Ролята на GLP-1 агонистите в редукцията на сърдечно-съдовия риск

Захарният диабет тип 2 е основен рисков фактор за развитието на сърдечно-съдови заболявания. Скорошни проучвания показаха, че някои нови антидиабетни медикаменти, освен че успешно намаляват стойностите на кръвната захар, имат и позитивни ефекти по отношение на редукцията на сърдечно-съдовия риск. Такива са глюкагон-подобните пептиди-1 рецепторни агонисти (GLP-1 RAs). Те са инктретинови полипептидни хормони, които увеличават секрецията на инсулин от панкреатичните β-клетки. Наличието на GLP-1 рецептори в други органи и системи е свързано с редица плейотропни ефекти, наблюдавани както при животински модели, така и в реалната клинична практика. Затлъстяването е друг рисков фактор за развитието на захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания. Някои от GLP-1 RA, като лираглутид, семаглутид и дулаглутид водят до по-изразена редукция на телесното тегло, както и редица други ползи върху сърдечно-съдовата система. Затова последните гайдлайни препоръчват използването им при пациенти с обезитас и като медикаменти на първи избор при пациенти с диабет и атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване и висок сърдечно-съдов риск.

Захарният диабет (ЗД) тип 2, освен сериозно социалнозначимо заболяване, е и основен рисков фактор за развитието на сърдечно-съдови заболявания (ССЗ). Именно те, като макроваскуларни усложнения, са основна причина за смъртност при пациентите със ЗД[1]. За намаляване на този риск е необходим мултифокален подход като промяна в начина на живот, контрол на артериалното налягане, дислипидемията, антиагрегантна терапия, както и стриктен контрол на кръвната захар. Основно с последното досега е свързано използването на антидиабетните медикаменти, въпреки че адекватният контрол и мониториране на кръвната захар самостоятелно не водят до намаляване на сърдечно-съдовия риск[2]. Нещо повече, кардиолозите обръщат повече внимание върху лечението на традиционните рискови фактори, имайки предвид, че доскоро утвърдените антидиабетни терапии, донякъде с изключение на метформин, не са свързани с позитивни ефекти върху сърдечно-съдовата система, а дори има и такива (напр. глитазоните), които могат да влошат сърдечната недостатъчност. Резултати от скорошни проучвания обаче показаха, че така наречените нови антидиабетни терапии, не просто са безопасни, но и водят до намаляване на сърдечно-съдовата и общата смъртност[3]. Такива са глюкагон-подобните пептиди-1 рецепторни агонисти (GLP-1 RAs), които са инкретинови полипептидни хормони, секретирани от ентероендокринната система, в отговор на приетата храна и разграждащи се в организма от ензима дипептидил пептидаза-4 (DPP-4).

Техният ефект е свързан с увеличаването на секрецията на инсулина и намаляване на продукцията на глюкагона, въздействайки съответно върху панкреатичните β- и α-клетки[4]. По този начин водят до постпрандиално глюкозозависимо намаляване на хипергликемията, без да водят до хипогликемии. Синтетичните GLP-1RA са донякъде рези­стентни на DPP-4, на което вероятно се дължат и по-изразените им плейотропни ефекти[5]. Освен в панкреаса, GLP-1 рецептори са открити в много други тъкани и органи. Множество проучвания са показали позитивни ефекти на GLP-1 агонистите по отношение на намаляване на телесното тегло[6]. Причините за това са свързани със забавянето на моториката на червата, на намаляване на изпразването на стомаха, което намалява резорбцията на нутриенти. Вероятно на това се дължат и някои от най-честите нежелани гастроинтестинални прояви като гадене, повръщане, диария и други. Експресията на рецепторите в хипоталамуса и други части на централната нервна система пък води до потискане на апетита и създаване на чувство за ситост. Други позитивни ефекти на GLP-1RA са намаляване на липолизата в мастната тъкан и нивата на неестерифицирани свободни мастни киселини, което води подобрение на липидния профил – ефект, демонстриран в множество клинични проучвания[7]. Още по-интригуващо е влиянието им върху сърдечно-съдовата система[8]. Рецептори за GLP-1 са открити в предсърдията, където вероятно са свързани със стимулация на секрецията на натриуретични пептиди и съответно – повишаване на натриурезата. Клинични изпитвания с Лираглутид и Семаглутид са показали понижаване на стойностите на систолното артериално налягане съответно с 1.2 и 1.9 mmHg спрямо плацебо[9].

В някои кръвоносни съдове също е установено наличието на GLP-1 рецептори, с което вероятно се промотира вазодилатация. Регистрира се и леко повишаване на сърдечната честота. Атеросклерозата е възпалителен процес, в основата на който стои транспортирането на LDL-холестерола в интимата на артериите и оксидирането им от реактивни кислородни радикали (ROS). Получените оксидирани LDL (oxLDL) стимулират трансформирането на моноцитите в макрофаги, които активират процесите на възпаление чрез сектретиране на проинфламаторни цитокини като тумор некротизиращ фактор α (TNF-α) и интерлевкини IL-1β и IL-6[10]. Чрез множество опити с миши модели е установено наличието на GLP-1 рецептори в ендотелните клетки, гладкомускулните клетки, моноцитите и макрофагите. Те намаляват процесите на възпаление на образуваните цитокини и хемо­атрактанти от макрофагите, потискат агрегацията на тромбоцитите. Имат антиоксидантни свойства, като по този начин редуцират кислородните радикали и съответно oxLDL.

Подобряват ендотелната дисфункция, увеличават секрецията на азотен оксид NO, намаляват пролиферацията на гладкомускулните клетки. Намаляват експресията на матриксните металопротеинази (MMP) и съответно протеолизата. Като резултат от всичко това се стига до уплътняване на атеросклеротичната шапка и стабилизиране на плаката, забавяне на прогресията на заболяването и превенция на руптура, което се изразява в намаляване на сърдечно-съдовите инциденти[11]. В условия на исхемия и миокарден инфаркт има изпитвания с плъхове, че лечението с GLP-1 рецепторни агонисти може да намали зоната на инфаркта и фиброзата (Фиг. 1). Друго проучване с мишки със ЗД тип 2, които са податливи на предсърдно мъждене, демонстрира, че приложението на GLP-1 RA предотвратява индуцирането на аритмията, като редуцира предсърдната фиброза и ремоделиране[12]. Въпреки че има някои позитивни данни за влиянието на GLP-1 рецепторните агонисти върху миокарднaта хипертрофия и ремоделирането на камерите, което е в основата на патогенезата на сърдечната недо­статъчност, засега няма проучвания, които да са показали ползата от тях при такива пациенти[5].

фигура 1

Различните GLP-1 рецепторни агонисти са изследвани в множество фаза III клинични проучвания, основно при диабетици, като освен общ клас ефекти, се наблюдават и известни различия, които донякъде могат да се обяснят с голямата хетерогенност на включващите и изключващите критерии на проучванията, продължителността, крайните цели и други[13]. Към момента има 7 големи рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания при пациенти със ЗД, където се изследват съответно Ликсисенатид (ELIXA), Лираглутид (LEADER), Семаглутид (SUSTAIN – 6), перорален Семаглутид (PIONEER 6), Ексенатид (EXSCEL), Албиглутид (HARMONY), Дулаглутид (REWIND). В голям мета-анализ, публикуван в Lancet, включващ тези изпитвания, 27 публикации и 56 004 пациенти, се оценяват ефектите на класа медикаменти върху сърдечно-съдовите събития, техните различия и безопасността им и нежеланите лекарствени реакции[14]. Лечението с GLP-1 рецепторен агонист води до 12% редукция на релативния риск от големи сърдечно-съдови събития (МАСЕ) (HR 0.88, 95% CI 0.82-0.94; p<0.0001). Намаляването на риска от смърт от сърдечно-съдови причини е 12%, риска от фатален и нефатален мозъчен инсулт – 16%, и по-малка е редукцията на риска от нефатален миокарден инфаркт – 9%. Ефектите са независими от изследвания изходен гликиран хемоглобин HbA1. Намаляването на сърдечно-съдовите събития е най-голямо при пациенти с доказана вече атеросклеротична сърдечно-съдова болест и висок СС риск при лечение с Лираглутид, Дулаглутид и инжекционен Семаглутид, установено в съответните изпитвания[15]. Във всички проучвания се наблюдава значимо намаляване на стойности на HbA1 при лечение с GLP1-RA, като то е по-малко при тези с кратко действие (Ексенатид и Ликсисенатид), а най-значимо при Семаглутид.

Установени са и позитивни ефекти при лечението с GLP-1 RA върху бъбречната функция, като при пациентите на активна терапия се наблюдава намаляване на сумарната крайна цел, състояща се от новопоявила се макроалбуминурия, влошаване на бъбречната функция (намаляване на еGFR с повече от 40% и удвояване на серум­ния креатинин) или терминална бъбречна недостатъчност, със 17% (HR 0.83, 95% CI 0.78-0.89). Мета-анализът показва известно намаляване на риска от хоспитализация поради сърдечна недостатъчност (HR 0.91, 95%CI 0.83-0.99), като този ефект е незначим и значително по-нисък от проучванията с натриево-глюкоз­ния ко-транспортер 2 (SGLT-2) инхибитори, където релативният риск може да достигне до 31%. Въпреки това е очевидно, че GLP-1 рецепторните агонисти са кардиопротективни медикаменти и не са противопоказани при пациенти със сърдечна недостатъчност с висок NYHA клас[16]. По отношение на нежеланите лекарствени събития, най-чести са гастроинтестиналните прояви (гадене, повръщане, диария), които са причина за преждевременно прекратяване на лечението, като рискът е по-голям при краткодействащите медикаменти, а също и при Семаглутид. Няма статически значими разлики по отношение на епизоди на хипогликемия спрямо плабецо. Други нежелани ефекти, като панкреатит, карцином на панкреаса, медуларен карцином на щитовидната жлеза, които са област на интерес заради тестове при гризачи и предклинични изпитвания, не се различават при изследваните групи пациенти. В проучванията LEADER и SUSTAIN-6 са установени по-висока честота на холелитиаза и холецистит – ефекти, които може да се дължат на бързата загуба на тегло и нарушено изпразване на жлъчния мехур[17].

Затлъстяването може да се разглежда като проинфламаторно и прокоагулационно състояние и е рис­ков фактор за развитието на захарен диабет тип 2, артериална хипертония, сърдечно-съдови заболявания, сънна апнея, някои неоплазми и други[18]. Ето защо редукцията на тегло сама по себе си е от изключително значение за намаляване на сърдечно-съдовия риск. Въпреки че промените в начина на живот и диетата са крайъгълен камък в поддържането на оптимално телесно тегло, не винаги са достатъчно ефективни[19].
Лираглутид и Семаглутид успешно намаляват телесното тегло съответно с 2.3 и 3.6 kg повече спрямо плацебо. Този ефект е демонстриран още в проучванията за проследяване на сърдечно-съдови събития при диабетици[20,21]. След това в проучването SCALE, включващо 3731 пациенти с обезитас и без захарен диабет, е изследван Лираглутид в доза 3.0 mg субкутанно дневно спрямо плацебо. След проследяване от 56 седмици се установява средно намаляване на теглото с 5.6 kg при пациентите на активна терапия (95%СI, P<0.001). Наблюдава се намаляване на стойностите на гликирания хемоглобин при пациентите в предиабетно състояние и също и позитивни ефекти относно други сърдечно-съдови рискови фактори – намаляване на обиколката на талията, стойностите на артериалното налягане, холестерола, триглицеридите, възпалителни маркери като С-реактивен протеин. Лечението с Лираглутид показва и по-добри резултати по отношение на промяна в качеството на живот, измервано със скоровете SF-36 и IWQOL-Lite-CT[22]. С подобен дизайн е и проучването STEP1, където се проследява ефектът на Семаглутид 2.4 mg подкожно, веднъж седмично спрямо плацебо при 1961 пациенти с обезитас и без захарен диабет в продължение на 68 седмици[23]. Редукцията на телесно тегло е 12.4% при пациентите на активна терапия (95%CI, -13.4 до -11.5; P<0.001). И тук отново се наблюдават позитивните ефекти по отношение на сърдечно-съдовите рискови фактори. Нежеланите събития очаквано са свързани с гастроинтестинални прояви, които в повечето случаи се оценяват като леки до умерени[24].

Съвсем наскоро бяха публикувани резултати от голямото проучване SELECT. 17 604 пациенти с BMI: 27 или повече и предшестващо сърдечно-съдово заболяване, са рандомизирани в отношение 1:1 да получават Семаглутид в доза 2.4 mg подкожно еднократно седмично в продължение средно на 33 месеца, при което се установява 20% редукция на първичната крайна точка, състояща се от смърт от сърдечно-съдови причини, нефатален инфаркт или инсулт (HR 0.80; 95% CI, 0.72-0.90, p<0.001)[25]. При пациентите, лекувани със Семаглутид, се установява 9.4% редук­ция на телесното тегло, което е значително повече при изпитвания с други неоперативни методи и при които не са установени позитивни ефекти върху сърдечно-съдовия риск. Но пък не толкова висок, колкото при изпитвания с бариатрична хирургия, където се установява до 20% редукция на теглото[26]. Ясно е, че загубата на тегло, намаляването на обиколката на талията, освен че има позитивен ефект по отношение на контрола на кръвната захар и на традиционните сърдечно-съдови рискови фактори, е свързано с намаляване на периваскуларната и епикардната мастна тъкан, които имат директни нежелани ефекти върху съдовете и миокарда. Вече бяха описани множеството възможни плейотропни ефекти на GLP-1 рецепторните агонисти. Както и в предишните проучвания, така и в SELECT, лечението със Семаглутид повлиява и други рискови фактори като артериалното налягане, гликемичния контрол, бъбречната функция, възпалителните маркери и дислипидемията[27].

И дори и точните механизми все още да са широко дебатирани, резултатите по отношение на протективните ефекти върху сърдечно-съдовата система остават постоянни през различните проучвания.
Препоръките за лечение на захарен диабет са насочени и към редукция на сърдечно-съдовия риск[28]. Последните гайдлайни препоръчват използването на GLP-1 рецепторни агонисти при пациенти с обезитас, с цел намаляване на телесното тегло[29]. Освен това използването на GLP-1 рецепторни агонисти с доказан сърдечно-съдов ефект (Лираглутид, подкожно Семаглутид, Дулаглутид) и/или SGLT2 инхибитори са медикаменти на първи избор при лечение на пациенти със захарен диабет тип 2 и атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване или пациенти с много висок сърдечно-съдов риск, независимо от базовия HbA1 и съпътстващата антидиабетна терапия[30]. Базирано на последните проучвания, Сема­глутид може да се прилага успешно и при пациенти с предиабет[31]. Необходими са проучвания, за да се установи и ролята му за първична профилактика на атеросклеротични сърдечно-съдови събития.

книгопис:

1. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Heart disease and stroke statistics – 2014 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2014;129:e28–292.
2. Newman JD, Schwartzbard AZ, Weintraub HS,Goldberg IJ, Berger JS. Primary prevention of cardiovascular disease in diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 2017;70:883–93.
3. Sattar N, Petrie MC, Zinman B, Januzzi JL Jr. Novel Diabetes Drugs and the Cardiovascular Specialist. J Am Coll Cardiol. 2017 May 30;69(21):2646-2656.
4. Drucker DJ. The Cardiovascular Biology of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2016 Jul 12;24(1):15-30.
5. Ma X, Liu Z, Ilyas I, Little PJ, Kamato D, Sahebka A, Chen Z, Luo S, Zheng X, Weng J, Xu S. GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs): cardiovascular actions and therapeutic potential. Int J Biol Sci. 2021 May 11;17(8):2050-2068.
6. Liu Y, Ruan B, Jiang H, Le S, Liu Y, Ao X, Huang Y, Shi X, Xue R, Fu X, Wang S. The Weight-loss Effect of GLP-1RAs Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists in Non-diabetic Individuals with Overweight or Obesity: A Systematic Review with Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Clin Nutr. 2023 Sep;118(3):614-626.
7. Sun F, Wu S, Wang J, et al. Effect of glucagonlike peptide-1 receptor agonists on lipid profiles among type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis. Clin Ther 2015;37:225–41.
8. Zhao X, Wang M, Wen Z, Lu Z, Cui L, Fu C, Xue H, Liu Y, Zhang Y. GLP-1 Receptor Agonists: Beyond Their Pancreatic Effects. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Aug 23;12:721135.
9. Newman JD, Vani AK, Aleman JO, Weintraub HS, Berger JS, Schwartzbard AZ. The Changing Landscape of Diabetes Therapy for Cardiovascular Risk Reduction: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2018 Oct 9;72(15):1856-1869. doi: 10.1016/j.jacc.2018.07.071.
10. Winiarska A, Knysak M, Nabrdalik K, Gumprecht J, Stompór T. Inflammation and Oxidative Stress in Diabetic Kidney Disease: The Targets for SGLT2 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists. Int J Mol Sci. 2021 Oct 6;22(19):10822.
11. Marx N, Husain M, Lehrke M, Verma S, Sattar N. GLP-1 Receptor Agonists for the Reduction of Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Patients With Type 2 Diabetes. Circulation. 2022 Dec 13;146(24):1882-1894.
12. Bohne LJ, Jansen HJ, Dorey TW, Daniel IM, Jamieson KL, Belke DD, McRae MD, Rose RA. Glucagon-Like Peptide-1 Protects Against Atrial Fibrillation and Atrial Remodeling in Type 2 Diabetic Mice. JACC Basic Transl Sci. 2023 Mar 15;8(8):922-936.
13. Andrikou E, Tsioufis C, Andrikou I, Leontsinis I, Tousoulis D, Papanas N. GLP-1 receptor agonists and cardiovascular outcome trials: An update. Hellenic J Cardiol. 2019 Nov-Dec;60(6):347-351.
14. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, Docherty KF, Sattar N, Preiss D, Køber L, Petrie MC, McMurray JJV. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Oct;7(10):776-785.
15. Trujillo JM, Nuffer W, Smith BA. GLP-1 receptor agonists: an updated review of head-to-head clinical studies. Ther Adv Endocrinol Metab. 2021 Mar 9;12:2042018821997320.
16. Sharma A, Cooper LB, Fiuzat M, Mentz RJ, Ferreira JP, Butler J, Fitchett D, Moses AC, O’Connor C, Zannad F. Antihyperglycemic Therapies to Treat Patients With Heart Failure and Diabetes Mellitus. JACC Heart Fail. 2018 Oct;6(10):813-822.
17. Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA. 2023.
18. Lavie CJ, Milani RV, Ventura HO. Obesity and cardiovascular disease: risk factor, paradox, and impact of weight loss. J Am Coll Cardiol. 2009 May 26;53(21):1925-32.
19. Gadde KM, Martin CK, Berthoud HR, Heymsfield SB. Obesity: Pathophysiology and Management. J Am Coll Cardiol. 2018 Jan 2;71(1):69-84.
20. Zinman B, Nauck MA, Bosch-Traberg H, Frimer-Larsen H, Ørsted DD, Buse JB; LEADER Publication Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Glycaemic Outcomes in the LEADER Trial. Diabetes Ther. 2018 Dec;9(6):2383-2392.
21. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844.
22. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Halpern A, Krempf M, Lau DC, le Roux CW, Violante Ortiz R, Jensen CB, Wilding JP; SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):11-22.
23. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, McGowan BM, Rosenstock J, Tran MTD, Wadden TA, Wharton S, Yokote K, Zeuthen N, Kushner RF; STEP 1 Study Group. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989-1002.
24. Smits MM, Van Raalte DH. Safety of Semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Jul 7;12:645563. doi: 10.3389/fendo.2021.645563. Erratum in: Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Nov 10;12:786732.
25. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, Hardt-Lindberg S, Hovingh GK, Kahn SE, Kushner RF, Lingvay I, Oral TK, Michelsen MM, Plutzky J, Tornøe CW, Ryan DH; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Nov 11.
26. Mentias A, Aminian A, Youssef D, et al. Long-term cardiovascular outcomes after bariatric surgery in the Medicare population. J Am Coll Cardiol 2022;79: 1429-37.
27. Khera A, Powell-Wiley TM. SELECTing Treatments for Cardiovascular Disease – Obesity in the Spotlight. N Engl J Med. 2023 Nov 11.
28. ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, et al. Cardiovascular disease and risk management: standards of care in diabetes – 2023. Diabetes Care 2023.
29. Popoviciu MS, Păduraru L, Yahya G, Metwally K, Cavalu S. Emerging Role of GLP-1 Agonists in Obesity: A Comprehensive Review of Randomised Controlled Trials. Int J Mol Sci. 2023 Jun 21;24(13):10449.
30. Marx N, Federici M, Schütt K, Müller-Wieland D, Ajjan RA, Antunes MJ, Christodorescu RM, Crawford C, Di Angelantonio E, Eliasson B, Espinola-Klein C, Fauchier L, Halle M, Herrington WG, Kautzky-Willer A, Lambrinou E, Lesiak M, Lettino M, McGuire DK, Mullens W, Rocca B, Sattar N; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J. 2023 Oct 14;44(39):4043-4140.
31. Perreault L, Davies M, Frias JP, Laursen PN, Lingvay I, Machineni S, Varbo A, Wilding JPH, Wallenstein SOR, le Roux CW. Changes in Glucose Metabolism and Glycemic Status With Once-Weekly Subcutaneous Semaglutide 2.4 mg Among Participants With Prediabetes in the STEP Program. Diabetes Care. 2022 Oct 1;45(10):2396-2405.