д-р Десислава Любомирова, дм
Началник на Отделение по гастроентерология с клинична хепатология, Клиника по гастроентерология, УМБАЛ “Д-р Георги Странски”, гр. Плевен
Анаболните андрогенни стероиди (ААС) са група молекули, включващи тестостерон и синтетични деривати, които имат андрогенен и анаболен ефект[1].
Употребата им е широко разпространена поради техните андрогенни маскулинизиращи ефекти, с акцент върху развитието на скелетната мускулатура чрез увеличаване на протеиновата синтеза, а именно анаболния такъв[2,3]. Производството на ААС започва през 50-те години на 20-ти век в опит да се минимизират андрогенните ефекти на тестостерона и да се потенцират анаболните им свойства[4-6].
След Втората световна война употребата на ААС бързо се увеличава, като заедно с това в следващите години се отчитат редица странични ефекти от злоупотребата с тях. Извършването на допинг тестове започва от 1968 г., след като през 1960 г. Съветът на Европа представя концепцията за допинг в спорта след смъртта на няколко състезатели, приемали ААС[7].
Медицинските показания за използването им включват редица индикации като първичен и вторичен хипогонадизъм при мъжете, апластична анемия, загуба на мускулна маса при пациенти с ХИВ, остеопороза, намалено либидо, хронични бъбречни заболявания, новообразувания на гърдата, депресия, хередитарна ангиоедема[2-4]. С тях обаче доста често се злоупотребява поради анаболните им ефекти, а така също и способността им да увеличават издръжливостта при физически натоварвания, което има за резултат натрупване на мускулна маса, свободна от мазнини и подобряване на големината на мускулните влакна и сила.
Злоупотребата с ААС поради желание за постигане на по-големи спортни резултати, както и за промяна на външния вид е проблем с особено значение в последните десетилетия, както сред професионални спортисти, така и сред боди-билдърите[5].
Немодифицираният тестостерон бързо се модифицира, когато е приет перорално и има пропорционално разпределени анаболен и андрогенен ефект. Химическите модификации на тестостерон позволяват удължаване на ефективните кръвни концентрации и промени във фармакодинамичните качества, като по този начин се удължава желаният анаболен или андрогенен ефект.
В неговите синтетични деривати тестостеронът е модифициран чрез две основни синтетични субституции:
- Естерификация на 17-β хидроксилна група, която прави молекулата по-хидрофобна и с удължено действие[2]. Продължителността на действието може допълнително да се увеличи като се инжектира в мастен разтвор. Това се използва при testosterone cypionate, enantate, decanoatе и propionate, nandrolone decanoate, nandrolone phenpropionate, nandrolone undecanoate, trenbolone, stanozolol, clostebol, drostanolone propionate[1-3,5,8].
- Втората модификация, резултат на 17-α алкилиране, намалява чернодробния метаболизъм, което позволява на тези ААС да бъдат използвани перорално[2-3]. Тази форма на ААС инхибира деактивацията чрез оксидиране на 17-β хидроксигрупата в черния дроб[5]. Оралните ААI са резистентни на моментна деструкция, но по-бавният им клирънс ги прави потенциално по-хепатотоксични. Такива са methenolone, methandienone, oxymetholone, stanozolol и oxandrolone. Някои от тези 17-α алкилирани форми се предлагат и в инжекционна форма, което не ги прави по-малко хепатотоксични[2].
- Злоупотребата с oxymetholоne и methyltestosterone са дефинитивно свързани с многократно по-голям риск от развитие на хепатоцелуларен карцином[5].
- Отстраняването на 19-метиловата група е друга химична субституция на тестостерон, която е налице в 19-nortestosterone (nandrolone), който има по-висока анаболна активност и базирано на позитивните тестове е широкоизползван сред приемащите ААС[9].
Механизмите, по които се осъществява действието на ААС са три основни:
- Увеличават протеиновата синтеза чрез създаване на позитивен азотен баланс[5].
- Предложен е и антикатаболитен ефект – глюкокортикоидите потискат протеиновата синтеза, а ААС имат потенциал да блокират или изместват глюкокортикоидите от техните рецептори.
- Третият е психофизиологичният ефект. Използването на ААС е свързано с агресивни прояви, поради което употребяващите ги засилват като интензивност, продължителност и честота тренировките си и така индиректно увеличават мускулната маса и сила[1-3].
Броят на използващите ААC е трудно да бъде определен, тъй като е обикновено нелегален.
Счита се, че в световен мащаб около 1-5% от населението употребяват ААС[10]. Проучване от 2013 г. установява, че при студентите-професионални спортисти в САЩ около 20% някога са използвали ААС. В Норвегия е установена честота от около 4% при ученици в последните класове[1]. Всички проучвания установяват доминиращо използване на ААC при мъжкия пол, а така също, че мнозинството от злоупотребяващите са професионални или близо до професионални спортисти[10].
Счита се, че в САЩ броят им е около 3 млн., като около 70-75% от злоупотребяващите с ААС са непрофесионални спортисти[2].
В България все още липсват опити за подобна оценка, въпреки че в последните години броят на фитнес залите значително се увеличи и паралелно на това се увеличи броят на активно занимаващите се с боди билдинг.
Използващите ги обикновено не се консултират с лекар, поради което в салоните за фитнес се използват различни молекули, различни дозови режими, без да са проследени ефектите и страничните ефекти[1-3].
Честотата и тежестта на последните зависят от химическата формула, начина на приложение, продължителността на употреба, индивидуалната чувствителност и отговор. За да се увеличат ефектите от приложението им и да се избегнат страничните реакции, често се приемат заедно с други субстанции като човешки хорионгонадотропин, антестрогени, ароматазни инхибитори, 5-α-редуктазни инхибитори, диуретици, инсулин, еритропоетин амфетамини и тиреоидни хормони, които имат термогенни свойства, т.нар. fat-burners – топящи мазнините[2]. Използването на бензодиазепини и опиати намаляват тревожността, агресивните прояви, както и притъпява болката[4].
Описаните странични ефекти са невроендокринни, психиатрични, бъбречни, гастроинтестинални, мускулно-скелетни, кожни, имунологични и хематологични[1,2].
Особено място сред тези ефекти заемат чернодробните увреждания.
Предложените механизми на чернодробно увреждане са:
- Индуцирана от ААС инфилтрация на чернодробния паренхим от възпалителни клетки, както и активация на Купферовите клетки, които имат за резултат производството на възпалителни цитокини и отлагане на колаген, повишен оксидативен стрес и производство на активни кислородни радикали с последваща дегенерация на митохондриите в чернодробните клетки и стимулация на интрацелуларните андрогенни рецептори, като последното индуцира нерегулиран растеж на хепатоцитите[1].
- In vitro проучване от 2021 г. посочва, че като резултат от приема на супрафизиологични дози Nandrolone, възниква ранно прекъсване във веригата реакции от митохондриалното дишане[11].
- По-стари проучвания върху животни установяват намалено количество глутатион и ензими, които служат като преносители на свободни радикали (супероксидисмутаза и каталаза), както и увеличаване на субстанциите, реактивни на тиобутирова киселина, които насочват към понижен редокс-потенциал[12,13]. Оксидативният стрес освен това е свързан с нарушена динамика на мембранния потенциал на митохондриите и задълбочаване на оксидативния стрес. Основният резултат от всички изброени нарушения е дисфункция и некроза на хепатоцитите.
- Скорошно проучване установява по-голяма честота на чернодробните увреждания от ААС при мъже, свързано с експресия на рецептор NLRP3, свързан с множество хронични чернодробни заболявания[14].
Анаболните стероиди увреждат черния дроб по четири основни типа[1-3]:
- Преходно покачване на чернодробните ензими.
- Остър холестазен синдром.
- Хронично съдово увреждане (peliosis hepatis).
- Чернодробни тумори.
Преходно повишени серумни нива на чернодробните ензими
АСАТ, АЛАТ, ГГТ и ЛДХ присъстват във високи концентрации в хепатоцитите. Завишените серумни нива на тези ензими са индикация за чернодробно увреждане или поне увеличена пропускливост на хепатоцелуларната мембрана. Транзиторното покачване на серумните нива на чернодробните ензими като резултат от употребата на ААС обикновено е 2-3 пъти над горната референтна граница.
Повечето боди-билдъри са по-високи, тежки, с повече мускулна маса, правят по-интензивни упражнения в сравнения с хората, които не правят физически упражнения. Поради последното, боди-билдърите може да имат завишени АСТ и АЛТ поради лека рабдомиолиза, а не поради хепатотоксичност[2].
Остър холестазен синдром
Употребата на ААС може да е свързана с остра холестаза, изискваща дори хоспитализация. 17-α алкилираните ААС имат занижен first-pass метаболизъм и могат да причинят остра холестаза поради техния директен цитотоксичен ефект.
Предполага се влияние върху транспорта на жлъчни соли, както и намалена екскреция на различни ектоензими. Установено е, че тестостероновите метаболити са субстрати на MRP2, който е с намалена активност при синдрома на Dubin-Johson. Чернодробното увреждане се установява обичайно 1-4 месеца след започване на използването на ААС, но може да се изяви до 24 месеца. Началото е бавно, но прогресира с изява на гадене, отпадналост, сърбеж, последвани от потъмняване на урината и иктер[14]. Налице са завишени холестазни показатели при несигнификантно завишени ТА, означаващи минимално хепатоцелуларно увреждане въпреки наличието на жълтеница. Чернодробното увреждане обикновено е обратимо, но жълтеницата и сърбежът може да са продължителни дори след спирането на приема на ААС. Този клиничен фенотип е толкова типичен за чернодробното увреждане, че може да бъде подозиран дори при пациенти, които отричат употреба на ААС, а приемат само растителни добавки, които обаче съдържат ААС, непосочени в състава[2]. Някои изследователи посочват като възможен механизъм инхибирането на транспортерите на жлъчни киселини АТР8В1/АВСВ11, което е налице при бенигнената интрахепатална холестаза тип 1 или 2[5]. Развитието на холестатичен иктер е предвидимо – дозозависимо и зависимо от продължителността на злоупотребата с ААС. Лечението най-често е симптоматично, може да включи урзодезоксихолева киселина и холестирамин, но последните са с недоказан ефект.
Уместно е да се избягват кортикостероидите
Хронично васкуларно увреждане (peliosis hepatis)
Представлява рядко състояние на формиране на хиперваскуларни лезии, което довежда до формиране на множество, изпълнени с кръв кухини в чернодробния паренхим. Състоянието е характерно за употреба на всякакви модификации на тестостерона и се представя от синусоидална дилатация и загуба на нормална ендотелиална бариера, синусоидите се изпълват с кръв и впоследствие се формират кисти – фокално или множествени. Проучва се също ролята на VEGF, който индуцира ангиогенезата, капилярния пермеабилитет и пролиферация на ендотелните клетки в черния дроб и други органи[15].
Пациентите обикновено са асмиптоматични, но може да имат оплаквания от болка в горен десен квадрант на корема и хепатомегалия и рядко да имат остра болка, свързана с руптура на по-голяма киста и хемоперитонеум[1].
Peliosis hepatis може да бъде и случайна находка при хирургична намеса или аутопсия. Няма специфично лечение освен в случаите с усложнения. Промените могат частично да са обратими при спиране на употребата на ААС[2].
Чернодробни тумори
Човешкият черен дроб експресира естрогенови и андрогенни рецептори. В експериментални условия както андрогени, така и естрогени са включени в стимулирането на хепатоцитната пролиферация, която вероятно води до тумори[5]. Всички лица, приемащи ААС и тестостерон, са в риск от развитие на чернодробни тумори.
Първите описани случаи на чернодробни тумори при ААС са от петдесетте години на 20-ти век. Чернодробни тумори (доброкачествени и злокачествени) са описани при продължителна употреба на ААС[1,2,5].
При пациенти със съществуващи чернодробни увреждания (хроничен хепатит В или С, или анемия на Фалкони) времето за поява на чернодробния тумор може да бъде по-кратко[5]. Проучвания показват по-висок риск от малигнена дегенерация, свързана с мъжкия пол.
Най-скорошните проучвания показват, че повечето от туморите, индуцирани от ААС, са такива, съдържащи 17-α алкилна група, но са докладвани и при пациенти, приемали немодифициран тестостерон[1]. Хистологично тези тумори най-често са аденоми, но са описани и случаи на холангиокарциноми и ангиосаркоми.
Доброкачествените аденоми могат да покажат спонтанна регресия след спирането на употребата на ААС[2,5]. Препоръчва се ранно откриване чрез УЗД мониториране, за да се избегне рискът от малигнена трансформация и животозастрашаващи хеморагии, резултат от руптура на аденомите. Докладвани са увеличаване на размера на аденомите и ново появяване при продължаваща употреба или рестартиране на употребата[2].
Хроничната, дългогодишна употреба е свързана с по-висок риск от развитие на ПЧР, докато краткосрочната употреба е свързана с употреба на ААС за кратък период от време[1,2]. Докладвани са и ХЦЦ с тестостеронови рецептори. Малигнена трансформация може да възникне в 4.5-9% от случаите и 4.2% от аденомите ще имат фокуси на ХЦЦ 2-58. Чернодробните аденоми с β-катенин мутация по-често се трансформират в малигнени НСС[2].
Счита се, че ПЧР, възникващ като резултат от злоупотреба с ААC, е с по-добра прогноза в сравнение със същата неоплазма, свързана с хронична хепатит В и хепатит С вирусна инфекция, довела или не до чернодробна цироза[2].
Заключение
Употребата на ААС е особено широка в последните години. Описани са множество странични действия, засягащи всички органи и системи в човешкото тяло. Чернодробните увреждания, причинени от ААС са с особено значение, тъй като могат да причинят трайна инвалидизация, свързана с хроничния ход на заболяванията, включително с развитие на първичен чернодробен рак.
Необходими са проучвания върху честотата на употреба и отчетени странични действия при употребата на ААС в България.
Необходими са насоки за контрол на разпространението на ААС, както и мониториране на ефектите при продължителна употреба чрез регулярни ехографски и лабораторни изследвания, ориентирани към ранно откриване на чернодробните увреждания.
книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.