Последна актуализация на информацията относно профила на безопасност и рисковете, свързани с прилагане на различни режими на хормонозаместителна терапия в менопаузата. Преглед на последните публикации

Ефективността на хормонозаместителната терапия в менопаузата (MHT) при лечението на широк спектър от менопаузални симптоми е безспорна. В същото време употребата на MHT все още е ограничена поради опасения, свързани с безопасността – главно повишен риск от развитие на различни видове рак. Тези възражения произхождат главно от данните в проучването “One million study”[12], публикувани през 2005 г., независимо от последвалите дискусии относно методологическите недостатъци в това проучване и по-новите противоречиви доказателства. Съществуват редица нови публикации, посветени на оценката на риска от различни видове рак, свързани с MHT[2-5,15]. В последните години се публикуват редица кохортни проучвания от азиатско-тихоокеанските региони, включващи милиони пациенти, тъй като там лечението на симптомите на менопауза става все по-актуални поради застаряването на населението. Благодарение на дигитализацията в медицината и с нарастващия брой население, покрито от здравно осигуряване, съответните бази се запълват със значително количество данни както качествено, така и количествено, което позволява задълбочен анализ на голям брой показатели и проучване на възможните връзки на медикаментите с множество рискове от заболявания.

На първо място трябва да се отбележи, че вместо оценка на MHT като цяло, в повечето от последните проучвания се прави разграничение между различните режими на приложение на хормонална терапия за лечение на менопаузални симптоми: естроген самостоятелно (ET), комбинации от естроген и прогестоген (EPT) и тиболон[2-5,15]. Приложението на EPT в Азиатско-тихоокеанския регион обичайно се разделя на: комбинирано предписание от производителя (CEPM) и комбинирано предписание от лекаря (CEPP). Последният вариант на приложение не е практика в европейските държави. Тиболон има широка употреба в тези страни поради няколко предимства пред комбинираната MHT, което го прави и най-предписвания медикамент за лечение на симптоми на менопауза[1]. С диференцирането на лекарствените режими в лонгитудинални изследвания при големи популации стана ясно, че различните режими на приложение на хормонални медикаменти при менопаузални оплаквания са неравностойни и понякога дори имат противоположно влияние върху риска от определени заболявания.
Това е обзор на основните констатации от наскоро публикувани (главно през 2022-2024 г.) проучвания.

Рискове от рак, свързани с използваните режими на MHT

Основните възражения, относно безопасността на MHT, са свързани преди всичко с повишения риск от ракови заболявания и по-специално с хормонално-зависими ракови заболявания при жените. Както бе споменато, най-новите мета-анализи и кохортни проучвания ни позволяват да разграничим видовете MHT. Основните изводи обобщаваме в Табл. 1.

Рак на гърдата

Най-новите проучвания показват, че като цяло съвременната MHT е неутрална към риска от рак на гърдата, с отделни противоречиви данни само по отношение на CEPM и естрогените (някои мета-анализи показват повишен риск). Важно е да се отбележи, че определени проучвания всъщност показват намаляване на риска от рак за някои хормонални лекарства за овладяване симптомите на менопауза, напр. доказателства относно тиболон, който намалява коефициента на риск от рак на гърдата[15].

Връзката между риска от рак на гърдата и синтетичните прогестогени е отбелязана като предупреждение в някои настоящи гайдлайни[11].

Голямо кохортно проучване[2] предполага, че рискът от рак на гърдата се увеличава от лекарства в групата на CEPM, но не и от тиболон, орален естроген, CEPP или естроген за локално приложение. Едновременно с това смъртността от рак на гърдата е по-ниска при използване на MHT (тиболон, CEPM, орален естроген) в сравнение без MHT.

Друго проучване[15] показва, че тиболон намалява риска от рак на гърдата за всички възрасти. Комбинираната терапия с естроген-прогестоген може да покаже, подобно на тиболон, положителен ефект само при жени, започващи MHT на възраст над 50 години. Пациентите на естрогенна терапия с продължителност по-малка от 3 години демонстрират по-високи рискове от рак на гърдата, докато тиболон намалява този риск дори и в тази група. Авторите стигат до извода, че за жени на 50-годишна възраст приложението на тиболон води до намален риск от развитие на рак на гърдата. За всички възрастови групи използването на всеки вид MHT за повече от 5 години, финално е свързано с по-нисък риск от рак на гърдата.

Натрупаните доказателства, че повечето режими на MHT са неутрални към риска от рак на гърдата, стимулират проучванията на потенциалната използваемост на MHT при жени, преживели рак на гърдата. Мета-анализът[16] изяснява, че групата на MHT (комбинация естроген-прогестоген или тиболон) значително увеличава риска от рецидив на рак на гърдата в сравнение с плацебо (HR 1.46, 95% CI 1.12-1.91, p=0.006). При анализа на подгрупите обаче, рискът от рецидив на рак на гърдата при употребата на MHT е значително повишен при пациенти с хормон-рецептор-позитивно заболяване (HR 1.8, 95% CI 1.15-2.82, p=0.010), но не и при тези с хормон-рецептор-отрицателни тумори (HR 1.19, 95% CI 0.80-1.77, p=0.390). Резултатите от този анализ подкрепят настоящите противопоказания за MHT: лекарствата не трябва да бъдат предписвани на жени, преживели рак на гърдата. Трябва да се търсят и предлагат алтернативни интервенции за смекчаване на симптомите, свързани с менопаузата, особено при тези с хормон-рецептор-позитивен рак на гърдата.

Рак на яйчниците

Ракът на яйчниците също се очаква да бъде потенциално сериозен риск за MHT. Въпреки това постепенно става ясно, че някои режими на MHT могат да намалят риска от развитие на рак на яйчниците (както е описано за тиболон чрез намаляване на коефициента на риск в[5]).

Установено е, че самостоятелното приложение на естроген увеличава риска от развитие на рак на яйчниците[4], докато другите класически MHT нямат отношение към този риск. Резултатите от голямо лонгитудинално проучване[5] са повече или по-малко еднакви за класическата MHT (не е открит повишен риск), докато за тиболон е установено намаление на риска. (HR, 0.84; 95% доверителен интервал, 0.75-0.93; р=0.003). Това показва, че употребата на тиболон е свързана с по-нисък риск от развитие на рак на яйчниците.

Рак на ендометриума

Последните проучвания потвърждават доказателствата, че съвременната MHT е предимно неутрална към този вид рак, включително трансдермалното приложение на естроген. Последните открития за намален риск при някои режими на MHT (т.е. CEPM[3]) са важни, тъй като те са валидни и за други ракови заболявания, зависими от половите хормони.

В голямо кохортно проучване, проведено в Южна Корея е установено, че тиболон, CEPP и дори трансдермалният естроген не водят до увеличаване на риска от рак на ендометриума. CEPM намалява риска от развитие рак на ендометриума[3]. Въз основа на по-рано докладвани данни за потенциалните рискове, е уместно да се провери какъв вид MHT може да бъде предпочитаният вариант за пациенти с ендометриоза в менопаузата. Авторите на скорошен преглед[17] препоръчват тиболон за лечение: “Когато се изисква хормонална терапия, най-добри резултати се постигат чрез прилагане на тиболон”.

Обобщение относно основни­те ракови заболява­ния, свързани с половите хормони

Важно е да се отбележи, че разликите в неблагоприятната асоциация на различните видове MHT с някои видове рак са отразени в гайдлайните. Например във Франция гайдлайните[11] посочват, че рисковете от MHT се различават в зависимост от вида, дозата, продължителността на употреба, начина на приложение, времето на започване на терапията, и дали се съчетава с прогестоген. Има редица доказателства, които предполагат, че използването на трансдермален естрадиол в комбинация с микронизиран прогестерон или дидрогестерон може да ограничи както венозния тромбоемболичен риск, свързан с оралните естрогени, така и риска от рак на гърдата, свързан със синтетичните прогестогени. Още по-значими стават опитите за оценка на комбинираните рискове от рак. Това е особено важно, тъй като различните режими на MHT имат различни ефекти върху различните видове рак. Поради значителни методологически трудности такива изследвания са доста малко на брой и започват едва в началото на 2000 г.[12] За съжаление, към днешна дата няма налични изчисления за оценка на комбинираните рискове от рак за MHT (поне за основните полово зависими ракови заболявания като рак на ендометриума, рак на яйчниците и рак на гърдата заедно).

Други рискове от рак, потенциално свързани (или не) с MHT

В един от последните прегледи[9] авторите, обобщавайки наличните публикации посочват, че класическата MHT е свързана със значително повишен риск от развитие на кожен меланом[22], както за естрогени прилагани самостоятелно, така и за естроген-прогестогенни комбинации след пет години употреба[23]. Същите автори съобщават за значително увеличение на риска от меланом както при приложение на орален, така и на вагинален естроген, докато такава връзка не е открита при комбинирана терапия с естроген и прогестоген[20]. Данните са свързани основно със Северна Европа (Финландия). В същото време авторите[9], позовавайки се на проспективно кохортно проучване[21] с жени, преживели меланом и използващи MHT и показали по-висок процент на преживяемост в сравнение с жени, които не са използвали MHT, заключават, че MHT е безопасна за жени с анамнеза за кожен меланом. В други прегледи[10] въз основа на количествен анализ на 23 публикации се посочва, че класическата MHT като цяло е свързана с повишен риск от меланом, както при естрогенна монотерапия (HR 1.22, 95% CI 1.16-1.29; I2 0%), така и при естроген в комбинация с прогестоген (HR 1.11, 95% CI 1.05-1.18, I2 26%). По отношение на подтипа меланом, повърхностно разпространяващият се меланом и лентиго малигненият меланом са единствените хистологични подтипове, свързани с употребата на MHT. MHT се свързва и с повишен риск от кератиноцитен рак на кожата, по-специално базалноклетъчен карцином (HR 1.22, 95% CI 1.12-1.32; I2 29%). По-голямата продължителност (>5 години) на MHT, текущата употреба и естрогенната монотерапия са свързани с повишен риск от кератиноцитен рак на кожата в сравнение с липсата на употреба.

Рискове, които не са свързани с ракови заболявания, свързани с режимите на MHT

Други “соматични” неракови рискове, обикновено възприемани като по-малко важни, също заслужават внимание. Сред тях са захарният диабет, промените в липидния профил и предиспозицията към сърдечно-съдови заболявания. Някои скорошни констатации са обобщени в Табл. 2.

Влияние на MHT върху инсулиновата резистентност и риска от захарен диабет тип 2

Голямо кохортно проучване в Южна Корея установява, че почти всички хормонални лекарства, използвани в периода на менопауза (както орален, така и трансдермален естроген, CEPP и тиболон), увеличават честотата на диабет тип 2; за CEPM статистическият праг не е достигнат[1]. Това кохортно проучване противоречи на предишни резултати от мета-анализ[14], в който се посочва, че приложението на тиболон при жени в менопауза може да намали кръвната захар на гладно и индекса на хомеостатичен модел за оценка на инсулиновата рези­стентност (HOMA-IR) при жени в постменопауза. Изглежда, че MHT може да увеличи риска от развитие на диабет тип 2, но има някои доказателства, че определени терапевтични режими не водят до повишена инсулинова резистентност и повишено ниво на глюкоза в кръвта. Рискът от захарен диабет тип 2 трябва да бъде взет под внимание, особено за жени с предиспозиция към развитие на захарен диабет и по-възрастни от 70 год.

Влияние на MHT върху липидния профил и основните сърдечно-съдови рискове

Неотдавнашен преглед на различните режими на MHT и тяхното влияние върху липидния профил[18] съдържа интересни резултати. Като цяло, MHT се свързва с намаляване на нивата на TC и LP(a) спрямо лечение с плацебо или без лечение. Това е особено важно за жени с хипер­триглицеридемия. Тиболон или ниски дози трансдермално приложена MHT биха били по-безопасен избор, докато EPT може да намали благоприятните ефекти на естрогена върху липидния профил. Интересно е да се отбележи, че трансдермалната ЕТ и ЕPТ МНТ показват предимства пред оралната MHT. Също така, в EPT по-ниските дози естроген имат ползи по отношение на TG в сравнение с конвенционалната доза естроген. Конвенционалните дози EPT значително повишават TC, LDL-C и LP(a) в сравнение с естроген самостоятелно и повишават TG с намаляване на LDL-C в сравнение с тиболон. Неотдавнашен мета-анализ, базиран на голям брой съответни клинични проучвания, доказа, че тиболон не влияе върху кръвното налягане, телесното тегло или обиколката на талията, докато нивото на CRP се увеличава с 0.44 mg/l[13].

Неврологични нарушения, свързани със стареенето

Рисковете от поява на психоневрологични разстройства, свързани със стареенето (деменция, болест на Паркинсон) очевидно се увеличават с възрастта и се регистрират в периода на и след менопауза, без непременно да са свързани с нея. Възможната връзка между MHT и риска от болест на Паркинсон (PD) остава спорна. Според неотдавнашен мета-анализ[8], връзката на MHT с PD е в пряка зависимост от прилагания дозов режим и продължителността на лечението.

Сред различните режими само естроген самостоятелно и тиболон се свързват с PD в рамките на три години след първоначалното приложение. В периода след три години употреба не се наблюдава подобна асоциация. За сравнение, употребата на EPT се свързва с по-висок риск от PD, който се увеличава с продължителност­та на приложение на MHT (HR 1.885, 95% CI 1.218-2.918 за повече от пет години).

Въпреки очакваното подобрение на когнитивните функции при пациенти на MHT, се появяват някои ограничени публикации, които констатират връзка между MHT и увеличавания риск от деменция. В голямо корейско проучване[19] е изследвана потенциалната връзка между употребата на MHT и честотата на болестта на Алцхаймер (AD) и деменция, която не е AD. Някои режими на MHT се свързват с повишен риск от развитие на AD деменция, при други такива не е установена статистическа значимост. Същото важи и за риска от не-AD деменция. Терапията с тиболон, CEPM и перорален естроген е свързана с повишен риск, докато за CEPP и локално приложен естроген не е доказана статистическа значимост.

Резюме

Благодарение на дигитализацията на медицината и с нарастващия брой население, покрито от здравно осигуряване, съответните бази данни се запълват със значително количество качествена информация, което позволява задълбочен анализ на множество показатели и проучване на възможната връзка на употребата на медикаментите с увеличен риск от определени заболявания.
Повишената употреба на MHT подпомага събирането на висококачествени доказателства и позволява разграничаването ефекта на различните режими на MHT от терапевтична гледна точка и от гледна точка на безопасност. Последните публикации на мета-анализи и кохортни проучвания показват благоприятен профил на безопасност за повечето съвременни режими на MHT, особено за тиболон – те не показват влияние върху някои видове рак и демонстрират намален риск от развитие на други видове рак[2-5,15].

книгопис:

1. Jin-Sung Yuk, Jung Min Kim Menopausal hormone therapy and the risk of type 2 diabetes mellitus: Health Insurance Database in South Korea-based retrospective cohort study / Menopause. 2023 May 1;30(5):497-505.
2. Jin-Sung Yuk, Taeran Kim, Hyunjin Cho, Geumhee Gwak Breast cancer risk association with postmenopausal hormone therapy: Health Insurance Database in South Korea-based cohort study / Eur J Endocrinol 2024 Jan 3;190(1):1-11.
3. Jin-Sung Yuk Endometrial cancer risk with menopausal hormone therapy: Health Insurance Database in South Korea-based cohort study. 2023 Aug;162(2):502-513.
4. Hee Joong Lee, Banghyun Lee, Hangseok Choi et al. Impact of Hormone Replacement Therapy on Risk of Ovarian Cancer in Postmenopausal Women with De Novo.Endometriosis or a History of Endometriosis / Cancers (Basel). 2023 Mar 10;15(6):1708.
5. Jin-Sung Yuk, Myounghwan Kim Effects of menopausal hormone therapy on the risk of ovarian cancer: Health Insurance Database in South Korea-based cohort study Menopause, 2023 May 1;30(5):490-496.
6. H Kim et al. Relationship between menopausal hormone therapy and incidence of fractures in postmenopausal women / Climacteric 2023 Nov 10:1-6.
7. Cuiming Li et al The effect of tibolone treatment on apolipoproteins and lipoprotein (a) concentrations in postmenopausal women: A meta-analysis of randomized controlled trials Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2024 Jan:292:8-16.
8. Jin-Sung Yuk, Seong Ho Jeong Association Between Menopausal Hormone Therapy and Risk for Parkinson' Disease J Parkinsons Dis 2023;13(8):1357-1367.
9. Gabriel Fiol, Iñaki Lete, Laura Nieto et al. Associations between Menopausal Hormone Therapy and Colorectal, Lung, or Melanoma Cancer Recurrence and Mortality: A Narrative Review J Clin Med. 2023 Aug 12;12(16):5263.
10. Konstantinos Lallas, Panagiotis Anagnostis, Patroklos Theocharis et al. The effect of menopausal hormone therapy on the risk of melanoma and keratinocyte skin cancer: A systematic review and meta-analysis of observational studies Maturitas. 2023 Feb:168:20-28.
11. F A Trémollieres, N Chabbert-Buffet, G Plu-Bureau d'Etude sur la Ménopause et le Vieillissement (GEMVi) Clinical Practice Guidelines Maturitas. 2022 Sep:163:62-81.
12. Beral V, Bull D, Reeves G; Million Women Study Collaborators. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet. 2005;365(9470):1543–1551.
13. Qi Yuan, Heitor O Santos, Majed Saeed Alshahrani et al. Does tibolone treatment have favorable effects on obesity, blood pressure, and inflammation? A meta-analysis of randomized controlled trials / Steroids. 2022 Feb:178:108966.
14. Yinghong Zhu, Yingbin Zhu, Yan Chen et al. The effect of tibolone treatment on fasting blood sugar, insulin, insulin resistance and endothelial function in postmenopausal women: A meta-analysis of randomized controlled trials Exp Gerontol 2021 Nov:155:111586.
15. J K Baek, H I Kim, M J Kang Relationship between the type of hormone replacement therapy and incidence of breast cancer in Korea Climacteric. 2022 Oct;25(5):516-522.
16. Francesca Poggio, Lucia Del Mastro, Marco Bruzzone et al. Safety of systemic hormone replacement therapy in breast cancer survivors: a systematic review and meta-analysis / Breast Cancer Res Treat. 2022 Jan;191(2):269-275.
    Jiří Hanáček, Jan Drahoňovský, Hynek Heřman Endometriosis in postmenopause Ceska Gynekol. 2022;87(6):427-431.
17. Guangning Nie, Xiaofei Yang, Yangyang Wang et al. The Effects of Menopause Hormone Therapy on Lipid Profile in Postmenopausal Women: A Systematic Review and Meta-Analysis Front Pharmacol. 2022 Apr 12:13:850815.
18. Jin-Sung Yuk, Jin San Lee, Joong Hyun Park Menopausal hormone therapy and risk of dementia: health insurance database in South Korea-based retrospective cohort study / Front Aging Neurosci. 2023 Sep 7:15:1213481.
19. Botteri, E.; Støer, N.C.; Sakshaug, S.; Graff-Iversen, S.; Vangen, S.; Hofvind, S.; Ursin, G.; Weiderpass, E. Menopausal hormone therapy and risk of melanoma: Do estrogens and progestins have a different role? Int. J. Cancer 2017, 141, 1763–1770.
20. MacKie, R.M.; Bray, C.A. Hormone replacement therapy after surgery for stage 1 or 2 cutaneous melanoma. Br. J. Cancer 2004, 90, 770–772.
21. Hicks, B.M.; Kristensen, K.B.; Pedersen, S.A.; Hölmich, L.R.; Pottegård, A. Hormone replacement therapy and the risk of melanoma in post-menopausal women. Hum. Reprod. 2019, 34, 2418–2429.
22. Botteri, E.; Støer, N.C.; Weiderpass, E.; Pukkala, E.; Ylikorkala, O.; Lyytinen, H. Menopausal Hormone Therapy and Risk of Melanoma: A Nationwide Register-Based Study in Finland. Epidemiol. Biomarkers Prev. 2019, 28, 1857–1860.