Съвременни методи за регенерация на кожата – биостимулатори и колагеногенеза

Стареенето на кожата е комплексен мултифакторен процес, определян както от вътрешни, така и от външни механизми, водещи до различни структурни и физиологични промени. Външното стареене (intrinsic ageing) е асоциирано с програмираното клетъчно стареене, причинено от ендогенен оксидативен стрес и клетъчна увреда. Външното стареене (extrinsic ageing) се дължи на съвкупност от различни фактори на околната среда. Най-значимият безспорно е ултравиолетовата светлина, която води до образуването на голямо количество свободни радикали, водещи до оксидативен стрес, директно увреждане на клетъчното ДНК и нарушени клетъчни функции. Акумулирането на тези увредени клетки (senescent cells) допринася допълнително за постепенна дезинтеграция/деградация на междукле­тъчния матрикс. Процесите на стареене засягат всички слоеве на лицето и водят до костна резорбция, мускулна атрофия в различна степен, загуба на обем и съединителната тъкан. Наблюдават птоза, загуба на еластичност, депресии (т.нар. „hills and valleys“) и фини бръчки.

Съвременната естетична медицина предлага обширен арсенал от различни локални козметични средства, инжекционни процедури, „energy-based” лазери и апарати. Тези методи са насочени към различните симптоми на стареенето, но за да се изгради един ефективен антиейдж протокол или план на лечение, е задължително да се познават задълбочено както анатомията, така и процесите на стареене на кожата. Целта на този материал е да предостави задълбочен преглед върху съвременните схващания за физиологичните и молекулярни механизми на стареене на кожата и различните неоперативни методи и иновативни интервенции, насочени към колагено-образуващите продукти, които осигуряват ефективна регенерация и дълголетие на кожата.

Процесът на стареене на кожата включва множество биологични и биохимични промени, както и вторични структурни изменения на кожата, подлежащите мускули, подкожна мастна тъкан и костните структури[1]. Различните естетични процедури, предлагани в дерматологичната практика, като химични пилинги, „energy-based” апаратни процедури, инжекционни процедури, са насочени по индивидуален начин към отделните механизми на стареене. Познания върху процесите, водещи до стареенето на кожата, се разширяват с бързи темпове през последните години, като съществуващи теории биват изместени от по-съвременни концепции като клетъчното стареене на дермалните фибробласти (Cellular senescence)[1-4].

Съществено е дерматолозите да разбират задълбочено физиологичните процеси на стареене на кожата, за да изготвят подходящ план, съставен от подходящи процедури за индивидуалните нужди на всеки пациент.

Кожата, като най-големия орган в човешкото тяло, е постоянно изложена на въздействието на редица вредни фактори на околната среда като УВ лъчите, тютюнев дим, горещи или студени температури, замърсяване на въздуха и други. Най-голям фактор оказва оксидативният стрес, причинен от т.нар. ROS (Reactive Oxygen Species). Клетките притежават ендогенна защитна система към свободните радикали, като Superoxide Dismutase (SOD), Rripeptide glutathione и Catalase. Загуба на тези защитни механизми води до акумулиране на ROS, увреждане на протеини, липиди, ДНК и клетъчна дисфункция[15].

В отговор на тези стрес фактори и увредата на клетъчното ДНК, клетките навлизат във фаза на необратим клетъчен арест, наречен “cellular senescence”[2,6]. Тези клетки експримират няколко характерни биомаркери – ускорен клетъчен цикъл, активиране на протеините, отговорни за инхибирането на клетъчния цикъл p21WAF1 и p16INK4A, лизозомалния ензим β-galactosidase (SA-β-gal), намалена експресия на Nuclear High Mobility group box-1 (HMGB1) в ядрото и lamin B1[1,7].

Различните механизми на външно и вътрешно стареене не могат да бъдат съвсем точно разграничени един от друг. В клиничната практика би било по-ефективно да се възприеме, че пациентите на средна възраст най-често демонстрират белези на двата типа стареене симултанно. Така тези хистологични и молекулярни промени, описани до сега, трябва да се систематизират, за да се състави най-добрият и детайлен план на лечение.

Energy-based devices

Най-различни лазерни апарати, високоинтензивен фокусиран ултра­звук (High-intensity Focused Ultrasound – HiFU) и радиочестотните уреди (RadioFrequency – RF), намират все по-широко приложение в дерматологичната практика. Те доставят топлинна енергия до ретикуларния дермис и подкожната тъкан, което води до стягане на тъканите и неоколагеногенеза[8,9]. Аблативните лазери като CO2 или Erbium:YAG, които изискват по-дълго време на възстановяване и реепителизация след процедурата, биват заменени от аблативните фракционирани лазери, които имат по-малко странични ефекти, като постлезионални хиперпигментации и цикатрикси и по-кратко време на възстановяване[8,10]. Фракционираните пикосекундни лазери произвеждат не термичен, а фотомеханичен стрес в дермата, стимулирайки пролиферацията на фибробласти[11]. Съвременни еx vivo и клинични проучвания сочат, че 532-nm и 1.064-nm picosecond Nd YAG могат до подобрят състоянието на фотоувредената кожа[12,13].

Също така редица лазерни технологии, като нискочестотния Q-switched Nd:YAG, Q-switched ruby и Q-switched alexandrite лазер, са ефективни при третирането на възрастови хиперпигментации чрез селективна фототермолиза на меланозомите[14]. HiFu e неинвазивен и безопасен метод, който насочва ултразвукови вълни в конкретна зона чрез термокоагулация на подкожната тъкан постига реорганизация на еластина и колагеновите влакна, без да засяга епидермалната повърхност. Радиочестотните апарати от своя страна доставят по-дифузно термична енергия до дермата[15]. Kwow и съавтори демонстрират, че третирането с биполярен радиочестотен апарат намалява броя на p16INK4A- позитивни фибробласти и увеличава експресията на HSP70 и HSP90 при мелазма[16].

Фракционираните апарати доставят директно насочена биполярна радиочестотна енергия в ретикуларния дермис чрез микроигли.

Локални средства

Множество активни локални средства са описани като ефикасни срещу клетъчното стареене, но най-проучван и с доказан ефект остава ретинолът и всички деривати на витамин А[17]. Ретиноидите увеличават продукцията на колаген тип I, III, VII и нормализират реорганизацията на съединителната тъкан[18]. В допълнение, лечението с локален третиноин допринася за задебеляване на stratum granulosum и по-компактен stratum corneum, което подобрява цялостната структура и качество на епидермиса. Също така е ефикасен и за третиране на белезите на фотоувредена кожа като фини бръчки, дисхромии и загуба на еластичност[19-21].

Локалните антиоксиданти като аскорбиновата киселина (Витамин C), редуцират действието на ROS и спомагат за синтеза на колаген от фибробластите. Клиничният ефект, за съжаление, се редуцира от факта, че малка част преминава през кожната бариера и е химично нестабилен.

Химичните пилинги с локални алфа-хидрокси киселини, като гликолова или млечна киселина, доказано подобряват качеството на еластичните фибри, стимулират продукцията на GAG, продукцията на колаген в дермата и увеличава дебелината на епидермиса[22].

Tрихлороцетна киселина (TCA) също спомага за неоколагенезата и подобряват соларно-индуцираните хипер­пигментации.

Развитието на съвременните нанотехнологии и системи за „доставяне“ на медикаментите (Drug Delivery System) се очаква да увеличи приложението на локални средства в дерматокозметиката.
Микронидлинг технологиите, като дермапен, подпомагат пенетрацията на активни съставки в епидермиса, като създават „пори“ в stratum corneum, засилват неоколагеногенезата чрез синтезирането на множество растежни фактори в процеса на заздравяването на микро-нараняванията[23].

Проучвания върху екзозоми от стволови клетки показват, че те подобряват белезите на кожното стареене, свързани с УВ индуцирани ДНК промени, засилват експресията на ROS и MMP-1 в увредени фибро­бласти и промотират екпресията на ектсрацелуларни протеини[1,24].

Инжекционни процедури

Приложението на инжекционните процедури става все по-широко разпространено в последните години. Те подобряват и възстановят загубените лицеви обеми, но имат и редица други ефекти върху епидермиса и дермата. Хиалуроновата киселина (Hyaluronic acid – HA) е най- често използваният „филър“ поради своята биологична съвместимост, лесно приложение и обратимост.
Инжектирането на HА води до механично разтягане на дермата, подобрява структурата на екстрацелуларния матрикс и стимулира продукцията на колаген тип I, активирайки TGF-β сигнален механизъм[25]. Също така, НА директно активира фибробластите чрез т.нар. „hyaluronan” рецептори CD44, CD168, стимулирайки тяхната миграция и пролиферация[26]. Добре известно е, че HA подпомага хидратацията и текстурата в стареещата кожа[27].

НА съдържаща епидермални растежни фактори (EGF), може да увеличи продукцията на ТИП I и III колаген и намалява експресията на MMP-9[28].

Съвременната естетична медицина предлага обширен арсенал от различни локални козметични средства, инжекционни процедури, „energy-based” лазери и апарати. Тези методи са насочени към различните симптоми на стареенето, но за да се изгради един ефективен антиейдж протокол или план на лечение, е задължително да се познават задълбочено както анатомията, така и процесите на стареене на кожата. Целта на този материал е да предостави задълбочен преглед върху съвременните схващания за физиологичните и молекулярни механизми на стареене на кожата и различните неоперативни методи и иновативни интервенции, насочени към колагено-образуващите продукти, които осигуряват ефективна регенерация и дълголетие на кожата.
Процесът на стареене на кожата включва множество биологични и биохимични промени, както и вторични структурни изменения на кожата, подлежащите мускули, подкожна мастна тъкан и костните структури[1]. Различните естетични процедури, предлагани в дерматологичната практика, като химични пилинги, „energy-based” апаратни процедури, инжекционни процедури, са насочени по индивидуален начин към отделните механизми на стареене. Познания върху процесите, водещи до стареенето на кожата, се разширяват с бързи темпове през последните години, като съществуващи теории биват изместени от по-съвременни концепции като клетъчното стареене на дермалните фибробласти (Cellular senescence)[1-4].
Съществено е дерматолозите да разбират задълбочено физиологичните процеси на стареене на кожата, за да изготвят подходящ план, съставен от подходящи процедури за индивидуалните нужди на всеки пациент.

Кожата, като най-големия орган в човешкото тяло, е постоянно изложена на въздействието на редица вредни фактори на околната среда като УВ лъчите, тютюнев дим, горещи или студени температури, замърсяване на въздуха и други. Най-голям фактор оказва оксидативният стрес, причинен от т.нар. ROS (Reactive Oxygen Species). Клетките притежават ендогенна защитна система към свободните радикали, като Superoxide Dismutase (SOD), Rripeptide glutathione и Catalase. Загуба на тези защитни механизми води до акумулиране на ROS, увреждане на протеини, липиди, ДНК и клетъчна дисфункция[15].

В отговор на тези стрес фактори и увредата на клетъчното ДНК, клетките навлизат във фаза на необратим клетъчен арест, наречен “cellular senescence”[2,6]. Тези клетки експримират няколко характерни биомаркери – ускорен клетъчен цикъл, активиране на протеините, отговорни за инхибирането на клетъчния цикъл p21WAF1 и p16INK4A, лизозомалния ензим β-galactosidase (SA-β-gal), намалена експресия на Nuclear High Mobility group box-1 (HMGB1) в ядрото и lamin B1[1,7].

Различните механизми на външно и вътрешно стареене не могат да бъдат съвсем точно разграничени един от друг. В клиничната практика би било по-ефективно да се възприеме, че пациентите на средна възраст най-често демонстрират белези на двата типа стареене симултанно. Така тези хистологични и молекулярни промени, описани до сега, трябва да се систематизират, за да се състави най-добрият и детайлен план на лечение.

Energy-based devices

Най-различни лазерни апарати, високоинтензивен фокусиран ултра­звук (High-intensity Focused Ultrasound – HiFU) и радиочестотните уреди (RadioFrequency – RF), намират все по-широко приложение в дерматологичната практика. Те доставят топлинна енергия до ретикуларния дермис и подкожната тъкан, което води до стягане на тъканите и неоколагеногенеза[8,9]. Аблативните лазери като CO2 или Erbium:YAG, които изискват по-дълго време на възстановяване и реепителизация след процедурата, биват заменени от аблативните фракционирани лазери, които имат по-малко странични ефекти, като постлезионални хиперпигментации и цикатрикси и по-кратко време на възстановяване[8,10]. Фракционираните пикосекундни лазери произвеждат не термичен, а фотомеханичен стрес в дермата, стимулирайки пролиферацията на фибробласти[11]. Съвременни еx vivo и клинични проучвания сочат, че 532-nm и 1.064-nm picosecond Nd YAG могат до подобрят състоянието на фотоувредената кожа[12,13].

Също така редица лазерни технологии, като нискочестотния Q-switched Nd:YAG, Q-switched ruby и Q-switched alexandrite лазер, са ефективни при третирането на възрастови хиперпигментации чрез селективна фототермолиза на меланозомите[14]. HiFu e неинвазивен и безопасен метод, който насочва ултразвукови вълни в конкретна зона чрез термокоагулация на подкожната тъкан постига реорганизация на еластина и колагеновите влакна, без да засяга епидермалната повърхност. Радиочестотните апарати от своя страна доставят по-дифузно термична енергия до дермата[15]. Kwow и съавтори демонстрират, че третирането с биполярен радиочестотен апарат намалява броя на p16INK4A- позитивни фибробласти и увеличава експресията на HSP70 и HSP90 при мелазма[16].

Фракционираните апарати доставят директно насочена биполярна радиочестотна енергия в ретикуларния дермис чрез микроигли.

Локални средства

Множество активни локални средства са описани като ефикасни срещу клетъчното стареене, но най-проучван и с доказан ефект остава ретинолът и всички деривати на витамин А[17]. Ретиноидите увеличават продукцията на колаген тип I, III, VII и нормализират реорганизацията на съединителната тъкан[18]. В допълнение, лечението с локален третиноин допринася за задебеляване на stratum granulosum и по-компактен stratum corneum, което подобрява цялостната структура и качество на епидермиса. Също така е ефикасен и за третиране на белезите на фотоувредена кожа като фини бръчки, дисхромии и загуба на еластичност[19-21].

Локалните антиоксиданти като аскорбиновата киселина (Витамин C), редуцират действието на ROS и спомагат за синтеза на колаген от фибробластите. Клиничният ефект, за съжаление, се редуцира от факта, че малка част преминава през кожната бариера и е химично нестабилен.

Химичните пилинги с локални алфа-хидрокси киселини, като гликолова или млечна киселина, доказано подобряват качеството на еластичните фибри, стимулират продукцията на GAG, продукцията на колаген в дермата и увеличава дебелината на епидермиса[22].

Tрихлороцетна киселина (TCA) също спомага за неоколагенезата и подобряват соларно-индуцираните хипер­пигментации.

Развитието на съвременните нанотехнологии и системи за „доставяне“ на медикаментите (Drug Delivery System) се очаква да увеличи приложението на локални средства в дерматокозметиката.
Микронидлинг технологиите, като дермапен, подпомагат пенетрацията на активни съставки в епидермиса, като създават „пори“ в stratum corneum, засилват неоколагеногенезата чрез синтезирането на множество растежни фактори в процеса на заздравяването на микро-нараняванията[23].

Проучвания върху екзозоми от стволови клетки, показват, че те подобряват белезите на кожното стареене, свързани с УВ индуцирани ДНК промени, засилват експресията на ROS и MMP-1 в увредени фибро­бласти и промотират екпресията на ектсрацелуларни протеини[1,24].

Инжекционни процедури

Приложението на инжекционните процедури става все по-широко разпространено в последните години. Те подобряват и възстановят загубените лицеви обеми, но имат и редица други ефекти върху епидермиса и дермата. Хиалуроновата киселина (Hyaluronic acid – HA) е най- често използваният „филър“ поради своята биологична съвместимост, лесно приложение и обратимост.
Инжектирането на HА води до механично разтягане на дермата, подобрява структурата на екстрацелуларния матрикс и стимулира продукцията на колаген тип I, активирайки TGF-β сигнален механизъм[25]. Също така, НА директно активира фибробластите чрез т.нар. „hyaluronan” рецептори CD44, CD168, стимулирайки тяхната миграция и пролиферация[26]. Добре известно е, че HA подпомага хидратацията и текстурата в стареещата кожа[27].

НА съдържаща епидермални растежни фактори (EGF), може да увеличи продукцията на ТИП I и III колаген и намалява експресията на MMP-9[28].

Нехиалуронови биостимулиращи филъри

Биосъвместими полимери (като poly-L-млечна киселина, polycaprolactone и полинуклеотиди) стимулират фибробластите, индуцират неоколагеногенеза и намират все по-широко приложение в съвременната дерматологична практика[29,30].

Калциевият хидрокисилапатит (Cal­cium Hydroxylapatite – CaHA) е един от най-добре проучваните дермални филъри, използван за корекция на средно дълбоки до дълбоко изразени бръчки, като същевременно има добре установен профил на безопасност[31]. Одобрен за приложение в Европейския съюз преди повече от 20 години, той съчетава висока еластичност и вискозитет, компенсира загуба обем и индуцира дълготраен синтез на колаген[31].

В заключение, естетичната медицина е напреднала значително през последното десетилетие, задълбочавайки разбиранията ни за лицевата анатомия, кумулативния ефект от процесите на стареене върху кожата ни, и приложението на различните техники, за да можем да коригираме, възстановим и дори да направим напълно обратими тези промени.

Задълбоченото познаване на анатомичните промени, както и на физиологичните и молекулярни процеси на стареене и тяхното отражение, остават съществени за изготвянето на най-точния и ефективен план на лечение на нашите пациенти.

книгопис:

1. Braun-Falco O, Plewig G, Wolf HH et al. . Dermatology. Second Ed., Springer, 2000: 856-857.
2. Thurston M, Curtis A. Relapsing polychondritis. Report of a Patient With “Beefy” Red Ears and Severe Polyarthritis. Arch Dermatol. 1966; 93(6): 664-669.
3. Sharma A, Law AD, Bambery P, et al. Relapsing polychondritis: clinical presentations, disease activity and outcomes. Orphanet J Rare Dis. Dec 20, 2014; 9: 198
4. Chauhan K, Surmachevska N, Hanna A. Relapsing Polychondritis. In: StatPearls[Интернет]. Last Update: July 4, 2023.
5. Jaksch-Wartenhorst R von. Polychondropathia. Wien Arch Inn Med. 1923; 6: 93-100.
6. Pearson CM, Kline HM, Newcomer VD. Relapsing Polychondritis. N Engl J Med. 1960; 263: 51-58.
7. Lahmer T, Treiber M, von Werder A, et al. Relapsing polychondritis: an autoimmune disease with many faces.Autoimmun Rev. 2010; 9(8): 540–546.
8. Borgia F, Giuffrida R, Guarneri F, et al. Relapsing polychondritis: an updated review. Biomedicines. 2018; 6(3): 84.
9. Chen N, Zheng Y. Characteristics and clinical outcomes of 295 patients with relapsing polychondritis. J Rheumatol. 2021; 48(12): 1876–1882.
10. McAdam LP, O’Hanlan MA, BluestoI1e R, et al. Relapsing polychondritis: prospective study of 23 patients and a review of the literature Medicine (Baltimore). 1976; 55(3): 193- 215.
11. Sharma A, Gnanapandithan K, Sharma K, et al. Relapsing polychondritis: a review. Clin Rheumatol. 2013; 32(11): 1575–1583.
12. Longo L, Greco A, Rea A, et al. Relapsing polychondritis: A clinical update. Autoimm Rev. 2016; 15(6): 539–543.
13. Hazra N, Dregan A, Charlton J, et al. Incidence and mortality of relapsing polychondritis in the UK: a population-based cohort study. Rheumatol. 2015; 54(12): 2181–2187.
14. Horváth A, Páll N, Molnár K, et al. A nationwide study of the epidemiology of relapsing polychondritis. Clin. Epidemiol. 2016; 8: 211–230.
15. Chopra R, Chaudhary N, Kay J. Relapsing polychondritis. Rheum Dis Clin North Am. 2013; 39(2): 263–276.
16. Kong KO, Vasoo S, Tay NS, et al. Relapsing polychondritis—an oriental case series. Singap Med J. 2003; 44(4): 197–200.
17. Lin D-F, Yang W-Q, Zhang P-P, et al. Clinical and prognostic characteristics of 158 cases of relapsing polychondritis in China and review of the literature. Rheumatol Intern. 2016; 36(7): 1003–1009.
18. Belot A, Duquesne A, Job-Deslandre C, et al. Pediatric-onset relapsing polychondritis: case series and systematic review. J Pediatr. 2010; 156(3): 484–489.
19. Papo T, Wechsler B, Bletry O, et al. Pregnancy in relapsing polychondritis: Twenty-five pregnancies in eleven patients. Arthritis Rheum. 1997; 40(7): 1245–1249.
20. Johnson HM. Relapsing polychondritis. Arch Dermatol. 1963; 88(6): 651-658.
21. Gange RW. Relapsing polychondritis. Report of two cases with an immunopathological review. Clin Exp Dermatol. 1976; 1(3): 261-268.
22. Weinberger A, Myers AR. Relapsing polychondritis associated with cutaneous vasculitis. Arch Dermatol. 1979; 115: 980-981.
23. Thomas M, Payne R, Black M. Polychondritis as a concomitant feature of polyarteritis nodosa. Clin Exp Dermatol. 1982; 7(5): 519-522.
24. Ludvigsson JF, van Vollenhoven R. Prevalence and comorbidity of relapsing polychondritis. Clin Epidemiol. 2016; 8: 361–362.
25. Halber S, Kastor D, Saldeld K. Polychondritis chronica atrophicans. Z Hautkr. 1984; 59(17): 1147-1159.
26. Piette J-C, El-Rassi R, Amoura Z. Antinuclear antibodies in relapsing polychondritis. Ann Rheum Dis. 1999; 58(10): 656–657.
27. Herman JH, Dennis MV. Relapsing polychondritis. J Clin Invest. 1973; 52(3): 549-558.
28. Dolan DL, Lemmon GB, Jr, Teitelbaum SL. Relapsing polychondritis. Analytical literature review and studies on pathogenesis. Am J Med. 1966; 41(2): 285–299.
29. Smal P, Frankiel S. Relapsing polychondritis. A feature of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1980; 23(3): 361-363.
30. Sidi Y, Weinberger A, Berliner Sh, et al. Relapsing polychondritis associated with mixed cryoglobulinemia. Dermatologica. 1982; 165(1): 66-70.
31. Arniaud D, Mattei JP, Pham T, et al. Coexistent dermatomyositis, relapsing polychondritis, and positive Lyme serology. A case-report. Rev Rhum Engl Ed. 1997; 64(10): 589-590.
32. Foidart JM, Abe S, Martin GR, et al. Antibodies to type II collagen in relapsing polychondritis. N Engl J Med. 1978; 299(22):1203–1207.
33. Ebringer R, Rook G, Swana GT, et al. Autoantibodies to cartilage and type II collagen in relapsing polychondritis and other rheumatic diseases. Ann Rheumatic Dis. 1981; 40(5): 473-479.
34. Yang CL, Brinckrnan J, Rui HF, et al. Autoantibodies to cartilage collagens in relapsing polychondritis. Arch Dermatol Res. 1993; 285: 245-249.
35. Buckner JH, Wu JJ, Reife RA, et al. Autoreactivity against matrilin-1 in a patient with relapsing polychondritis. Arthritis Rheum. 2000; 43(4): 939–943.
36. Vitale A, Sota J, Rigante D, et al. Relapsing polychondritis: an update on pathogenesis, clinical features, diagnostic tools, and therapeutic perspectives.Curr Rheumatol Rep. 2016; 18(1): 3. doi: 10.1007/s11926-015-0549-5.
37. Hu FY, Wang J, Zhang SX, et al. Absolute reduction of peripheral regulatory T cell in patients with relapsing polychondritis, Clin Exper Rheumatol. 2021; 39(3): 487–493..
38. Papo T, Piette JC, Le Thi Huong D, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in polychondritis. Ann Rheum Dis. 1993; 52(5): 384–385.
39. Stabler T, Piette J-C, Chevalier X, et al. Serum cytokine profiles in relapsing polychondritis suggest monocyte/macrophage activation. Arthr Rheum. 2004; 50(11): 3663–3667.
40. Berger R. Polychondritis resulting from intravenous substance abuse. Am J Med. 1988; 85(3): 415-417.
41. Cañas CA, Bonilla Abadía F. Local cartilage trauma as a pathogenic factor in autoimmunity (one hypothesis based on patients with relapsing polychondritis triggered by cartilage trauma). Autoimm Dis. 2012; 2012: 453-698.
42. Arnaud L, Mathian A, Haroche J, et al. Pathogenesis of relapsing polychondritis: A 2013 update. Autoimm Rev. 2014; 13(2): 90–95.
43. Yoshida T, Yoshifuji H, Shirakashi M, et al. Risk factors for the recurrence of relapsing polychondritis. Arth Res Ther. 2022; 24(1): 127.
44. Lang B, Rothenfusser A, Lanchbury JS, et al. Susceptibility to relapsing polychondritis is associated with HLA-DR4. Arthritis Rheum. 1993; 36(5): 660–664.
45. Zeuner M, Straub RH, Rauh G, et al. Relapsing polychondritis: clinical and immunogenetic analysis of 62 patients. J Rheumatol. 1997; 24(1): 96–101.
46. Zampeli E, Moutsopoulos HM. Relapsing polychondritis: a diagnosis not to be missed. Rheumatology (Oxford). 2018; 57(10): 1768.
47. Rednic S, Damian L, Talarico R, et al. Relapsing polychondritis: state of the art on clinical practice guidelines. RMD Open. 2018; 4(Suppl 1): e000788.doi: 10.1136/rmdop
48. Michet CJ, Post TW, ed, Clinical manifestations of relapsing polychondritis. Waltham, MA:UpToDate; 2018.
49. Ferrada MA. Clinical manifestations of relapsing polychondritis. UpToDate; 2023.
50. Shah RP, Shah VR, Reichmuth DA et al. Man with inflamed ears. Hosp Pract. 1999; 34: 35-38
51. Arora A, Aldaghlawi F, Salloum E, et al. Relapsing polychondritis presenting as recurrent otitis externa. Br J Hosp Med (Lond). 2015; 76(11): 667.
52. Leung KK, Edani S. Red-eared zebra diagnosis: Case of relapsing polychondritis. Can Fam Physician. 2018; 64(5): 363-367.
53. Kent PD, Michet CJ, Luthra HS. Relapsing polychondritis. Curr Opin Rheumatol. 2004; 16(1): 56–61.
54. Kingdon J, Roscamp J, Sangle S, et al. Relapsing polychondritis: a clinical review for rheumatologists. Rheumatol. 2017; 57(9): 1525–1532.
55. Suzuki M, Uchida K, Nagano M, et al. Case of relapsing polychondritis associated with persistent rib cartilage pain and severe tracheal stenosis–a review of 53 cases in Japan. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai zasshi. 1983; 21(7): 665–671.
56. Eng J, Sabanathan S. Airway complications in relapsing polychondritis. Ann Thor Surg. 1991;51(4): 686–692.
57. Behar JV, Choi YW, Hartman TA, et al. Relapsing polychondritis affecting the lower respiratory tract. AJR Am J Roentgenol. 2002; 178(1): 173-177.
58. Shimizu J, Yamano Y, Kawahata K, et al. Nationwide cross-sectional survey of patients with relapsing polychondritis in 2019 demonstrates reduction of airway involvement compared with that in 2009. Scien Reports. 2022; 12(1): 465.
59. Isaak BL, Liesegang TJ, Michet CJ. Ocular and systemic findings in relapsing polychondritis. Ophthalmology. 1986; 93(5): 681–689.
60. Masuda N, Nishikawa R, Ueda T, et al. Severe panuveitis with relapsing polychondritis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2018; 11: 3-5.
61. Fukuda K, Mizobuchi T, Nakajima I, et al. Ocular involvement in relapsing polychondritis. J Clin Med. 2021; 10(21): 4970.
62. Labarthe MP, Bayle-Lebey P, Bazex J. Cutaneous manifestations of relapsing polychondritis in a patient receiving goserelin for carcinoma of the prostate. Dermatol. 1997; 195: 391-394.
63. Francès C, El Rassi R, Laporte JL, et al. Dermatologic manifestations of relapsing polychondritis. A study of 200 cases at a single center. Med (Baltim). 2001; 80(3): 173–179. doi:10.1097/00005792-200105000-00003.
64. Marshall DA, Jackson R, Rae APet al. Early aortic valve cusp rupture in relapsing polychondritis. Ann Rheum Dis. 1992; 51(3): 413–415.
65. Lang-Lazdunski L, Hvass U, Paillole C, Pansard Y, Langlois J. Cardiac valve replacement in relapsing polychondritis. A review. J Heart Valve Dis. 1995; 4(3): 227–235.
66. Selim AG, Fulford LG, Mohiaddin RH, Sheppard MN. Active aortitis in relapsing polychondritis. J Clin Pathol. 2001; 54(11): 890–892
67. Kumakiri K, Sakamoto T, Karahashi,T, et al. A case of relapsing polychondritis preceded by inner ear involvement, Auris Nasus Larynx. 2005; 32(1): 71–76.
68. Sundaram MB, Rajput AH. Nervous system complications of relapsing polychondritis. Neurology. 1983; 33(4): 513–515.
69. Bouton R, Capon A. Stroke as initial manifestation of relapsing polychondritis. Ital J Neurol Sci. 1994; 15(1): 61–63.
70. Berg AM, Kasznica J, Hopkins P, et al. Relapsing polychondritis and aseptic meningitis. J Rheumatol. 1996; 23(3): 567–569.
71. Dreher A, Aigner J, Fuchshuber S, et al. Relapsing polychondritis: a course over 20 years with cerebral involvement. Arch Otolaryng–Head Neck Surg. 2000; 126(12): 1495–1498.
72. Hsu K-C, Wu Y-R, Lyu R-K, et al. Aseptic meningitis and ischemic stroke in relapsing polychondritis. Clin Rheumatol. 2006; 25(2): 265–267.
73. Requena MA, Palma DA, Popescu BM. Neurologic involvement in relapsing polychondritis. Medicina (B Aires). 2007; 67(2): 156–158.
74. Sampaio L, Silva L, Mariz E, et al. Central nervous system involvement in relapsing polychondritis. Joint Bone Spine. 2010; 77(6): 619–620.
75. Choi HJ, Lee HJ. Relapsing polychondritis with encephalitis. J Clin Rheumatol. 2011; 17(6): 329–331.
76. Nara M, Komatsuda A, Togashi M, et al. Relapsing polychondritis with encephalitis: a case report and literature review. Intern Med. 2015; 54(2): 231–234.
77. Ducci RD, Germiniani FM, Czecko LE, et al. Relapsing polychondritis and lymphocytic meningitis with varied neurological symptoms. Rev Bras Rheumatol. 2016; S0482-5004(16)00003-6.
78. Ismail FS, Enzi B, Boy C, et al. Relapsing polychondritis as an unusual cause of multiple cranial nerve palsies-A Case report. Muscle Nerve. 2017; 56(1): E3–e4.
79. Shen K, Yin G, Yang C, et al. Aseptic meningitis in relapsing polychondritis: a case report and literature review. Clin Rheumatol. 2018; 37(1): 251–255.
80. Zhu Z, Tian D, Ren N, et al. Limbic encephalitis with relapsing polychondritis: persistent white matter lesions and brain atrophy. J Int Med Res. 2018; 46(12): 5297–5302.
81. Stewart SS, Ashizawa T, Dudley AW, et al. Cerebral vasculitis in relapsing polychondritis. Neurology. 1988; 38(1): 150–152.
82. Hosford I, Glass J, Baker N. Relapsing polychondritis–an unusual but potentially treatable cause of cognitive impairment. N Z Med J. 2003; 116(1175): U463.
83. Swen SJ, Leonards DJ, Swen WA, et al. Reversible cognitive decline in a patient with relapsing polychondritis. Tijdschr Gerontol Geriatr. 2009; 40(5): 203–207.
84. Ellis RJ, Mbizvo GK, Jacob A, et al. Relapsing polychondritis complicated by cognitive dysfunction: two distinct clinical phenotypes? Int J Neurosci. 2017; 127(2): 124–134.
85. Chang-Miller A, Okamura M, Torres VE et al. Renal involvement in relapsing polychondritis. Med (Baltim). 1987; 66(3): 202–217.
86. Krishnan Y, Grodzinsky AJ. Cartilage diseases. Matrix Biol. 2018 Oct; 71-72: 51-69.
87. Askari AD. Colchicine for treatment of relapsing polychondritis. J Am Acad Dermatoll. 1984; 10(3): 507–510.
88. Zhou H, Su M, Li L. 18F-FDG PET/CT imaging of relapsing polychondritis: A case report. Medicine (Baltimore). 2016; 95(33): e4496.
89. Okuda S, Hirooka Y, Itami T, et al. FDG-PET/CT and auricular cartilage biopsy are useful for diagnosing with relapsing polychondritis in patients without auricular symptoms. Life. 2021; 11(9): 956.
90. Damiani JM, Levine HL. Relapsing polychondritis–report of ten cases. Laryngoscope. 1979; 89(6 Pt 1):929–946.
91. Michet CJ Jr, Mckenna CH, Luthra HS, et al. Relapsing polychondritis: survival and predictive role of early disease manifestations. Ann Intern Med. 1986; 104(1): 74–78.
92. Ferrada M, Rimland CA, Quinn K, et al. Defining clinical subgroups in relapsing polychondritis: a prospective observational cohort study. Arthritis Rheumatol. 2020; 72(8): 1396–1402.
93. Dion J, Costedoat-Chalumeau N, Sène D, et al. Relapsing polychondritis can be characterized by three different clinical phenotypes: analysis of a recent series of 142 patients. Arth Rheumatol. 2016; 68(12): 2992–3001.
94. Shimizu J, Yamano Y, Kawahata K, et al. Relapsing polychondritis patients were divided into three subgroups: patients with respiratory involvement (R subgroup) , patients with auricular involvement (A subgroup) , and overlapping patients with both involvements (O subgroup) , and each group had distinctive clinical characteristics. Medicine. 2018; 97(42): E12837. doi: 10.1097/md.0000000000012837
95. Arnaud L, Devilliers H, Peng SL, et al. The Relapsing Polychondritis Disease Activity Index: Development of a disease activity score for relapsing polychondritis. Autoimm Rev. 2012; 12(2): 204–209.
96. Firestein GS, Gruber HE, Weisman MH et al. Mouth and genital ulcers with inflamed cartilage: MAGIC syndrome. Am J Med. 1985; 79: 69-72.
97. Orme RL, Nordlund JJ, Barich L et al. The MAGIC syndrome (mouth and genital ulcers with inflamed cartilage). Arch Dermatol. 1990; 126: 940-944.
98. Mark KA, Franks AG. Colchicine and indomethacin for the treatment of relapsing polychondritis. J Am Acad Dermatol. 2002; 46: S22-4.
99. Barranco VP, Minor DB, Solonom H. Treatment of polychondritis with dapsone. Arch DermatoI. 1976; 112: 1286-1288.
100. Dion J, Leroux G, Mouthon L, et al. Relapsing polychondritis: What’s new in 2017?. Rev Med Interne. 2018; 39(6): 400-407.
101. Grygiel-Górniak B, Tariq H, Mitchell J, et al. Relapsing polychondritis: state-of-the-art review with three case presentations. Postgrad Med. 2021; 133(8): 953-963.
102. Petitdemange A, Sztejkowski C, Damian L, et al. Treatment of relapsing polychondritis: a systematic review. Clin Exp Rheumatol . 2022; 40 Suppl 134(5): 81-85.
103. Lekpa FK, Chevalier X. Refractory relapsing polychondritis: challenges and solutions. Open Access Rheumatol. 2018; 10: 1–11.
104. Carter JD. Treatment of relapsing polychondritis with a TNF antagonist. J Rheumatol. 2005; 32(7): 1413.
105. Weber E, Gaultier JB, Paul S, et al. Sustained response with tocilizumab in a case of refractory relapsing polychondritis. Rev Med Interne. 2014; 35(3): 196-198. doi: 10.1016/j.revmed.2013.02.019. Epub 2013 Sep 25.PMID: 24074969.
106. Moulis G, Pugnet G, Costedoat-Chalumeau N, et al. Efficacy and safety of biologics in relapsing polychondritis: a French national multicentre study. Ann Rheum Dis. 2018; 77(8): 1172-1178.
107. Meshkov AD, Novikov PI, Zhilyaev EV, et al. Tofacitinib in steroid-dependent relapsing polychondritis. Ann Rheum Dis. 2019; 78(7): e72.
108. Padoan R , Campaniello D, Iorio L, et al. Biologic therapy in relapsing polychondritis: navigating between options. Expert Opin Biol Ther. 2022; 22(5): 661-671.
109. Adliff M, Ngato D, Keshavjee S, et al. Treatment of diffuse tracheomalacia secondary to relapsing polychondritis with continuous positive airway pressure. Chest. 1997; 112(6): 1701–1704.