Ранна диагностика, превенция и възможности за лечение на множествената склероза

Множествената склероза (МС) е автоимунно заболяване на централната нервна система (ЦНС), характеризиращо се с хронично възпаление, демиелинизация, глиоза и загуба на неврони. Ходът на болестта може да бъде рецидивиращ или прогресивен по характер. Лезиите възникват по различно време и на различни места в ЦНС. Клиничният ход на заболяването е много променлив, вариращ от стабилно хронично заболяване до бързо развиващо се и инвалидизиращо. Неврологичните симптоми варират и могат да включват увреждане на зрението, сетивни нарушения, слабост на някои от крайниците, инконтиненция на пикочния мехур и червата, когнитивна дисфункция. Симптомите варират в зависимост от местоположението на лезиите. Клиничните симптоми от остри рецидиви на болестта обикновено се развиват в началото. След това настъпва постепенно прогресиращ курс с трайна нетрудо­способност в рамките на 10 до 15 години. Бързото диагностициране на МС дава възможност за ранно и ефективно въвеждане на болест-модифицираща терапия. Лечението е насочено към намаляване на рецидивите и активността на болестта. Дългосрочната терапия има за цел да намали риска от трайно инвалидизиране.

Въведение

Множествената склероза (МС) е най-често срещаното автоимунно заболяване на централната нервна система (ЦНС), засягащо >2 млн. души по света[1,2]. Епидемиологично МС е хетерогенно заболяване, повлияно от генетични фактори, като връзката с HLA-DRB1*15:01 и фактори на околната среда, ниво на витамин D, затлъстяване, тютюнопушене, инфекция с вируса на Epstein Barr (EBV)[3,4]. Диагнозата се поставя на базата на клиничните симптоми, съчетани с доказателства за разпространение на лезиите от МРТ в пространството и времето. Ревизираните критерии на McDonald от 2017 г. позволяват по-ранна диагноза в условията на единичен клиничен пристъп и съответните МРТ находки за симптоматични или асимптоматични, усилващи Т1 или неусилващи Т2 лезии, типични за МС, и/или наличие на олигоклоналност от ликворно изследване[5]. Клиничните подтипове включват клинично изолиран синдром (CIS), рецидивиращо-ремитентна MS (RRMS), първично прогресираща MS (PPMS) и вторично прогресираща MS (SPMS)[5]. CIS се определя като първи демиелинизиращ епизод с характеристики, типични за пристъп на МС, като оптичен неврит, лезия в мозъчния ствол или гръбначния мозък, но все без пълно отговаряне на критериите McDonald от 2017 г. Има все повече доказателства, че фенотипът при МС (рецидивиращ срещу прогресиращ) вероятно се определя от „фактори на гостоприемника“, най-вече от възрастта на пациента, като по-младите пациенти имат по-голяма честота на рецидиви, а по-възрастните пациенти са по-склонни да имат прогресивни фенотипове[6].

Два основни процеса представляват общ патологичен процес, наблюдаван при пациенти с МС:

• Фокално възпаление, което води до макроскопични плаки и увреждане на кръвно-мозъчната бариера (КМБ).
• Невродегенерация с микроскопично увреждане, включващо различни компоненти на ЦНС, включително аксони, неврони и синапси.
• Плаките при МС се центрират предимно около малки вени и венули и показват остри граници. Загубата на миелин, отокът и увреждането на аксона са основните компоненти на патологията на плаката. Нарушаването на КМБ по време на активното възпаление на плака съответства на натрупването на контраст в плаката при МРТ. С течение на времето възпалителният процес намалява, което води до формирането на астроцитен белег.

Типичните клинични прояви на заболяването включват:

• Загуба на зрение (монокулярно или едноименно), двойно виждане, симптоми, свързани с оптичен неврит.
• Вестибуларни симптоми: световъртеж, нарушена координация.
• Булбарна дисфункция: дизартрия, дисфагия.
• Моторни: слабост, промени в мускулния тонус, умора.
• Сетивни: загуба на чувствителност, парестезии, дизестезии.
• Симптоми от тазовите резервоари: инконтиненция, ретенция, запек, диария, рефлукс.
• Когнитивни симптоми: паметови нарушения, проблеми с концентрацията.
• Психични симптоми: депресия, тре­вожност.

Пристъпно-ремитентният ход на протичане на МС се наблюдава при повечето пациенти и се характеризира с екзацербация и рецидиви на неврологичните симптоми, със стабилност между тези атаки. Симптомите се развиват в продължение на дни и седмици.

Диагнозата се поставя на базата на анамнезата, отклоненията от неврологичния статус, провеждането на МРТ и евокирани потенциали и изследванията на гръбначно-мозъчна течност. Клинично диагнозата може да бъде поставена с данни за два или повече рецидива: това е възможно чрез обективни клинични доказателства за две или повече лезии или обективни клинични доказателства за една лезия с анамнестични данни за предишен рецидив.

Разпространението в пространството (DIS) и разпространението във времето (DIT) са два отличителни белега на точната диагноза на МС. DIS се оценява, като се използва информация от анамнезата и физическото. MРТ и евокираните потенциали играят жизненоважна роля и при установяването на DIS.

DIT се установява чрез снемане на подробна анамнеза. Критериите на McDonald от 2017 г. определят, че DIT може да се докаже чрез нови лезии при последващ МРТ в сравнение с предходното сканиране[7]. DIS се установява чрез наличието на поне една Т2 лезия в две от следните четири места на ЦНС: гръбначен мозък, инфратенториална, юкстакортикална и перивентрикуларна област. Ревизията на критериите на McDonald за 2017 г. повишиха чувствителността за поставянето на диагнозата чрез включването на олигоклоналност в ликвора като маркер за DIT. Симптоматичните лезии също бяха включени като параметър за установяване на DIT и DIS и кортикални лезии за демонстриране на DIS[8].

Специфични кръвни изследвания, включващи TSH, витамин B12, СУЕ, ANA, аквапорин 4 антитела, анти-MOG също трябва да бъдат направени при всички пациенти.

Прогнозата и тежестта на заболяването варират при пациентите[9]. Състоянието често е леко в началото на заболяването и се влошава с течение на времето.

Факторите, които предполагат по-лоша прогноза, включват: мъжки пол, проградиентен ход на болест­та, предимно пирамидни или церебеларни симптоми, по-чести пристъпи, минимално възстановяване между тях, мултифокално начало, голям товар на лезиите и атрофия на мозъка при МРТ.

Факторите, които предполагат благоприятна диагноза, включват: женски пол, рецидивиращ ход, леки пристъпи, добро възстановяване между тях, предимно сензорни симптоми, дълъг интервал между първия и втория пристъп, нисък товар на лезията при МРТ, презентация с оптичен неврит, пълно възстановяване от пристъпите.

Като се има предвид хетерогенността на заболяването, няма единна терапевтична цел за МС. Основната цел на настоящата модифицираща болестта терапия (МБТ) е да се забави прогресията на болестта чрез намаляване на възпалението, увреждането на миелина и пристъпите. Проучвания показват, че ранното лечение с МБТ намалява появата на увреждане, както и че по-ранната високоефективна терапия в някои случаи може да бъде по-успешна, отколкото традиционните терапии[10-14]. Лечението на прогресивна МС все още остава предизвикателство, което предполага, че патогенезата на МС с еволюция от провъзпалителния рецидивиращ стадий до невродегенеративния стадий на заболяването, води до по-слаба реакция на имунно базираните терапии.

Както Европейският комитет за лечение и изследване на множествената склероза (ECTRIMS), така и Европейската академия по неврология (EAN), така и Американската академия по неврология (AAN) публикуваха насоки през 2018 г. за фармакологично лечение на хора, живеещи с МС[15,16]. За CIS комитетът ECTRIMS/EAN препоръча интерферон или глатирамер ацетат за пациенти с абнормен МРТ, предполагащ МС, въпреки че не отговаря на пълните критерии за МС. AAN препоръчва веднъж годишно образно изследване за първите 5 години преди започване на МБТ за скрининг за нова активност на заболяването. За потвърдена рецидивираща МС, препоръките от ECTRIMS/EAN и AAN са в съответствие с практиките на повечето центрове за МС.

Двете основни стратегии за лечението на пациенти с МС са: ескалираща (с постепенно избиране на медикамент с по-силно действие, с прогресията на болестта) и високоефективна терапия (индукционна терапия) от самото начало (използване на високоефективни медикаменти от самото начало).

Самата терапия включва медикаменти, изискващи често приложение (предимства: нисък до умерен риск от нежелани лекарствени реакции, недостатък: ниска до умерена ефикасност) – IFNs, GA, TFN, DMF, S1P. При интервалното дозиране се използват медикаменти с приложение през по-голям период от време (предимства: висока ефективност) – NTZ, anti-CD20. Индукционна терапия с медикаменти с продължителен ефект на действие, но кратък период на дозиране (предимства: висока ефективност, недостатък: при активиране на болестта изисква ново лечение) – CLD, ALTZ[17].

На пациентите трябва да бъдат представени всички разумни възможности за МБТ за техния индивидуален случай, като се вземат предвид техните медицински съпътстващи заболявания, тежестта на МС, специфичните нежелани лекарствени реакции и придържането/достъпността на лекарствата, репродуктивните планове на пациентите. Най-добрата стратегия е тази на персонализираната медицина.

В България се използват следните медикаменти при лечението на пациенти с пристъпно-ремитентен ход на заболяването:

Започва с медикаменти от първа линия: бетаинтерферон β-1a (Avo­nex, Rebif и Plegridy) и β-1b (Beta­fe­ron и Extavia), синтетичния кополимер glatiramer acetate, di­me­thyl fumarate, diroximel fumarate и teri­flu­nomide.

Интерферон-бета е глюкопротеин, който се произвежда чрез рекомбинантни ДНК технологии.

Клиничното подобрение започва след 2 до 12 месеца, а ефектът продължава до 6 месеца след спирането на лечението.

Interferon beta-1b (Betaferon, Extavia) се прилага подкожно през ден, в доза 250 mg (8 млн. IU).

Interferon beta-1a (Avonex) се прилага веднъж седмично интрамускулно, по 30 mg (6 млн. UI).

Interferon beta-1a (Rebif) се прилага подкожно три пъти седмично по 44 mg (12 млн. UI).

С всеки един от трите препарата са публикувани клинични проучвания, доказващи безспорно тяхната клинична ефективност. Клиничната ефективност при болни с пристъпно-ремитентна форма на МС е доказана за първи път с интерферон бета-1в през 1993 г. Той намалява с 30% годишната честота на пристъпите, като 31% от болните не получават пристъпи през първите 2 години, времето до първия пристъп нараства двойно, като броят на средно тежките и тежки пристъпи намалява с 50%. Удължава се времето за нарастване на инвалидността, намалява броят на хоспитализираните болни и на тези, при които се налага лечение с кортикостероиди. МРТ показва намаляване на броя на новите лезии за една година със 75%. Останалите бета интерферони показват сходни резултати.

Пегилираният интерферон за под­кож­но приложение (Plegridy) е одобрен от FDA и EMA през 2014 г. за лечение на пациенти с пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза. Прилага се в доза 125 μg на всеки 2 седмици. Първата апликация е 63 μg, втората – 94 μg, и при третата се поставя пълната доза. В резултат от удълженото време на резорбция се удължава полуживотът, стабилността и активността и се намаляват интервалите на прием. Клиничните проучвания показват намаление на годишната честота на пристъпите с до 36% и намаляване на прогресията на инвалидизиране с до 38%.

Glatiramer acetate (Copaxone) се прилага подкожно ежедневно, в доза 20 mg. Представлява молекула, съставена от синтетични полипептиди, съдържащи L-glutamine, L-lysine, L-alanine и L-tyrosyne. Механизмът на действие на медикамента е свързан с образуване на специфични глатирамер-ацетат-реактивни Т-клетки, които са предимно Т2-хелперни и продуцират антиинфламаторни цитокини. Глатирамер-ацетат-реактивните Т-клетки освен това потискат Т1-хелперните клетки, които имат проинфламаторен ефект, секретират мозъчен невротрофичен фактор, който ускорява възстановяването на увредените аксони и неврони и стимулира ремиелинизацията. Клинично намалява с 30% честотата на пристъпите, броя и обема на новите плаки и нарастването на старите плаки. Glatiramer acetate 40 mg/ml за подкожно приложение три пъти седмично е одобрен през 2014 г. от FDA за лечение на пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза. Има същата клинична ефективност, както и прилагането на стандартната доза от 20 mg/ml ежедневно.

За промяна в терапията е важна клиничната оценка и при зачестяване и утежняване на пристъпите се препоръчва промяна на терапията. Неутрализиращите антитела дават кръстосани реакции с останалите интерферони, поради което не се препоръчва лечение с други интерферони. Неутрализиращите антитела не намаляват терапевтичния ефект на глатирамер ацетат.

Teriflunomide (Aubagio) инхибира де­хидрооротат-дехидрогеназата, като има антипролиферативна и противовъзпалителна активност. Прилага се в доза 14 mg/дeн перорално. Страничните ефекти от лечението са свързани с чернодробна токсичност, понижаване на броя на белите кръвни клетки, полиневропатия, интерстициално увреждане на белите дробове, тератогенен ефект.

Dimethylfumarate (Tecfidera) е дериват на фумаровата киселина с противовъзпалителни, цитопротективни и имуномодулиращи свойства. Прилага се перорално при пациенти между 18 и 65-годишна възраст. Началната доза е 120 mg два пъти дневно. След 7 дни дозата се увеличава до 240 mg два пъти дневно. Активира транскрипционния път на ядрения фактор Nrf2. Това води до стимулиране на синтезата на противовъзпалителни интерлевкини, намаляване на проинфламаторните цитокини, стимулиране експресията на антиоксидантни и детоксификационни ензими, потискане на лимфоцитната активация и намаляване на левкоцитните адхезионни молекули.

Клиничните проучвания показват редукция на годишната честота на пристъпите с 44-53%. Намалява риска от прогресия на инвалидизирането с до 38%. Намалява се и рискът от появата на Gd+ лезии със 74 до 90%, намалява се и появата на нови или увеличени Т2 хиперинтензни лезии със 71% до 85%.

Страничните реакции са зачервяване, диария, гадене и коремна болка предимно в началото на лечението (през първия месец), но могат да продължат да се появяват периодично в хода на лечението. Възможна е лимфопения и са регистрирани четири случая на PML, свързвани с трайна лимфопения. Временно намаляване на дозата до 120 mg два пъти дневно намалява появата на нежеланите реакции. В рамките на 1 месец трябва да се възобнови приемът на препоръчителната доза от 240 mg два пъти дневно.

Diroximel fumarate (Vumerity) е утвърден от FDA през 2019 г. и от EMA през 2021 г. за лечение на пристъпно-ремитентна форма на МС. Прилага се перорално, при пациенти между 18 и 65-годишна възраст. Началната доза е 231 mg два пъти дневно. След 7 дни дозата се увеличава до 462 mg два пъти дневно. Представлява дериват на фумаровата киселина с противовъзпалителни, цитопротективни и имуномодулиращи свойства. Подобно на dimethyl fumarate, diroximel fumarate се метаболизира до монометилфумарат. Клиничната ефективност на diroximel fumarate е като на dimethyl fumarate.

Лечението с медикаменти от втора линия при болни с пристъпно-ремитентна форма на заболяването се провежда с fingolimod, ponesimod, селективния, cladribine или моноклоналните антитела natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab и ofatumumab. Понастоящем тези медикаменти са най-високоефективните при пристъпна форма на множествена склероза. Те се прилагат при наличие на противопоказания за лечение с медикаментите на първа линия или когато лечението с тях е неуспешно.

Перорални медикаменти от втора линия

Fingolimod е сфингозинов аналог, модулатор на S1P рецепторите. Препоръчва се доза от 0.5 mg веднъж дневно, перорално. Медикаментът може да причини брадикардия и леко намаление на форсирания респираторен обем. Установени са няколко случая с едем на макулата, но със субклинично протичане, установявано с оптична кохерентна томография. Тези странични ефекти налагат мониториране на сърдечната честота през първите 6 часа след приема на началната доза, както и по-нататъшен периодичен контрол на сърдечно-съдовата система и очния статус.

Ponesimod (Ponvory) e S1P рецепторният модулатор и е одобрен за лечение на активна пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза през 2021 г. в САЩ и в Европа. Прилага се при възрастни пациенти в поддържаща доза 20 mg, пер­орално, веднъж дневно, след като завърши титрирането на дозата. Нежеланите лекарствени реакции са: много чести – назофарингит, инфекция на горните дихателни пътища, повишена аланин амино­трансфераза и чести – инфекция на пикочните пътища, бронхит, ринит, фарингит, синузит, ларингит, пневмония, лимфопения.

Cladribine (Mavenclad) е селективен имуносупресор с антиметаболитни свойства. През август 2017 г. медикаментът е одобрен от EMA за лечение на възрастни пациенти с високоактивна пристъпна форма на МС. Прилага се перорално в кумулативна доза 3.5 mg/kg телесно тегло за 2 години, прилагана като 1 курс на лечение от 1.75 mg/kg годишно. Всеки курс се състои от 2 седмици на лечение, една в началото на първия месец и една в началото на втория месец на съответната година на лечение. Всяка седмица на лечение се състои от 4 или 5 дни, в които един пациент получава 10 mg или 20 mg (една или две таблетки) като единична дневна доза в зависимост от телесното тегло. След приключване на 2-та курса на лечение, не се налага по-нататъшно лечение с cladribine през 3-тата и 4-тата година. При пациенти с висока активност на заболяването намалява годишната честота на пристъпите с 66-68% и риска от прогресия на инвалидността с 82%. Силата на ефекта за намаляване на честотата на пристъпите и забавянето на прогресията на инвалидността се запазва на 3-тата и 4-тата година без по-нататъшно лечение.

Страничните ефекти с най-голяма клинична значимост са лимфопения и herpes zoster.

Парентерални, високоефективни медикаменти

Natalizumab (Tysabri) е първото моноклонално антитяло, одобрено за лечение на множествена склероза. Механизмът му на действие е чрез блокиране на левкоцитния интегрин α4, което лимитира миграцията на лимфоцити и моноцити през кръвно-мозъчната бариера в централната нервна система. Терапевтичната доза е 300 mg под формата на интравенозна инфузия за 1 час на всеки 4-ри седмици или подкожно в същата доза. Natalizumab редуцира честотата на пристъпите с 68% и забавя прогресията на заболяването с 42%. Има описани няколко случая на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия с летален изход след лечение с Natalizumab. Поради тази причина се препоръчва използването на Natalizumab само като втора линия на лечение или по изключение като първи избор само при агресивен ход на пристъпно-ремитентни форми. Пациентите трябва да бъдат информирани, че рискът от развитие на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия варира от 1/1000 до 1/100, увеличаващ се при по–голяма продължителност на лечението, особено след двугодишен курс, и е по–голям при предварителен прием на имуносупресанти. Наложително е провеждането на серологични изследвания за наличие на JC вирус за стратифициране на пациентите с по-висок риск от развитие на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия.

Alemtuzumab (Lemtrada) е одобрен през 2013 г. от EMA за лечение от първа линия на пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза. През 2014 г. FDA одобри приложението му само като втора линия на терапия при пациенти с агресивен ход на заболяването, които не са се повлияли от терапията на първа линия. Представлява хуманизирано моноклонално антитяло за лечение на В-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия. Медикаментът не е ефективен при вторично прогресираща форма на множествена склероза. Прилага се веднъж годишно в интравенозни инфузии от 12 mg дневно за 4 часа, за 5 последователни дни (обща доза 60 mg). След 12 месеца се прилагат три последователни инфузии (36 mg). Ползите и рисковете от повече от 2 курса на лечение не са напълно установени.

Ocrelizumab (Ocrevus) е рекомбинантно хуманизирано анти-CD20 моноклонално антитяло. През 2017 г. медикаментът е одобрен от FDA за лечение на пристъпна и на първично прогресираща форми на множествена склероза.

През 2018 г. получи одобрение и от ЕМА за лечение на възрастни пациенти с активна пристъпна форма на множествена склероза, както и на пациенти с ранна първично прогресираща множествена склероза по отношение на продължителност на заболяването и ниво на инвалидизиране и с образно-диагностични характеристики на възпалителна активност. Прилага се в начална доза 600 mg като две отделни интравенозни инфузии – първоначално като инфузия на 300 mg за 2.5 часа, последвана 2 седмици по-късно от втора инфузия на 300 mg. Последващите дози ocrelizumab се прилагат след това като единична интравенозна инфузия на 600 mg за 3.5 часа през 6 месеца.

Ofatumumab (Kesimpta) е одобрен през 2020 г. от Агенцията за контрол на храните и лекарствата в САЩ (FDA) за лечение на пристъпни форми на множествена склероза и е изцяло човешко анти-CD20 моноклонално имуноглобулин G1 (IgG1) антитяло. През 2021 г. получава одобрение и от Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) за лечение на възрастни пациенти с пристъпни форми на множествена склероза с активно заболяване.

Препоръчителната доза е 20 mg, приложена чрез подкожна инжекция, като първоначално се прилага на седмици 0, 1 и 2, след което се прилага веднъж месечно, като се започне от седмица 4. Не е необходимо премедикация и последващо наблюдение непосредствено след приложението. С възможност за самостоятелно приложение, след като първото инжектиране е извършено под ръководството на медицински специалист.

Лечението на вторично прогресиращата форма с данни за активност на заболяването се провежда със siponimod (Mayzent). Лечение се провежда при възрастни пациенти с вторично прогресираща множествена склероза (ВПМС) с активно заболяване, доказано чрез тласъчна активност или данни от образна диагностика за възпалителна активност. 56 Siponimod (Mayzent) е сфингозин-1-фосфат (S1P) рецепторен модулатор, одобрен през 2019 год. от FDA за лечение на пристъпни форми на множествена склероза, включително вторично-прогресираща множествена склероза с активно заболяване. През 2020 г. siponimod получава одобрение от ЕМА за лечение на възрастни пациенти с вторично прогресираща множествена склероза (ВПМС) с активно заболяване, доказано чрез пристъпи или данни от образна диагностика за възпалителна активност.

Mitoxantrone e първият регистриран антинеопластичен интеркалатор за лечение с подобно показание. Медикаментът е кардиотоксичен и е необходим ултразвуков или изотопен контрол на левокамерната функция на сърцето преди и по време на лечението. Друг основен риск при използването му е възникването на остра левкемия, което налага системно мониториране по време на лечението, както и няколко години след прекратяването му. Общата кумулативна доза не бива да надхвърля 140 mg/m².

Заключение

Поставянето на диагнозата МС може да бъде трудна както за медицинския специалист, така и за приемане от самия пациент. Прогнозирането на хода на болестта е предизвикателство и лекарят трябва да обучи пациента относно широкия диапазон от възможности за това.

Пациентите трябва да получат информация от надеждни източници за диагнозата си. Обучението на пациента относно естеството на пристъпите и дългосрочните усложнения е от съществено значение. Пациентите трябва да са информирани, че трябва да се свържат с техния лекуващ невролог, ако получат нови неврологични симптоми, които продължават повече от 24 часа, тъй като това може да изисква прилагане на кортикостероиди. Необходима е корекция на рисковите фактори – спиране на тютюнопушенето, добавянето на витамин D, балансирана диета и др. Добре е да бъде дискутирано с пациента важността на ранно стартиране на модифициращата заболяването терапия, като се има предвид профилът на страничните ефекти на тези медикаменти.

Ранните терапевтични интервенции както за невровъзпалителните, така и за невродегенеративните аспекти на заболяването, използвани в тандем, вероятно ще бъдат ключови за по-нататъшния терапевтичен напредък и крайната цел за истинска ремисия на заболяването.

книгопис:

1. Wallin MT, Culpepper WJ, Campbell JD et al. The prevalence of MS in the United States: a population-based estimate using health claims data. Neurology. (2019) 92:e1029–40. doi: 10.1212/WNL.0000000000007035ЗGBD 2015.
2. Neurological Disorders Collaborator Group. Global, regional, and national burden of neurological disorders during 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Neurol. (2017) 16:877–897. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30299-5.
3. Ascherio A, Munger KL. Epidemiology of multiple sclerosis: from risk factors to prevention-an update. Semin Neurol. (2016) 36:103–14. oi: 10.1055/s-0036-1579693.
4. Reich DS, Lucchinetti CF, Calabresi PA. Multiple sclerosis. N Engl J Med. (2018) 378:169–80. doi: 10.1056/NEJMra1401483).
5. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. (2018) 17:162–73. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2.
6. Waubant E, Lucas R, Mowry E et al. Environmental and genetic risk factors for MS: an integrated review. Ann Clin Transl Neurol. (2019) 6:1905–22. doi: 10.1002/acn3.50862.
7. Polman CH, Reingold SC, Banwell B et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011 Feb;69(2):292-302.
8. Zipp F, Oh J, Fragoso YD, Waubant E. Implementing the 2017 McDonald criteria for the diagnosis of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2019 Aug;15(8):441-445.
9. Bergamaschi R. Prognostic factors in multiple sclerosis. Int Rev Neurobiol. 2007;79:423-47.
10. He A, Merkel B, Brown JWL et al. Timing of high-efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. Lancet Neurol. (2020) 19:307–16. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30067-3.
11. Brown JWL, Coles A, Horakova D et al. Association of initial disease-modifying therapy with later conversion to secondary progressive multiple sclerosis. JAMA. (2019) 321:175–87. doi: 10.1001/jama.2018.20588.
12. Chalmer TA, Baggesen LM, Nørgaard M, Koch-Henriksen N, Magyari M, Sorensen PS, et al. Early versus later treatment start in multiple sclerosis: a register-based cohort study. Eur J Neurol. (2018) 25:1262–e110. doi: 10.1111/ene.13692.
13. Freedman MS, Devonshire V, Duquette P et al. Treatment optimization in multiple sclerosis: canadian ms working group recommendations. Can J Neurol Sci. (2020) 47:437–55. doi: 10.1017/cjn.2020.66.
14. Harding K, Williams O, Willis M et al. Clinical outcomes of escalation vs early intensive disease-modifying therapy in patients with multiple sclerosis. JAMA Neurol. (2019) 76:536–41. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.4905.
15. Montalban X, Gold R, Thompson AJ et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler. (2018) 24:96–120. doi: 10.1177/1352458517751049.
16. Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA et al. Practice guideline recommendations summary: disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: report of the guideline development, dissemination, and implementation subcommittee of the american academy of neurology. Neurology. (2018) 90:777–88. doi: 10.1212/WNL.0000000000005347.
17. Spelman Т., Magyari М. Treatment Escalation vs Immediate Initiation of Highly Effective Treatment for Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Data From 2 Different National Strategies.