Респираторно-синцитиален вирус в кърмаческа възраст и ранна детска възраст

В детската възраст главно през есенно-зимния сезон се наблюдават предимно инфекции с вирусна етиология. Предразполагащи фактори за това са застудяването, струпването на много хора на едно място, особено в затворени помещения. Те са и една от най-честите причини за търсене на медицинска помощ от населението.. На острите респираторни вирусни инфекции се дължат около 80% от всички инфекции в детска възраст.

Вирусите са малки частици без клетъчна стена, които се размножават в клетките на макроорганизма. Те се отличават с висока инвазивност, патогенност, адхезивност и вариабилна вирулентност, особено висока за епидемичните щамове на грип А.

Острите респираторни вирусни инфекции се представят с клинична изява в горните дихателни пътища, но засят често и долните дихателни пътища. Еволюцията на повечето вирусни инфекции е добра, с изключение на по-тежкото протичане при някои рискови групи – кърмачета, деца в предучилищна възраст, възрастни с хронични заболявания и имунен дефицит. Усложненията включват: пневмония, вирусен енцефалит, миокардит с последваща дилатативна кардиомиопатия, нефро­патия и др.

Респираторният синцитиален вирус (RSV) е обвит РНК вирус с повърхностни протеини, които медиират RSV инфекция на дихателните пътища. RSV щамовете са класифицирани в генотипове в рамките на две големи RSV подгрупи – РСВ-А и РСВ-В.

RSV е широко разпространен човешки патоген, който причинява чести повторни инфекции. 90% от децата са заразени с вируса през първите 2 години с чести повторни инфекции при по-възрастните популации. От всички деца 0.5 до 2.0% от тях са хоспитализирани с инфекции на долните дихателни пътища, 50 до 90% развиват бронхиолит и 5 до 40% развиват пневмония.

Приблизително 33 млн. случая се съобщават годишно при деца с 3 млн. хоспитализации и 120 000 смъртни случая от усложнения, свързани с инфекцията. RSV инфекциите показват сезонни вариации в различните географски области на света. Недоносените бебета, пациентите с предшестващи сърдечни, белодробни, неврологични, имуносупресивни нарушения и възрастните хора съставляват популацията с риск от заболеваемост и смъртност.

RSV е водещата причина за вирусни остри инфекции на долните дихателни пътища, включително бронхиолит и пневмония сред кърмачета и малки деца в световен мащаб. Ежегодно с RSV се заразяват 68.8% от деца до 1 год. и 82.6% от деца на възраст от 13 до 24 месеца. Проучването на Nair и сътр. отбеляза, че почти всички RSV-свързани смъртни случаи са настъпили сред деца на възраст <1 година.

RSV е често срещан и силно заразен вирус, който заразява дихателните пътища на повечето деца преди втория им рожден ден. За повечето бебета и малки деца RSV може да доведе до инфекции на горните дихателни пътища и протича като обикновена настинка. При малък процент инфекцията с вируса на RSV може да доведе до сериозни проблеми с клиниката на инфекцията на долните дихателни пътища, които могат да станат животозастрашаващи. Почти всички деца се срещат с RSV инфекцията до втория си рожден ден. Когато бебета и деца за първи път са изложени на RSV, 25-40 от общо 100 от тях са с признаци или симптоми на бронхиолит или пневмония, а при 5 до 20 от 1000 се изисква хоспитализация. Повечето деца, хоспитализирани за RSV инфекция, са под 6-месечна възраст.

Предаване на респираторен синцитиален вирус (RSV)

RSV се разпространява от човек на човек чрез респираторни капчици от кашлица или кихане, вирусни капчици, попадащи в очите, носа или устата, чрез фомити и директен контакт със заразения индивид (напр. целувка на заразен човек). Има инкубационен период от 2 до 8 дни, обикновено 4 до 6 дни в зависимост от различни фактори като възрастта на пациента и дали това е първичната инфекция на RSV на пациента. Пациентите с висок риск от развитие на тежки заболявания, свързани с RSV инфекция, включват:

• Бебета на възраст под 6 месеца.
• Бебета и деца със съпътстващи белодробни заболявания, като брон­хопулмонална дисплазия или вродени сърдечни заболявания.
• Бебета, изложени на пасивно пушене.
• Имунокомпрометирани пациенти (напр. пациенти с имунни нарушения или наскоро претърпели трансплантация на органи).
• Лица с астма.
• Лица със сърдечно-белодробни заболявания.

Репликация на RSV

RSV се прикрепя към своите рецептори като хемокиновия рецептор, CX3CR1, присъстващ на апикалната повърхност на ресничестите епителни клетки чрез прикрепващия гликопротеин (G протеин) синтез. Слетият протеин (F) медиира сливането на вирусната мембрана с мембраната на гостоприемника и освобождава нуклеокапсида в цитоплазмата на клетката гостоприемник.

Респираторният синцитиален вирус навлиза в тялото през очите, носа или устата. Вирусът може да живее в продължение на часове по предмети като плотове и играчки.

Кърмачета и деца, заразени с RSV, обикновено показват симптоми в рамките на 4 до 6 дни от инфекция. Заболяването и възстановяването продължава от 1 до 2 седмици. Въпреки това, дори и след възстановяване, много от кърмачетата и децата са с отслабена имунна система и могат да продължават да разпро­страняват вируса в продължение на 1 до 3 седмици.

Признаците и симптомите на RSV инфекцията включват неспецифични симптоми за инфекция:

• Раздразнителност.
• Намалена активност.
• Отказ да се кърми или да се храни от шише.
• Затруднение на дишането, хрема през първите 1 до 3 дни.
• Субфебрилна температура.
• Суха кашлица, хрипове.
• Свиркащи хрипове.
• Признаци на обезводняване, включително липса на сълзи, когато плаче.
• Малко или никаква урина в памперса в продължение на шест часа.

При деца в рисковите групи се налага хоспитализация. Тя в повечето случаи е в рамките на няколко дни, а пълното възстановяване от болест­та продължава от 1 до 2 седмици. При по-големи деца, заразени с RSV, не се налага хоспитализация.

фигура 1

Кои деца са с повишен риск и изискващи хоспитализация и активно лечение?

• Недоносени деца, особено родените преди 30^-та гестационна седмица от бременността.
• Кърмачета на възраст под 6-месеца (между 8-10 седмица).
• Кърмачета, особено под 1-годишна възраст, които имат като основно заболяване сърдечни или белодробни заболявания.
• Деца с отслабена имунна система като тези, подложени на химиотерапия или трансплантация.
• Претоварени кърмачески отделения, особено неонатални интензивни отделения (НИО).

RSV има сезонност на разпространението. RSV сезонността варира значително в рамките на и между географските райони. За България това е от месец октомври до началото на април, с пик средата на октомври, месеците ноември-декември и началото на януари.

Разпространява се чрез:

• Инфекциозни респираторни секрети – например тези от кашляне или кихане/вдишване, преминали на други лица чрез пряк контакт.
• Докосване на устата, носа или очите, след допир със замърсени от вируса обекти.

При претоварените НИО рискът от разпространение на вируса е нарушаване правилата на дезинфекция – използване на подходящи дезинфектанти за почистване на плотове и повърхности, използване на ръкавици за работа с недоносените, миене на ръцете преди и след преглед на пациент. Болният човек е най-заразен в първите няколко дни след заразяването, но RSV може да се разпространи до 1-2 седм. след началото на инфекцията.

Патогенеза

Патогенезата на RSV е сложен и променлив процес, повлиян от много вирусни фактори. Заболяването може да варира от лек ринит до тежки заболявания на горните и долните дихателни пътища като бронхиолит и пневмония. Въпреки че вирусът може да покаже директна цитопатология на респираторния епител, имунният отговор играе по-важна роля в патогенността на заболяването. След като вирусът навлезе в тялото на гостоприемника, по пътищата на предаване вирусът бързо се разпространява в дихателните пътища, където се размножава в апикалните ресничести епителни клетки. При типична RSV първична инфекция отговорът на гостоприемника е доминиран от IFN-α, произведен от NK, CD4+ и CD8+ Т клетки. Инфекцията с RSV след имунизация с FI-RSV или RSV G гликопротеин предизвиква имунен отговор, доминиран от цитокини тип 2 и е свързан с белодробна еозинофилия и производство на слуз в дихателните пътища. RSV инфекция с алергично възпаление или липса на STAT1-медиирано сигнализиране индуцира епителна слуз на дихателните пътища с експресия на IL-17 цитокин. Задейства се както хуморалното, така и цитотоксичното Т-клетъчно активиране, което води до вирусна цитотоксичност, както и цитотоксичност от имунния отговор на гостоприемника, причинявайки некроза на респираторни епителни клетки. Може да доведе до запушване на малки дихателни пътища от слуз, клетъчни остатъци, както и алвеоларна обструкция. Други ефекти могат да включват цилиарна дисфункция с нарушен клирънс на слуз, оток на дихателните пътища и намален белодробен комплайънс.

Клинични прояви на респираторен синцитиален вирус (RSV)

Симптомите на RSV инфекция обикновено започват около 4 до 6 дни след заразяването. Обичайните симп­томи на инфекцията включват:

• Хрема
• Намаляване на апетита
• Кашлица
• Кихане
• Треска
• Хрипове

Тези симптоми обикновено се появяват на етапи, а не всички наведнъж. При тежки случаи на инфекция, която обикновено засяга долните дихателни пътища, може да причини пневмония или бронхиолит. Признаците и симптомите могат да включват:

• Треска
• Тежка кашлица
• Хрипове
• Тахидиспнея или затруднено дишане
• Цианоза
• Инфекция на средното ухо (отит на средното ухо)

Бебетата с по-тежко протичане на RSV инфекция са със симптоми като:

• Тахипнея и диспнея
• Тираж
• Кашлица
• Лошо хранене
• Необичайна умора
• Раздразнителност

Повечето деца се възстановяват в рамките на една до две седмици, въпреки че животозастрашаваща инфекция може да възникне при бебета с хронични сърдечни или бело­дробни проблеми.

Диагностика на респираторен синцитиален вирус (RSV)

Тестове за бързо откриване на антиген. Поради лекотата на използване, бързото време за изпълнение и приемливата чувствителност и специфичност, RADTs са популярни за тестване на RSV. Полимеразна верижна реакция (PCR) открива RSV в назофарингеални тампони и аспирати с висока чувствителност и специфичност. Особено полезно е за по-големи деца и възрастни и се предпочита за хоспитализирани и имунокомпрометирани пациенти. Той обаче е по-скъп от DFA и може да има по-дълго време за изпълнение в определени лабораторни условия. Други лабораторни тестове за диагностициране на RSV усложнения включват: Кръвни тестове за изследване на броя на белите кръвни клетки или откриване на вируси, бактерии и други микроби, Рентгенография на гръдния кош за проверка на белодробно възпаление, Пулсова оксиметрия (която използва безболезнен кожен монитор) за откриване на нива на кислород, по-ниски от нормалните в кръвта.

Усложнения

Усложнения на RSV инфекцията включват:

• Хоспитализация. Когато респираторният синцитиален вирус причинява тежко заболяване, изискващо лечение с кислород, венозни вливания, необходимост от мониторно проследяване на дишането.
• Пневмония или бронхиолит. Когато респираторният синцитиален вирус от горната част на дихателните пътища слиза към долните дихателните пътища. Проявява се с възпаление на белите дробове (пневмония), оток и възпаление на най-малките бронхи (бронхиолит). Това усложнение може да бъде доста тежко при преждевременно родени деца и особено при тези с хронична белодробна болест или бронхо-пулмонална дисплазия, при кърмачета, имунокомпрометирани деца, деца с конгестивни сърдечни пороци.
• Инфекция на средното ухо. Когато микроорганизмите проникват в пространството зад тъпанчето – среден отит (възпаление на средното ухо). Това става най-често при бебета и малки деца.
• Астма. Повишена реактивност на респираторната лигавица и често повтарящи се респираторни спастични периоди в хода на вирусните инфекции. Възможно е да има връзка между тежко протичащия респираторен синцитиален вирус инфекция и риска от развитие на астма по-късно в живота.
• Повтарящи се инфекции. След боледуване от RSV има често повторение на RSV, обикновено под формата на лека настинка.

За поставяне на екзактна диагноза са важни резултатите от клиничния преглед и резултатите от проведените изследвания. Съществуват и се използват в практиката методи за идентификация на вирусите. Това са ELISA, директна и индиректна имунофлуоресценция, тест за вирус от назофарингеален тампон, реакция на свързване на комплемента (РСК), реакция задържане на хемаглутинация (РЗХА), вирус-неутрализираща реакция (ВНР). Най-бърза и точна диагностика се постига с тестовете на молекулярна хибридизация за установяване на компоненти на вирусния геном – PCR.

Доказване на RSV инфекция – много болници и клиники могат бързо да тестват за RSV, като се използва смив от течност, взета от носа със стерилен памучен тампон.

За диагнозата спомагат клиничният преглед, характерната физикална аускултаторна находка и рентгенографията на белите дробове. Етиологията се потвърждава с изследване на назофарингеален секрет, доказване на RSV антиген с PCR, ELISA. Лечението е симптоматично, като се прилага инхалаторна терапия с Вентолин, водно-солева рехидратация. При по-тежко протичане се прилагат кортикостероиди, кислородотерапия и др.

След преболедуване се изгражда нетраен хуморален и секреторен имунитет.

Лечение и профилактика на респираторно-синцитиален вирус

Лечението на вирусните инфекции е комплексно, насочено е както към овладяване на симптомите, а така също и прилагане на профилактични мерки. Болният се изолира по възможност в отделно помещение. Препоръчително е използване на индивидуални предпазни средства, често проветряване на стаите. Важен е постелният режим, подходяща рехидратация с прием на чайове и сокове.

Съвременната медицина не разполага с достатъчно ефективни противовирусни средства. Има разработени такива със специфично действие срещу определени вируси и с определен механизъм на действие: инхибиране вирусната адхезия и пенетрация, инхибиране вирусната депротеинизация в клетките, инхибиране на вирусните полимерази и вирусната репликация.

Подлежащи за приложение на паливизумаб (критерии на НЗОК)

• Недоносени деца под 30^-та гестационна седмица на бременността, 0 дни, които са на възраст до 12 месеца в началото на RSV сезон, деца с конгестивни вродени сърдечни пороци и такива, при които се очаква сърдечна оперативна интервенция.
• Недоносени деца с г.в. 31-35^-та седмици и бронхопулмонална дисплазия на възраст до 6 месеца до началото на вирусния сезон.
• Деца с бронхопулмонална дисплазия до 2-годишна възраст и прилагано лечение през предходни 6 месеца (кислород, бронходилататори, диуретици, кортикостероиди).

Критерии за поставяне на диагноза бронхопулмонална дисплазия (БПД):

• Вентилация с позитивно налягане и неинвазивни методи на вентилация.
• Клинични белези за абнормна рес­пираторна функция на и след 28-дневна възраст.
• Кислородни нужди >21% за поддържане на РАО2 >50 mmHg или транскутанна кислородна сатурация над 90% на и след 28-дневна възраст.
• Резултат от рентгенография на бял дроб.
• Изследване на КАС.

Профилактиката със Synagis продължава пет месеца, с апликация веднъж месечно, прилага се мускулно в доза 15 mg/kg.

Nirsevimab е човешко имуноглобулин G1 капа (IgG1κ) моноклонално антитяло, произведено в клетки от яйчник на китайски хамстер (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология. Прилага се при деца от 2022 г. Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 50 mg нирсевимаб (nirsevimab) в 0.5 ml (100 mg/ml).

Beyfortus е само за интрамускулно приложение. Препоръчителната до­за е единична доза 50 mg, приложена интрамускулно, за деца с телесно тегло <5 kg и единична доза 100 mg, приложена интрамускулно, за деца с телесно тегло ≥5 kg. Beyfortus трябва да се прилага преди началото на сезона на РСВ или от раждането за деца, родени по време на сезона на РСВ. Ваксината е първата превантивна опция с единична доза срещу респираторно-синцитиален вирус, която получи одобрение в Европа и също така е първата и единствена превантивна опция, одобрена за широка популация от бебета. Разрешение за употреба бележи значително постижение за научната общност и е насочено към постоянна, световна незадоволена нужда от превенция на RSV

Arexvy една доза (0.5 ml) съдържа: антиген RSVPreF31,2,3 (RSVPreF3 antigen). Прилага се подкожно. Показан за приложение предимно при възрастни. Прилага се от 2023 г. Проучването все още продължава и ще се използва за оценка на ефикасността на единична доза Arexvy за няколко сезона и необходимостта от повторна ваксинация, както и за наблюдение на профила на безопасност, уточняват от агенцията.

Неспецифично лечение на RSV инфекция

• Овлажняване на стайния въздух – температура на стаята около 23-24°С и влажност около 50%.
• Детето да се държи в полуседнало положение. Това положение прави дишането по-лесно. Поставянето на бебето в столче за кола може да помогне. Когато спи, поставете детето на гърба върху твърд матрак, както обикновено, но главата да е по-високо на матрака около 7-8 cm с предмет под матрака.
• Да се дава на детето да пие течности. Това спомага за втечняване на секретите и по-лесната им евакуация.
• Използване на капки за нос – физиологичен разтвор или други подходящи за възрастта капки за нос, които се поставят преди хранене и преди сън.
• Не се налага промяна в режима на хранене.
• Използване на антипиретици (парацетамол, ибупрофен) могат да помогнат за намаляване на високата температура, облекчаване на болките в гърлото и да подобрят способността да се пият течности.
• Бронходилататори, кортикостероиди.
• Детето да не се излага на цигарен дим, защото това може да влоши симптомите.
• Антибиотиците не лекуват RSV!

В заключение:

RSV инфекцията е най-честото заболяване при децата под 2-годишна възраст.

Не съществува специфична ваксина за този вид инфекция. Лечението е симптоматично. Спазването на определени правила за превенция може да ограничи разпространението и тежестта на заболяването.

Съществуват рискови групи, които изискват специално внимание и приложение на паливизумаб като ефикасно средство за предотвратяване на тежкото протичане на RSV инфекция, с цел намаляване на смъртността и хоспитализациите в тази група.

книгопис:

1. Проф. д-р Б. Слънчева Респираторно-синцитиален вирус – клиника, разпространение, профилактика, GP News, Брой 3/2018.
2. Diagnosing and Treating RSV. (n.d.). Www.lung.org. Retrieved April 1, 2022, from https://www.lung.org/lung-health-diseases/lung-disease-lookup/rsv/treatment#:~:text=Avoiding%20close%20contact%20with%20infected
3. RSV | Prevention | Respiratory Syncytial Virus | CDC. (2019, February 4). Www.cdc.gov. https://www.cdc.gov/rsv/about/prevention.html.
4. Respiratory syncytial virus – Diagnosis and treatment – Mayo Clinic. (2021, January 9). Www.mayoclinic.org. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/respiratory-syncytial-virus/diagnosis-treatment/drc-20353104.
5. Respiratory Syncytial Virus – RSV | ARUP Consult. (n.d.). Arupconsult.com. https://arupconsult.com/content/respiratory-syncytial-virus.
6. Mayo Clinic. (2017). Respiratory syncytial virus – Symptoms and causes. Mayo Clinic. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/respiratory-syncytial-virus/symptoms-causes/syc-20353098.
7. Mammas, I. N., Drysdale, S. B., Rath, B., Theodoridou, M., Papaioannou, G., Papatheodoropoulou, A., koutsounaki, E., Koutsaftiki, C., Kozanidou, E., Achtsidis, V., Korovessi, P., Chrousos, G. P., & Spandidos, D. A. (2020). Update on current views and advances on RSV infection (Review). International Journal of Molecular Medicine, 46(2), 509–520. https://doi.org/10.3892/ijmm.2020.4641.
8. Respiratory Syncytial Virus Infections. (2019). Medlineplus.gov; National Library of Medicine. https://medlineplus.gov/respiratorysyncytialvirusinfections.html.
9. VisualDx Cookie Check. (n.d.). Www.visualdx.com. Retrieved April 1, 2022, from https://www.visualdx.com/visualdx/diagnosis/respiratory+syncytial+virus+infection?diagnosisId=54823&moduleId=101.
10. Kiss, G., Holl, J. M., Williams, G. M., Alonas, E., Vanover, D., Lifland, A. W., Gudheti, M., Guerrero-Ferreira, R. C., Nair, V., Yi, H., Graham, B. S., Santangelo, P. J., & Wright, E. R. (2014). Structural Analysis of Respiratory Syncytial Virus Reveals the Position of M2-1 between the Matrix Protein and the Ribonucleoprotein Complex. Journal of Virology, 88(13), 7602–7617. https://doi.org/10.1128/JVI.00256-14.
11. Laura L. Hammitt, M.D., Ron Dagan, M.D., Yuan Yuan, Ph.D., Manuel Baca Cots, M.D. et all., Nirsevimab for Prevention of RSV in Healthy Late-Preterm and Term Infants, March 3, 2022 N Engl J Med 2022; 386:837-846, DOI:10.1056/NEJMoa2110275.
12. Updated Guidance: Use of Palivizumab Prophylaxis to Prevent Hospitalization From Severe Respiratory Syncytial Virus Infection During the 2022-2023 RSV Season.