БЦЖ и бецежити

Тринадесетгодишен труд и 231 пасажа за култивиране на Mycobacterium bovis, осъществени от тандема Calmette и Guerin, създават Bacillus Calmette et Guerin, или BCG – ваксината, спасила милиони човешки животи. За периода 2030-2035 г. трябва да се постигне 90% намаляване на броя на смъртните случаи от туберкулоза и 80% намаляване на честотата на туберкулозата (нови случаи на 100 000 население годишно) в сравнение с нивата през 2015 г. Познаването на имунизационния процес, възможните усложнения и новите тенденции във ваксинопрофилактиката на туберкулозата е част от основанието тези цели да се смятат за възможни.

БЦЖ имунизацията е едно от големите достижения на XX-ти век. Чрез нея медицината съумява да превърне едно от най-разпространените и в същото време смъртоносно инфекциозно заболяване, не само в лечимо, но и да предот­врати най-тежките му проявления.

Тринадесетгодишен труд и 231 пасажа за култивиране на Mycobacterium bovis, осъществени от тандема Calmette и Guerin, създават Bacillus Calmette et Guerin или BCG – ваксината, спасила милиони човешки животи. През 1921 г. тя започва да се прилага върху хора, а от 1948 г. чрез UNICEF и Световната здравна организация получава повсеместно разпространение. Понастоящем БЦЖ ваксинацията е задължителна в 64 държави, включително и в нашата, и препоръчителна в 121[1].

Успоредно с Хонконг България е първата страна в света, която въвежда задължителна БЦЖ ваксинация. Нашата страна има опита на акад. Тошко Петров, който осъществява първото ù тестване в България още през 1926 г. Задълбоченото му наблюдение върху ефективността и безвредността на ваксината заляга в публикация през 1932 г., с която се включва активно в международната дискусия за или против нейното въвеждане в практиката.

Безспорен е приносът на д-р Сребра Родопска за разработването и внедряването на българския щам Sofia SL 222, един от най-стабилните в имунологично отношение и към днешна дата, на базата на който българската ваксина е една от най-разпространените в много страни по света. Ефективността на ваксината е безспорна (Фиг. 1). Благодарение на нея заболяемостта на 100 000 население намалява в пъти както при възрастните, така и при децата.

фигура 1: Заболяемост на 100 000 души

В десетилетията, след масовото въвеждане на БЦЖ имунизацията, се откриват и други, различни от основно заложените и търсени нейни ползи. Прави впечатление, че ваксинираните деца са по-устойчиви и спрямо други инфекциозни агенти и детската смъртност в тази популация е чувствително по-ниска[2].

Това особено качество на ваксината намира своето обяснение с обогатяване на познанието върху т.нар. „трениран имунитет”.

През 2011 г. Mihal Netea въвежда понятието, за да обясни „вродената имунна памет”, различна от имунната памет на придобития имунитет, еволюционно достижение на гръбначните животни. Дългосрочна функционална промяна на клетките от вродения имунитет води до променен отговор при повторно, но неспецифично предизвикателство. Този процес, резултат на епигенетични взаимодействия, продължава няколко месеца и бива неспецифичен, но с изразен трансгенерационен ефект[3].

Съгласно актуалния Имунизационен календар на Република България, задължителна БЦЖ ваксинация се провежда от 48-мия час след раждането до изписването от родилния дом, с една реимунизация на 7-годишна възраст, на лицата с отрицателна туберкулинова проба.

Как се формира постваксиналният имунитет? По линията имунизация–производство на интерлевкин – стимулиране производството на CD4+ и CD8+ паметови клетки.

Клинично този процес се проявява чрез формиране на папула веднага след имунизацията и развитие на локална реакция, 4-6 седмици по-късно, резултат на продуктивна туберкулоза от БЦЖ щам[4].

Независимо от добрата поносимост като цяло и при БЦЖ имунизацията са възможни усложнения. Lotte A. и сътрудници ги разделят в няколко групи:

• Абнормен БЦЖ първичен комплекс:

• • Язва, абсцес, Кохов феномен
  • Регионален лимфаденит
  • Келоид
• Генерализирани лезии с фатален изход – 0.06-1.56/1 млн. дози.
• Дисеминиране на БЦЖ инфекция или локализирани нефатални случаи

• • Отит:
  • Ретрофарингеален абсцес
  • Лупус вулгарис
  • Матестатични подкожни или интрамускулни абсцеси
  • Лезии в стави и кости
  • Бъбречни и урогенитални
  • Белодробни и хилусни
  • Мезаденит
  • Генерализирана лимфаденомегалия или хепатомегалия
  • Остеит

В нашата клиника няколко пъти в годината наблюдаваме прояви на локална реакция, подобна на тази от снимките. Лечението в повечето случаи се осъществява чрез локално третиране с маз на базата на туберкуло­статици и кортизон (Tubocin 0.300, 1 caps + Rimicid 0.100 2t + Prednisolon 0.005 3t, включени в съдържанието на 1 туба Deflamol) (Фиг. 2–4). Наблюдаваната лезия представлява келоидна тъкан, растяща в различни посоки 12 месеца след ваксинация с БЦЖ. Пациентът съобщава за сърбеж и дискомфорт в засегнатата област. Не се препоръчва хирургична интервенция. Възможно е повлияване от физиотерапевтични процедури и облъчване на мястото на келоидната локализация.

фигура 2

фигура 3

фигура 4: Студен абсцес в обратно развитие, продължаващо няколко месеца (Клиника по детска пневмология и фтизиатрия)

Феноменът на Кох е специфична реакция при неправилно приложение на БЦЖ имунизация върху пациент с латентна туберкулозна инфекция (Фиг. 5–6). Феноменът е описан първоначално при наблюдение на морски свинчета, инфектирани с туберкулоза, при които подкожно въвеждане на живи или убити микобактерии води до развитие след два дни на остро местно възпаление без ангажиране на лимфните възли, което завършва с оздравяване.
При подобен процес у интактни се развива генерализиране и смърт на животното.

фигура 6: Келоид след БЦЖ имунизация (Клиника по детска пневмология и фтизиатрия)

фигура 6: Втори ден след имунизацията

Локална некроза при реакция на свръхчувствителност от забавен тип, резултат на свръхосвобождаван на цитокини. Усложненията след БЦЖ ваксинацията се развиват най-често при специфичен имунен статус на ваксинираните.
Севостьянова и съавтори публикуват през 2019 г. изследване на имунния статус на 24 деца с лимфаденит или остеит след БЦЖ ваксинация.

• При 58% се установява ИгА дефицит (n = 14) деца.
• При 17% (n = 4) – хипер-IgM синдром.
• При 46% (n = 11) – намаляване на нивото на CD16+ лимфоцити.
• При 42% (n = 10) – намаляване на нивото на CD19+ лимфоцити.

Резултатът е следствие не само на генетична предразположеност, но и на преходни нарушения на имунния отговор, дължащи се на различни фактори.
При наблюдение на 1691 случая на деца с първичен имунен дефицит Saba Fekvand и колектив установяват честота на компликациите при 41.5%:

• Най-много при тежък комбиниран имунен дефицит – 27%.
• 18.8%, докладвани от Иран.
• 90.6% при пациенти с Mendelian Sus­cep­tibility to Mycobacterial Dise­a­se (MSMD) – чувствителност към микобактериални инфекции, р-т на вроден дефект на IFN-γ.

Необходимостта от изграждане на ефективна защита с минимални възможни усложнения от страна на реципиента води до широкомащабни изследвания в световен мащаб за откриване и въвеждане на нови или модифицирани ваксини против туберкулоза. Те могат да се разгледат в няколко групи[5,6]:

• Ваксини за неинфектирани индивиди, с цел индуциране на по-силен или по-бърз протективен отговор.
• Ваксини за индивиди с латентна ТБ, подрастващи и възрастни, с цел изграждане на силен и дълготраен имунен отговор за предот­вратяване на реактивация или елиминиране на ЛТ чрез индуциране на стерилизиращ имунитет.
• Терапевтични ваксини, за такива с активна туберкулоза.
• Противотуберкулозни ваксини с опция за протективен ефект към бронхиална астма.

фигура 7: Четвърти ден след имунизацията

фигура 7: Алергична реакция при опит за ненужно третиране на постимуни­зационната папула

Подходи на базата на биохимичната форма:

• целите клетъчни организми, живи – атенюирани
• инактивирани, с адювант протеинова субединица
• рекомбинантните ваксини.

Един от съвременните варианти е ваксината VPM1002 – генетично модифицирана БЦЖ ваксина.

Cotton и съавтори докладват резултатите от двойно-сляпо, рандомизирано, контролирано фаза 2 проучване за безопасността и имуногенността в сравнение с BCG. Установява се по-голяма безопасност от BCG при имунокомпрометирани деца заедно с подобрена ефикасност.

Базира се на експресията на листериолизин, за да даде възможност на бацилите да получат достъп до цитоплазмата на клетката гостоприемник и по този начин потенциално да засили CD8+ Т-клетъчното активиране; VPM1002 също индуцира активиране на инфламазома.

При мишки VPM1002 дава по-добра защита от BCG срещу аерозолна инфекция с Mycobacterium tuberculosis и подобрява преживяемостта при мишки с тежък комбиниран имунен дефицит.

Не случайно цел 3.3. от “Цели за устойчиво развитие на ООН” включва задачата за прекратяване на епидемията от туберкулоза. За периода 2030-2035 г. трябва да се постигне 90% намаляване на броя на смъртните случаи от туберкулоза и 80% намаляване на честотата на туберкулозата (нови случаи на 100 000 население годишно) в сравнение с нивата през 2015 г.[7]

Това са целите, залегнали и в НАЦИОНАЛНА ПРОГРАМА ЗА ПРЕВЕНЦИЯ И КОНТРОЛ НА ТУБЕРКУЛОЗАТА В РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ ЗА ПЕРИОДА 2021-2025 г.
Бидейки първата страна, въвела масовата противотуберкулозна иму­низация, България има опит и възможности да мобилизира своя потенциал за постигане на тези резултати!

книгопис:
1. Велизарова, С., 2013. Специфична имунопрофилактика на туберкулозното заболяване. In: П. Минчев, ed. Клинична туберкулоза. s.l.: Централна медицинска библиотека, МУ София, pp. 325-345.
2. Anon., n.d. Vidal S, Gros P, Skamene E. Natural resistance to infection with intracellular parasites: molecular genetics identifies Nramp1 as the Bcg/Ity/Lsh locus. J Leukoc Biol. 1995 Oct;58(4):382-90. doi: 10.1002/jlb.58.4.382. PMID: 7561513.. [Online].
3. Abul K Azad 1, W. S. L. S. S., 2012 Oct;. Innate immune gene polymorphisms in tuberculosis. Infect Immun, pp. 80(10):3343-59.
4. Anon., n.d. Sia, J. K., & Rengarajan, J. (2019). Immunology of Mycobacterium tuberculosis infections. Microbiology Spectrum, 7(4). https://doi.org/10.1128/microbiolspec.GPP3-0022-2018. In: s.l.:s.n.
5. Withlow. E. eet al., n.d. An Overview of the Development of New Vaccines for Tuberculosis. Vaccines.
6. Saba Fekrvand, R. Y. e. a., 2020. Primery Immunodeficiency Deseases an Bacillus Calmette-Guerin (BCG) – Vaccine-Derieved Complications: D Systematic Review. Allergiy Clin Immunol Pract. , Volume 8 (4)1371-1386.
7. WHO. Global tuberculosis report 2017. World Health Organization, G. [. S. [. l., n.d. In: s.l.:s.n.