Роля на PARP инхибиторите в лечението на солидни тумори

През последното десетилетие полиаденозин дифосфат рибоза полимеразите (PARP) и техните механизми на действие са в основата на множество проучвания с оглед откриване и последващо въвеждане на нови терапевтични възможности в борбата с редица злокачествени заболявания. PARP инхибиторите са сравнително нов клас противотуморни таргетни агенти, чийто основен механизъм на действие е свързан с геномна не­стабилност, причинена от оксидативен и репликационен стрес, както и от недостатъци в пътищата за репарация на ДНК[1].

PARP инхибиторите не могат да проявят своята функция при здрави клетки, тъй като те алтернативно могат да използват механизма за възстановяване на хомоложна рекомбинантност с оглед поправка на двуверижното разкъсване на ДНК. Точно обратното – ефективността им е застъпена при клетки с наличие на дефицит на хомоложна рекомбинантност (HRD). Тази концепция се дефинира като синтетична смърт, тъй като едновременната загуба на функция на две или повече ключови молекули води до клетъчна смърт, докато дефицитът само на една не е смъртоносен[2,3]. Типичен пример за това е карциномът на млечна жлеза, с установени мутации в BRCA1 или BRCA2 гените[4].

Въвеждането на PARP инхибиторите е с ключова роля за оптимизирането на терапевтичните алгоритми за лечение на тумори на яйчниците, панкреаса, млечна и простатна жлези. Прилагането им оказва позитивно влияние както по отношение на преживяемостта без прогресия (PFS), така и при качеството на живот при третираните пациенти[2].

PARP играят централна роля в сложния механизъм на репарация на ДНК[5]. Те представляват група ензими, които пренасят поли АДФ-рибоза от NAD+ към селективни таргетни протеини посредством посттранскрипционен процес, известен като PARylation[6]. Най-обстойно проучените ензими от семейството са PARP-1, 2 и 3. Освен в ДНК репарацията PARP също участват в регулирането на транскрипцията, митозата, клетъчната смърт, дължината на теломерите и интрацелуларния метаболизъм[7]. PARP инхибиторите са бензамидинови или пуринови структурни аналози на никотинамид, които се конкурират с NAD+ в каталитичния домен на PARP[8]. Ретроспективно тяхната активност се основава на концепцията за т.нар. „синтетична смъртност“, която е въведена за първи път през 2005 г. Според нея две генетични лезии, не са смъртоносни, когато се срещат индивидуално, но стават такива, когато си взаимодействат в една и съща клетка. Поради тази причина клетките с дефицит на хомоложна рекомбинантност (HRD) са по-чувствителни към активността на PARP инхибиторите[9,10]. PARP инхибиторите намаляват както хомоложната рекомбинантност (HR), така и репарацията на отделените нуклеотидни бази. По този начин разкъсванията на едноверижната ДНК остават невъзстановени, което води до голям брой двуверижни разкъсвания, които не подлежат на репарация в клетки с HRD в хода на репликация на ДНК[11]. PARP инхибиторите предотвратяват и потискането на свързването на нехомоложните краища на веригата посредством голям брой мутации и клетъчна апоптоза[12]. Всички PARP инхибитори потискат PARP-1 и PARP-2 ензимите. Олапариб и Рукапариб инхибират също PARP-3, а Рукапариб потиска и друг член на PARP фамилията – танкираза-1[7,13].

Към момента одобрените от Агенцията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) и Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) PARP инхибитори са четири. Това са олапариб, рукапариб, нирапариб и талазопариб.

През 2014 г. олапариб е първият одобрен PARP инхибитор, прилаган като поддържаща терапия при платина-чувствителен авансирал карцином на яйчници с наличие на герминативно клетъчни мутации в BRCA1/2 гените[14]. През 2016 г. рукапариб е одобрен за лечение на напреднал рак на яйчниците както с герминативно клетъчни, така и със соматични BRCA1/2 мутации. През 2017 и 2018 г. олапариб, рукапариб и нирапариб са одобрени за поддържащо лечение на рецидивиращи тумори на яйчници от епителен произход, тумори на фалопиевите тръби и първични злокачествени заболявания на перитонеума независимо от BRCA статуса.

През 2018 г. олапариб и талазопариб са одобрени за лечение на HER2 негативни пациенти с локално авансирал или метастатичен рак на гърдата с наличие на герминативно клетъчни мутации в BRCA1/2 гените[15]. През 2019 г. олапариб е одобрен за прилагане като поддържаща терапия при пациенти с карцином на панкреас с налични герминативни мутации в BRCA1/2 гените, които не са прогресирали след първа линия лечение. Най-новата локализация, одобрена за лечение с PARP инхибитори, е при пациенти с метастатичен кастрация-резистентен простатен карцином. Там своята ефективност проявяват два медикамента – олапариб и рукапариб[16].

Като цяло в периода от 2009 г. до момента са проведени множество клинични изпитвания, които демонстрират ефикасността на PARP инхибиторите при BRCA мутирали тумори на яйчници, млечна жлеза, простатна жлеза, панкреас и дребноклетъчен белодробен карцином без значение от BRCA статуса[1,3,7,15,17-19].

Въпреки че PARP инхибиторите показват обещаващи резултати, когато са прилагани самостоятелно или в комбинация с други молекули, в рамките на клинични изпитвания за лечение на различни солидни тумори, появата на резистентност неутрализира позитивната тенденция, която показват. Поради тази причина е от ключово значение да разширим нашите основни познания относно механизма на действие на PARP инхибиторите с оглед разгадаване на механизмите на резистентност и обособяване на съответно противодействие[20].

Друг важен факт, който трябва да бъде споменат е, че механизмът на действие на PARP инхибиторите е пряко свързан с HDR, така че всякакви методи за възстановяване на HR могат да доведат до развитие на резистентност спрямо туморните клетки. Първият проучен и най-широко приет път на резистентност е при наличие на обратими мутации в BRCA1/2 гените. Предполага се, че този механизъм на резистентност се асоциира с геномна нестабилност[11,21,22]. Следователно, използването на секвениране от следващо поколение (NGS) и определянето на BRCA мутационния профил може да доведе до предвиждане на отговора от проведено лечение с PARP инхибитори при рецидивиращи злокачествени заболявания.

Съществуват доказателства, базирани на предклинични модели за ползите от комбинацията на PARP инхибитори с имунни чекпойнт инхибитори. Основна роля в това взаимодействие има връзката между абнормалната ДНК в цитоплазма и сигналния път за стимулация на интерферонови гени (STING). Активирането на STING сигналния път води до освобождаване на интерферони и индуциране на туморна инфилтрация от Т-клетки[23].

Примери за моноклонални антитела, които инхибират взаимодействието на PD-L1 с PD-1 рецептор, позволяващ на имунната система да се насочи към туморните клетки, са пембролизумаб, дурвалумаб, атезолизумаб и авелумаб. Две клинични проучвания фаза 2 показват обещаващи резултати по отношение на ефикасност и безопасност – нирапариб в комбинация с пембролизумаб и за олапариб с дурвалумаб (TOPACIO и MEDIOLA)[24].

Съществуват и няколко клинични проучвания, които оценяват ефекта от комбинацията между PARP инхибитори с противотуморни медикаменти за лечение на локално авансирал или метастатичен карцином на млечна жлеза. BROCADE3 е фаза 3 на проучване, при което се наблюдава значително подобрение на медианата PFS при добавяне на велипариб към карбоплатин и паклитаксел спрямо плацебо в комбинация с карбоплатин и паклитаксел (14.5 срещу 12.6 месеца; HR 0.71, 95% CI 0.57-0.88; p=0.002) при пациенти с локално авансирал или метастатичен РМЖ (HER2-отрицателни), при които се среща герминативна BRCA мутация[25,26].

PARP инхибиторите са още една успешна терапевтична опция в борбата с редица солидни тумори, особено при тези с наличие на BRCA мутация, без значение дали се прилагат като монотерапия или в комбинация с други активни молекули. Подробни проучвания относно разбирането на фармакокинетичните и фармакодинамичните свойства на PARP инхибиторите биха имали ключова роля както по отношение на оптимизирането на терапевтичния подход, така и за подобряването на клиничните резултати при пациентите със злокачествени заболявания.

1. Mateo, J., et al., A decade of clinical development of PARP inhibitors in perspective. Ann Oncol, 2019. 30(9): p. 1437-1447.
2. Slade, D., PARP and PARG inhibitors in cancer treatment. Genes Dev, 2020. 34(5-6): p. 360-394.
3. Ohmoto, A. and S. Yachida, Current status of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and future directions. Onco Targets Ther, 2017. 10: p. 5195-5208.
4. Cook, S.A. and A.V. Tinker, PARP Inhibitors and the Evolving Landscape of Ovarian Cancer Management: A Review. BioDrugs, 2019. 33(3): p. 255-273.
5. Wei, H. and X. Yu, Functions of PARylation in DNA Damage Repair Pathways. Genomics Proteomics Bioinformatics, 2016. 14(3): p. 131-139.
6. Burkle, A., Physiology and pathophysiology of poly(ADP-ribosyl)ation. Bioessays, 2001. 23(9): p. 795-806.
7. Sonnenblick, A., et al., An update on PARP inhibitors–moving to the adjuvant setting. Nat Rev Clin Oncol, 2015. 12(1): p. 27-41.
8. Gibson, B.A. and W.L. Kraus, New insights into the molecular and cellular functions of poly(ADP-ribose) and PARPs. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(7): p. 411-24.
9. Farmer, H., et al., Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature, 2005. 434(7035): p. 917-21.
10. Scott, C.L., E.M. Swisher, and S.H. Kaufmann, Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors: recent advances and future development. J Clin Oncol, 2015. 33(12): p. 1397-406.
11. Ashworth, A., A synthetic lethal therapeutic approach: poly(ADP) ribose polymerase inhibitors for the treatment of cancers deficient in DNA double-strand break repair. J Clin Oncol, 2008. 26(22): p. 3785-90.
12. Patel, A.G., J.N. Sarkaria, and S.H. Kaufmann, Nonhomologous end joining drives poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor lethality in homologous recombination-deficient cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011. 108(8): p. 3406-11.
13. Wang, B., et al., Discovery and Characterization of (8S,9R)-5-Fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-2,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3-one (BMN 673, Talazoparib), a Novel, Highly Potent, and Orally Efficacious Poly(ADP-ribose) Polymerase-1/2 Inhibitor, as an Anticancer Agent. J Med Chem, 2016. 59(1): p. 335-57.
14. Ledermann, J., et al., Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med, 2012. 366(15): p. 1382-92.
15. Keung, M.Y.T., Y. Wu, and J.V. Vadgama, PARP Inhibitors as a Therapeutic Agent for Homologous Recombination Deficiency in Breast Cancers. J Clin Med, 2019. 8(4).
16. Risdon, E.N., et al., PARP Inhibitors and Prostate Cancer: To Infinity and Beyond BRCA. Oncologist, 2021. 26(1): p. e115-e129.
17. Weaver, A.N. and E.S. Yang, Beyond DNA Repair: Additional Functions of PARP-1 in Cancer. Front Oncol, 2013. 3: p. 290.
18. Mirza, M.R., S. Pignata, and J.A. Ledermann, Latest clinical evidence and further development of PARP inhibitors in ovarian cancer. Ann Oncol, 2018. 29(6): p. 1366-1376.
19. Franzese, E., et al., PARP inhibitors in ovarian cancer. Cancer Treat Rev, 2019. 73: p. 1-9.
20. Zhu, H., et al., PARP inhibitors in pancreatic cancer: molecular mechanisms and clinical applications. Mol Cancer, 2020. 19(1): p. 49.
21. Bitler, B.G., et al., PARP inhibitors: Clinical utility and possibilities of overcoming resistance. Gynecol Oncol, 2017. 147(3): p. 695-704.
22. Edwards, S.L., et al., Resistance to therapy caused by intragenic deletion in BRCA2. Nature, 2008. 451(7182): p. 1111-5.
23. Wang, S., et al., Abstract 1724: Evaluation of niraparib in combination with anti-PD1/anti-PD-L1 in preclinical models. Cancer Research, 2018. 78(13_Supplement): p. 1724-1724.
24. Vinayak, S., et al., Open-label Clinical Trial of Niraparib Combined With Pembrolizumab for Treatment of Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. JAMA Oncol, 2019. 5(8): p. 1132-1140.
25. Dieras, V., et al., Veliparib with carboplatin and paclitaxel in BRCA-mutated advanced breast cancer (BROCADE3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2020. 21(10): p. 1269-1282.
26. Arun, B., et al., Abstract PD4-01: First-line veliparib plus carboplatin/paclitaxel in patients with HER2-negative advanced/metastatic g BRCA -associated breast cancer: Planned subgroup analysis from the phase 3 BROCADE3 trial. Vol. 80. 2020. PD4-01.