Стратегически синергизъм: Оптимизиране приложението на имунотерапия и таргетна терапия при BRAF мутирал малигнен меланом

Лечението на малигнения меланом претърпя бурно развитие в последните няколко десетилетия. Напредъкът в прецизната медицина и развитието на таргетни медикаменти значително промени прогнозата на пациентите с авансирал или метастатичен меланом. Най-честата мутация, подлежаща на таргетиране, е мутацията в BRAF гена, срещаща се приблизително при 50% от пациентите. Наличието на BRAF мутация е свързано с по-агресивно протичане на заболяването и риск от развитие на резистентност. Отговорът към BRAF/MEKi е бърз, но по-краткотраен в сравнение с този при приложение на имунотерапия. Това обуславя нуждата от изпитване на оптимална последователност на първа линия системна терапия и определяне субпопулациите от пациенти, които биха имали най-голяма полза от имунотерапия и респективно таргетна терапия.

Наличието на мутация в BRAF гена се среща в приблизително 50% от пациентите с малигнен меланом и представлява таргет за приложение на BRAF/MEK инхибитори[1]. BRAF представлява серин/треонин протеинкиназа, която активира MAP-киназен/ERK сигнален път. Най-честа е мутацията в BRAF V600E, в над 90% от случаите. BRAF V600E има роля в регулаторните механизми, участващи в меланогенезата, като основно участва в дисрегулацията на MEK/ERK ефекторите и по този начин повлиява клетъчната пролиферация.

Вемурафениб и Дабрафениб са първите BRAF инхибитори, използвани в клиничната практика, показващи над 50% обективен отговор[2,3]. BRAF инхибиторите показват бърза противотуморна активност в сравнение с имунотерапия, поради което са средство на избор при симптоматични пациенти и такива с бърза прогресия на болестта[4]. Кобиметиниб и Траметиниб представляват MEK инхибитори, които се използват в лечението на авансирал малигнен меланом, в комбинация с BRAF инхибитори, с оглед намаляване на страничните ефекти, присъщи за самостоятелното им приложение, както и забавяне развитието на резистентност[5]. Няколко клинични изпитвания показват, че не съществува значителна полза от приложението на моно-BRAF инхибитор поради ранното развитие на резистентност. Добавянето на MEK инхибитор подобрява времето до прогресия, без промяна в профила на безопасност[6,7].

Друга възможност за лечение на пациентите с метастатичен малигнен меланом е имунотерапията, представена от имунните чекпойнт инхибитори – антитела срещу лиганд на програмираната клетъчна смърт 1 (PD-1) и цитотоксичния Т-лимфоцитен антиген-4 (CTLA4)[8]. В клиничнoто изпитване Checkmate-067 комбинацията Ниво­лу­маб (anti-PD-1 антитяло) и Ипилимумаб (anti-CTLA4 антитяло) редуцира риска от прогресия с 58% в сравнение с Ипилимумаб (HR=0.42; P<.0001) при пациенти с авансирал меланом, и с 43% подобрява преживяемост без прогресия в комбинираното рамо в сравнение с Ипилимумаб (HR=0.57; P<.0001)[9]. В клиничното изпитване Keynote-006 се доказва и ефективността на Пембролизумаб (anti-PD-1 антитяло) в сравнение с Ипилимумаб както по отношение на обща преживяемост, така и по отношение на преживяемост без прогресия. В групата на пациентите, получаващи Пембролизумаб, средната обща преживяемост е 32.7 месеца (95% CI 24.5-41.6) спрямо 15.9 месеца в рамото с Ипилимумаб (HR 0.73, 95% CI 0.61-0.88, p=0.00049)[10].

Развитието на таргетната и имунотерапия промени парадигмата в лечението на авансирал/рецидивиращ малигнен меланом. Въпреки това не съществува консенсус за оптималната последователност на приложение на имунотерапия и таргетни медикаменти. Към настоящия момент, изборът на системна терапия се основава на индивидуалните характеристики на пациента като висок LDH (лактат дехидрогеназа), голям туморен товар, наличието на активни мозъчни метастази, наличието на симптоматика и кинетика на болестта. Имунните чекпойнт инхибитори се характеризират с по-бавен, но по-продължителен отговор, поради което са средство на избор при асимптоматични пациенти с ниски нива на LDH, без активни мозъчни метастази. При симптоматични пациенти, с агресивно заболяване, високи нива на LDH и влошено общо състояние средство на първа линия са BRAF/MEK инхибиторите поради необходимостта от постигане на бърз симптоматичен контрол[11].

SECOMBIT е фаза 2 клинично изпитване, оценяващо оптималната последователност на имунотерапия и таргетна терапия при пациенти с метастатичен, BRAF-мутирал малигнен меланом. Пациентите (n=209) са рандомизирани в три рамена, в съотношение 1:1:1 – рамо А (n=69) – пациентите получават BRAF/MEK инхибитор – Енкорафениб и Биниметиниб, до прогресия, след което преминават на лечение с имунотерапия, рамо B (n=71) – Ипилимумаб и Ниволумаб и при прогресия преминаване към таргетна терапия, рамо C (n=69) – Енкорафениб и Биниметиниб за 8 седмици, след което Ипилимумаб/Ниволумаб до прогресия, и при установяване на прогресия – преминаване към таргетна терапия. Първичната крайна цел е обща преживяемост, вторични крайни цели – преживяемост без прогресия, време до втора прогресия, процент от пациентите живи на 2 и 3 година, най-добра честота на обективен отговор и продължителност на отговора (Фиг. 1). Средното проследяване на пациентите е 32.2 месеца[12].

фигура 1: Дизайн и резултати от клиничното изпитване SECOMBIT[12]

Подобрение в общата преживяемост на втората година показват пациентите в рамо B (73%) и рамо C (65%). Честотата на най-добър обективен отговор на първа линия е 87%, 44.9% и 82.4%, в рамо A, B и C на втора линия честотата на най-добър обективен отговор е 25.7%, 57.9% и 62.2% респективно. Пациентите, получили имунотерапия на първа линия срещу втора линия терапия, са с по-добър обективен отговор (45% срещу 26%). Пациентите в рамо C не показват подобряване в отговора или преживяемостта спрямо рамо B[12].

DREAMSeq е фаза 3 клинично изпитване, изследващо оптималната инициална терапия при пациенти с BRAF мутирал малигнен меланом, както и последователността за приложение на имунотерапия и таргетна терапия. В изпитването са включени 265 пациенти с нелекуван преди това BRAF V600 мутирал метастатичен меланом. Пациентите са разпределени на случаен принцип в две рамена – имунотерапия с Ниволумаб/Ипилимумаб (рамо A) или таргетна терапия с Дабрафениб/Траметиниб (рамо B). За рамо А пациентите са получили 12 седмици индукционна комбинирана имунотерапия и след това монотерапия с Ниволумаб за период до 72 седмици. За рамо B Дабрафениб/Траметиниб е прилаган непрекъснато. При прогресия на заболяването пациентите са включени в стъпка 2, която се състои от лечение с алтернативната комбинация. Рамо A премина към Дабрафениб/Траметиниб (рамо C), а рамо B премина към Ниволумаб/Ипилимумаб (рамо D). Първичната крайна цел на изпитването е 2-годишна обща преживяемост, а вторичните крайни цели са 3-годишната обща преживяемост, обективен отговор, продължителност на отговора, преживяемост без прогресия, осъществимост на кросоувър и безопасност[13].

При средно проследяване от 27.7 месеца, в рамо A са включени 133 пациенти, 132 в рамо B, 27 в рамо C и 46 в рамо D. Включването в рамената A и B представлява стъпка 1 от проучването, а в стъпка 2 пациентите са включени в рамена C и D. Резултатите от стъпка 1 показват, че честотата на 2-годишната обща преживяемост е 71.8% (95% CI, 62.5-79.1) в рамо А в сравнение с 51.5% (95% CI, 41.7-60.4%) в рамо В, демонстрирайки разлика от 20.3%, [95% CI. 2.6-37.9%; log-rank P=.010). Медианата на преживяемост без прогресия, наблюдавана в рамо A, е 11.8 месеца (диапазон, 5.9-33.5 мес.) срещу 8.5 месеца (6.5-11.3 мес.) в рамо B (log-rank P=.054). Обективният отговор, наблюдаван по време на стъпка 1 в рамо A, е бил 46.0% (95% CI, 36.6-55.65%) в сравнение с 43.0% (33.8-52.6%) в рамо B. Медианата на продължителност на отговора не е достигната (NR; 29.3-NR месеца) в рамо A срещу 12.7 месеца (8.2-NR мес.) в рамо B (log-rank P<0.001). 3-годишната обща преживяемост при стъпка 1 е била 66.2% (56.0-74.6%) в рамо А срещу 42.8% (32.9-52.4%) в рамо Б.

Докладвани са и резултати от стъпка 2 на изследването. В рамо C медианата на преживяемост без прогресия е 9.9 мес. (8.3-20.6 мес.) в сравнение с 2.9 мес. (2.6-8.9 мес.) в рамо D. Обективният отговор, наблюдавано при рамо C, е 47.8% (26.8-69.4%) срещу 29.6% (12.7-47.2%) с рамо D. И накрая, медианата на продължителност на отговора не е достигната (29.3-NR мес.) в рамо C в сравнение с 12.7 мес. (8.2-NR мес.) в рамо D (log-rank P<0.001)[13] (Табл. 1).

EMRseq е обсервационно проучване, оценяващо повече от 1000 пациенти с метастатичен меланом с BRAF V600 мутация и лекувани на първа линия с BRAF/MEK инхибитори или чекпойнт инхибитори (PD-1 – самостоятелно или комбинирани PD-1/CTLA-4 антитела), включени в Европейски меланомен регистър (EUMelaReg).

Първичните крайни точки са обща преживяемост и преживяемост без прогресия 2 (дефинирана като интервала от началото на терапията от първа линия до прогресия след лечение от втора линия или смърт по каквато и да е причина). Обективният отговор за BRAF/MEK инхибиторите е бил значително по-висок, отколкото за имунните чекпойнт инхибитори (53.3% спрямо 42.0%; p=0.0004), но за обща преживяемост и преживяемост без прогресия 2, коригираният HR е бил по-добър за имунотерапията (HR 0.62 и 0.66 съответно; p<0.0001). Във втората линия пациентите, преминаващи от имунотерапия към таргетна терапия, са имали значително по-висок обективен отговор от пациентите, преминаващи от таргетна към имунотерапия (57.7% спрямо 19.9%; p<0.0001) и значително по-дълга некоригирана преживяемост без прогресия (8.1 спрямо 3.1 мес.; p<0.0001) и обща преживяемост (15.7 спрямо 10.6 мес.; p = 0.01) след началото на лечението от втора линия. Лечението с имунните чекпойнт инхибитори на първа линия все още води до значително по-дълга обща преживяемост от BRAF/MEK инхибиторите след коригиране на анализа за дисбаланси, включително броя на мета­статичните места, AJCC подгрупи, серумен LDH и ECOG статус на пациентите[14] (Табл. 2).

Дискусия

Известните до момента предклинични данни и данните от проучванията SECOMBIT, DREAMSeq и EMRSeq показват по-добра обща преживяемост и честота на обективен отговор при кохортата пациенти, лекувани с първа линия имунотерапия в сравнение с таргетна терапия. Изборът на първа линия системна терапия в голяма степен зависи и от индивидуалните характеристики на пациента и тежестта на заболяването. Симптоматичните пациенти и такива с бърз ход на заболяването са показани за първа линия лечение с BRAF/MEK инхибитор, с цел постигане на бърз отговор и възможност за последващо лечение с чекпойнт инхибитори. Разработването на нови терапевтични възможности, включително анти-LAG3 антитела, биспецифични антитела, тумор-инфилтриращи лимфоцити, интралезионални имуномодулатори (онколитични вируси, TLR9 агонисти води до допълнителни дискусии за оптималната последователност на лечение при тези пациенти, както и кои комбинации биха довели до най-голяма полза за пациентите. Въпреки това са необходими нови предиктивни биомаркери, които да предсказват отговора към терапия и развитието на механизми на резистентност, с цел подобряване преживяемостта и качеството на живот на пациентите с BRAF-мутирал малигнен меланом.

книгопис:
1. Pavlick AC, Fecher L, Ascierto PA, Sullivan RJ. Frontline Therapy for BRAF -Mutated Metastatic Melanoma: How Do You Choose, and Is There One Correct Answer? . Am Soc Clin Oncol Educ B. 2019;(39).
2. Falchook GS, Long G V., Kurzrock R, Kim KB, Arkenau TH, Brown MP, et al. Dabrafenib in patients with melanoma, untreated brain metastases, and other solid tumours: A phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 2012;379(9829).
3. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, Gonzalez R, Pavlick AC, Weber JS, et al. Survival in BRAF V600–Mutant Advanced Melanoma Treated with Vemurafenib. N Engl J Med. 2012;366(8).
4. Jarkowski A, Norris LA, Trinh VA. Controversies in the Management of Advanced Melanoma: “Gray” Areas Amid the “Black and Blue.” Vol. 48, Annals of Pharmacotherapy. 2014.
5. Tran KA, Cheng MY, Mitra A, Ogawa H, Shi VY, Olney LP, et al. MEK inhibitors and their potential in the treatment of advanced melanoma: The advantages of combination therapy. Vol. 10, Drug Design, Development and Therapy. 2015.
6. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011;
7. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, Rutkowski P, Mackiewicz A, Stroiakovski D, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015;
8. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob J-J, Rutkowski P, Lao CD, et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2019;
9. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Rutkowski P, Grob J-J, Cowey CL, et al. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2017;
10. Robert C, Ribas A, Schachter J, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019;20(9).
11. Ratterman M, Hallmeyer S, Richards J. Sequencing of New and Old Therapies for Metastatic Melanoma. Vol. 17, Current Treatment Options in Oncology. 2016.
12. Ascierto PA, Mandalà M, Ferrucci PF, Guidoboni M, Rutkowski P, Ferraresi V, et al. Sequencing of Ipilimumab Plus Nivolumab and Encorafenib Plus Binimetinib for Untreated BRAF -Mutated Metastatic Melanoma (SECOMBIT): A Randomized, Three-Arm, Open-Label Phase II Trial. J Clin Oncol. 2023;41(2).
13. Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B, Tarhini AA, Cohen GI, Truong TG, et al. Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients with Advanced BRAF -Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial – ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2).
14. Weichenthal M, Marie Svane I, Sekulovic LK, Mangana J, Mohr P, Marquez-Rodas I, et al. EMRseq: Registry-based outcome analysis on 1,000 patients with BRAF V600-mutated metastatic melanoma in Europe treated with either immune checkpoint or BRAF-/MEK inhibition. J Clin Oncol [Internet]. 2022;40(16).