Левкотриеновите антагонисти: профилактика на алергичния ринит и бронхиалната астма

Сподели:
ГОДИНА: 2024 / БРОЙ: 2

д-р А. Спасова, д-р Наталия Габровска, д-р Анабела Галачева, проф. д-р Светлана Велизарова

СБАЛ по детски болести „Проф. Иван Митев“, Клиника по пулмология, гр. София

Алергичният ринит и бронхиалната астма са хронични алергични заболявания с голяма честота на разпространение. Това ги прави социалнозначим и глобален здравен проблем.
Алергичният ринит е свързан с аст­ма при 40% от пациентите, като 80 до 95% от пациентите с алергична астма имат алергичен ринит. През 1999 г. за пръв път под ръководството на СЗО международна група от експерти разработи ARIA (The Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), по-късно e актуализирана през 2008 и 2010 г., където се подчертава важността на тези взаимоотношения.

Алергичният ринит и астмата са хронични възпалителни заболявания, причинени от реакция на свръхчувствителност към инхалаторни алергени. Експозицията на провокиращия алерген стимулира активирането на Т-лимфоцити и увеличава концентрацията на интерлевкин-2 (IL-2) и разтворимите рецептори за IL-2 в дихателните пътища и в серума на пациенти с респираторна алергия. Цитокините IL-3 и IL-5 предизвикват активация на еозинофилите в костния мозък и тяхната миграция до прицелния орган. Еозинофилният катионен протеин (ЕСР) се освобождава от активираните еозинофили и е един от най-важните медиатори на алергично възпаление на дихателните пътища.

Съществуващата връзка между горните и долни дихателни пътища е констатирана многократно в миналото, но концепцията за „едно заболяване на дихателните пътища” е поставена през последните години.
Клинични, епидемиологични, функционални и имунологични взаимодействия между двете заболявания (астма и алергичен ринит) бяха потвърдени на експериментално ниво и научно обосновани.

Епидемиологичната връзка между астмата и AР е много силна. В допълнение те имат общи генетични и екологични рискови фактори, а имунопатологията на алергичния ринит и астмата са почти идентични.

В научните проучвания по отношение патогенезата на бронхиалната астма (БА) и алергичния ринит първостепенно значение винаги е имал проблемът, свързан с интимния механизъм на алергичното възпаление.
През 1938 г. W. Feldbrg и C. H. Kellaway въвеждат понятието Slow-Reacting Substance (SRS), което има отношение към контракцията на гладката мускулатура при морски свинчета, третирани с отрова от кобра. Последващите проучвания установяват, че SRS е изключително важен медиатор при бронхиалната астма и други типове свръхчувствителност от бърз тип. Значението и пътят на разграждане на 5-lipoxygenase в метаболизма на арахидоновата киселина бе открит през 1976 г. По този начин бе установено, че в структурата на SRS се включва група от cysteinil-leukotrienes (CYSL), а именно LTC4, LTD4 и LTE4.

Левкотриенитe LTC4, LTD4, LTE4, означавани с общото наименование цистеинил левкотриени (Cysteinyl Leukotrienes – CysLTs), са деривати на арахидоновата киселина, които се синтезират и освобождават от имуноцитите в респираторната мукоза при наличието на алерген.

Цистеинил левкотриените са мощни медиатори на възпалението, водещи до освобождаване и на други инфламаторни субстанции, до повишена продукция на мукус, оток на мукозата поради увеличен съдов пермеабилитет и поради нарастване на кръвотока през лигавицата.

Откриването на цистеин левко­триените LTC4, LTD4 и LTЕ4 откри възможност за създаване на медикаменти, които да инхибират тяхната продукция, с възможност за контрол върху алергичното възпаление. Цистеинил левкотриените (LTC4, LTD4 и LTE4) са със значителен потенциал, предизвикващ възпаление. Те се съдържат и освобождават от различни клетки в макроорганиз­ма, включително от еозинофилни клетки и мастоцити. Тези проаст­матични медиатори се свързват с цистеинил левкотриеновитe (CSYLТ) рецептори. Цистеинил левкотриенов рецептор тип I се намира в бронхобелодробната система, гладката мускулатура, макрофагите, еозинофилите и определените миелоидни стволови клетки. Цистеи­нил левкотриените са в основата на патофизиологичните механизми при бронхиалната астма и алергичния ринит.

 

фигура 1: Разграждане на арахидоновата киселина по липооксигеназен път

 

фигура 2: Структурно изображение на левкотриени

 

При бронхиалната астма CYSLT медиаторните ефекти се определят от бронхоконстрикцията, съдовата пропускливост, отока и еозинофилното възпаление.

При алергичния ринит те предизвикват клиничните оплаквания – ри­норея, сърбеж, оток, намалена нос­на проходимост. Като основно следствие при алергичния ринит се увеличава съпротивлението на носните пътища с появата на назална обструкция.

Контролът на алергичното възпаление е важна задача, залегнала във всички консенсусни документи за профилактика и лечение на бронхиалната астма и алергичен риносинуит на световно, европейско и национално ниво.

В съвременните препоръки за контрол върху бронхиалната астма и алергичния риносинуит важно значение има употребата на левкотриенови антагонисти самостоятелно или в комбинация с други медикаменти.

Тези лекарства се използват първоначално в лечението на бронхи­алната астма, но също са с доказан ефект при лечението на алергичния риносинуит. Тяхната ефикасност е подобна или малко по-слаба от тази на антихистамините и значително по-малка от тази на носните кортикостероиди. Основно са показани при пациенти, които не са в състояние да използват назални кортикостероиди или антихистамини или като допълнително лечение при пациенти, чийто алергичен риносинуит не се контролира с носни кортикостероиди. Левкотриеновите рецепторни антагонисти са медикаментозни средства, които действат като потискат LTD4 индуцираната гладкомускулна пролиферация и LTD4 индуцираната контракция на бронхиалната гладка мускулатура. Инхибиторите на левкотриените имат различни терапевтични ефекти, които се изразяват в предотвратяване и потискане на бронхоконстрикцията, понижават броя на еозинофилите и бронхиалния секрет, подобряват симптомите, свързани с алергичен ринит. Левкотриенергичните блокери потискат синтезата на левкотриени като инхибират активността на ензима 5-липооксигеназа.

Приложението на различни фармацевтични продукти с инхибиращо левкотриеново действие е лесно както при възрастните, така и при децата. При деца от 2 до 5 години се предписва доза от 4 mg еднократно дневно, предимно вечер. При деца от 6 до 14 години дозата е 5 mg еднократно дневно, а при възрастни пациенти над 15 години дозата е 10 mg веднъж дневно.
Противопоказание за приложение на антилевкотриенови инхибитори е свръхчувствителност към някои от съставките на препаратите.

Пероралните левкотриен рецепторни антагонисти (ЛТРА, LТRA) блокират действието на цистеинил левкотриените, които са важни проинфламаторни медиатори на носните алергични реакции, индуциращи назална обструкция. Резултати от клинични проучвания показаха, че комбинацията от антихистаминов препарат и ЛТРА не е по-ефективна от самостоятелното приложение на интраназален КС. Тази група медикаменти може да се прилага при пациенти с трудно поддаващ се на лечение АР и със съпътстваща аст­ма в допълнение към терапията с антихистамини и интраназални КС. Антилевкотриените са особено ефективни при лечението на пациенти с назални полипи, по-голямата част от които не са с атопия.

 

Препоръки на ARIA за приложение на перорален левкотриен рецепторен антагонист (montelukast) при АР:

  • При възрастни и деца със сезонен АР предимство имат интраназалните кортикостероиди пред левкотриен рецепторните антагонисти (данни има само за montelukast).
  • При пациенти със сезонен АР (възрастни и деца) и при деца в пред­училищна възраст с целогодишен АР е подходящо да се използва перорален LТRA.
  • При възрастни хора с целогодишен АР не трябва да се назначава (и пациентите не трябва да използват) перорален LТRA. Тази препоръка не се отнася за лечение на пациенти с астма и придружаващ алергичен ринит.
  • При пациенти със сезонен АР и деца в предучилищна възраст с целогодишен АР трябва да се предпочита лечението с перорални Н1-антихистамини пред това с LТRA.

 

Според GINA (Global Strategy for Asth­ma Management and Prevention – Глобална стратегия за превенция и лечение на астмата) включването на антилевкотриени се препоръчва при лечение на лека и средно тежка форма на астма като допълнение към инхалаторните КС. Техният адитивен ефект позволява да се постигне по-добър контрол на астмата при намалена доза на инхалаторния КС. Левкотриеновите модификатори осигуряват клинична полза при деца на възраст над 5 год., при всички нива на тежест, но обикновено по-малка от тази в сравнение с ниски дози инхалаторни глюкокортико-стероиди. Левкотриеновите модификатори осигуряват частична протекция срещу индуцираната от натоварвания бронхоконстрикция за часове след приложението им, без загуба на бронхопротективния им ефект. Като допълнително лечение при деца с непълно контролирана астма от инхалаторни глюкокортикостероиди, левкотриеновите модификатори осигуряват умерено клинично подобрение, включително понижение на екзацербациите. Откриването на цистеин левкотриеновите антагонисти е научно достижение с голямо практическо приложение в контрола на бронхи­алната астма и алергичния ринит.

 

 

книгопис:

1. Bianca Fiorillo, Valentina Sepe, Paolo Conflitti, Rosalinda Roselli, Michele Biagioli, Silvia Marchianò, et all., Structural Basis for Developing Multitarget Compounds Acting on Cysteinyl Leukotriene Receptor 1 and G-Protein-Coupled Bile Acid Receptor 1, Journal of Medicinal Chemistry, 10.1021/acs.jmedchem.1c01078, 64, 22, (16512-16529), (2021).
2. Khushbo Bhardwaj, Deepak Meshram, Kapil Kumar Soni, A Review on Leukotriene Antagonistic Agents of Plant Origin, Asian Journal of Organic & Medicinal Chemistry, 10.14233/ajomc.2020.AJOMC-P241, 5, 1, (30-35), (2020).
3. Jo-Watanabe A, Okuno T, Yokomizo T. The Role of Leukotrienes as Potential Therapeutic Targets in Allergic Disorders. Int J Mol Sci. 2019 Jul 22;20.
4. Emeryk A, Emeryk-Maksymiuk J, Janeczek K. New guidelines for the treatment of seasonal allergic rhinitis. Postepy Dermatol Alergol. 2019 Jun;36(3):255-260.
5. Bitle JA, Pfeffer JM, Mehrotra MM, Corey EJ, Austen KF. Mehanizm of the negative inotropic action of leuctrienes C4 and D4 fn isolated rat heart. Circ Res 1985, 19, 426-32.
6. Heise CE, O,Down BF, Figueroa DJ et al. Can cysteinyl leukotrien 2 restor J Biol Chem 2000, 275, 30531-36.
7. Hui KP, Barnes NC. Lung function impruvment on asthma with cysteinyl-leukotrien receptor antagonist. Lancet 1991, 337,1062-63.
8. Kellaway DH, trethewie ER. The liberation of a show reaction smooth-muscle stimulating substance of anaphilaxis. QJ Exp. Physiol 1940, 30,121-45.
9. Liu MC, Dube LM, Lancaster J. Acuete and chronic effects of 5-lipoxygenase inchibitor in asthma: a 6-month randomizated multicenter trial. Zileuton Study group. J Allergy Clin Immunol 1996, 98, 859-71.
10. Samuelsson B., Dahlen B, Lindgren, JA, Rouzer CA, Serhan CN. Leukotriens and lipoxins: structors, biosintesis and biological side effects. Science 1987, 237, 1171-76.

Сподели: