен интравитреално, показва ефективност и безопасност. Анти-TNFa, както и много други антиинфламаторни медикаменти, не са показали ефективност при лечение на DME. Fenofibrate e Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha activator (PPARa), който участва в регулацията на липидния метаболизъм, възпалението, оксидативния стрес, ангиогенезата и апоптозата и забавя прогресията на диабетната ретинопатия[5,6].
Лечението на диабетния макулен едем има за цел да подобри или запази зрението на пациента. Зрителната острота слабо корелира със СМТ (централна макулена дебелина). Персистирането на едема води до хронифициране и вторични дегенеративни промени – нарушаване интегритета на елипсоидната зонa и мембрана лимитанс екстерна (ELM), което влошава прогнозата. Намаляването на централната макулена дебелина е основен биомаркер при проследяване ефекта от лечението.
Заключение
Ранната диагностика позволява своевременно и ефективно лечение. Популационен скрининг за диабет с HbA1c и серумна глюкоза би довел до ранна диагностика на диабетната болест. Всички пациенти с диабет трябва да бъдат скринирани ежегодно за диабетна ретинопатия. Ранното лечение на диабетния макулен едем с анти-ангиогенни и анти-инфламаторни медикаменти води до съхраняване на добър функционален резерв. Комплексното лечение на пролиферативната диабетна ретинопатия може да запази и подобри зрителната функция. Своевременното започване на лазер-терапия е евтин и ефикасен начин за превенция на тежките инвалидизиращи късни усложнения – хемофталм, тракционно отлепване, неоваскуларна глаукома.
книгопис:
- Yue, T., Shi, Y., Luo, S., Weng, J., Wu, Y., Zheng, X., 2022. The role of inflammation in immune system of diabetic retinopathy: Molecular mechanisms, pathogenetic role and therapeutic implications. Frontiers in Immunology 13.. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1055087.
- Yang, Z., Tan, T.-E., Shao, Y., Wong, T.Y., Li, X., 2022. Classification of diabetic retinopathy: Past, present and future. Frontiers in Endocrinology 13.. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.1079217
- Ferrara, M., Loda, A., Coco, G., Grassi, P., Cestaro, S., Rezzola, S., Romano, V., Semeraro, F., 2023. Diabetic Retinopathy: Soluble and Imaging Ocular Biomarkers. Journal of Clinical Medicine 12, 912.. https://doi.org/10.3390/jcm12030912
- Elsharkawy, M., Elrazzaz, M., Sharafeldeen, A., Alhalabi, M., Khalifa, F., Soliman, A., Elnakib, A., Mahmoud, A., Ghazal, M., El-Daydamony, E., Atwan, A., Sandhu, H.S., El-Baz, A., 2022. The Role of Different
- Retinal Imaging Modalities in Predicting Progression of Diabetic Retinopathy: A Survey. Sensors 22, 3490.. https://doi.org/10.3390/s22093490
- Haydinger, C.D., Oliver, G.F., Ashander, L.M., Smith, J.R., 2023. Oxidative Stress and Its Regulation in Diabetic Retinopathy. Antioxidants 12, 1649.. https://doi.org/10.3390/antiox12081649
- Oshitari, T., 2021. Neurovascular Impairment and Therapeutic Strategies in Diabetic Retinopathy. International Journal of Environmental Research and Public Health 19, 439. https://doi.org/10.3390/ijerph19010439
