Анаболни стероиди и чернодробни увреждания

156
0
Сподели:
ГОДИНА: 2024 / БРОЙ: 4

д-р Десислава Любомирова, дм

Началник на Отделение по гастроентерология с клинична хепатология, Клиника по гастроентерология, УМБАЛ “Д-р Георги Странски”, гр. Плевен

Анаболните андрогенни стероиди (ААС) са група молекули, включващи тестостерон и синтетични деривати, които имат андрогенен и анаболен ефект[1].
Употребата им е широко разпространена поради техните андрогенни маскулинизиращи ефекти, с акцент върху развитието на скелетната мускулатура чрез увеличаване на протеиновата синтеза, а именно анаболния такъв[2,3]. Производството на ААС започва през 50-те години на 20-ти век в опит да се минимизират андрогенните ефекти на тестостерона и да се потенцират анаболните им свойства[4-6].

 

След Втората световна война употребата на ААС бързо се увеличава, като заедно с това в следващите години се отчитат редица странични ефекти от злоупотребата с тях. Извършването на допинг тестове започва от 1968 г., след като през 1960 г. Съветът на Европа представя концепцията за допинг в спорта след смъртта на няколко състезатели, приемали ААС[7].

Медицинските показания за използването им включват редица индикации като първичен и вторичен хипогонадизъм при мъжете, апластична анемия, загуба на мускулна маса при пациенти с ХИВ, остеопороза, намалено либидо, хронични бъбречни заболявания, новообразувания на гърдата, депресия, хередитарна ангиоедема[2-4]. С тях обаче доста често се злоупотребява поради анаболните им ефекти, а така също и способността им да увеличават издръжливостта при физически натоварвания, което има за резултат натрупване на мускулна маса, свободна от мазнини и подобряване на големината на мускулните влакна и сила.

Злоупотребата с ААС поради желание за постигане на по-големи спортни резултати, както и за промяна на външния вид е проблем с особено значение в последните десетилетия, както сред професионални спортисти, така и сред боди-билдърите[5].

Немодифицираният тестостерон бързо се модифицира, когато е приет перорално и има пропорционално разпределени анаболен и андрогенен ефект. Химическите модификации на тестостерон позволяват удължаване на ефективните кръвни концентрации и промени във фармакодинамичните качества, като по този начин се удължава желаният анаболен или андрогенен ефект.

В неговите синтетични деривати тестостеронът е модифициран чрез две основни синтетични субституции:

  1. Естерификация на 17-β хидроксилна група, която прави молекулата по-хидрофобна и с удължено действие[2]. Продължителността на действието може допълнително да се увеличи като се инжек­тира в мастен разтвор. Това се използва при testosterone cy­pi­o­na­te, enantate, decanoatе и pro­pio­nate, nandrolone decanoate, nan­dro­­lone phenpropionate, nandro­lone unde­canoate, trenbolone, sta­no­zo­lol, clostebol, drostanolone pro­pio­nate[1-3,5,8].
  2. Втората модификация, резултат на 17-α алкилиране, намалява чернодробния метаболизъм, което позволява на тези ААС да бъдат използвани перорално[2-3]. Тази фор­ма на ААС инхибира деактивацията чрез оксидиране на 17-β хидроксигрупата в черния дроб[5]. Оралните ААI са резистентни на моментна деструкция, но по-бавният им клирънс ги прави потенциално по-хепатотоксични. Такива са methenolone, methandienone, oxymetholone, stanozolol и oxan­dro­lone. Някои от тези 17-α алкилирани форми се предлагат и в инжекционна форма, което не ги прави по-малко хепатотоксични[2].
  3. Злоупотребата с oxymetholоne и methyltestosterone са дефинитивно свързани с многократно по-голям риск от развитие на хепатоцелуларен карцином[5].
  4. Отстраняването на 19-метиловата група е друга химична субституция на тестостерон, която е налице в 19-nortestosterone (nandrolone), който има по-висока анаболна активност и базирано на позитивните тестове е широкоизползван сред приемащите ААС[9].

Механизмите, по които се осъществява действието на ААС са три основни:

  1. Увеличават протеиновата синтеза чрез създаване на позитивен азо­тен баланс[5].
  2. Предложен е и антикатаболитен ефект – глюкокортикоидите потискат протеиновата синтеза, а ААС имат потенциал да блокират или изместват глюкокортикоидите от техните рецептори.
  3. Третият е психофизиологичният ефект. Използването на ААС е свързано с агресивни прояви, поради което употребяващите ги засилват като интензивност, продължителност и честота тренировките си и така индиректно увеличават мускулната маса и сила[1-3].

Броят на използващите ААC е трудно да бъде определен, тъй като е обикновено нелегален.

Счита се, че в световен мащаб около 1-5% от населението употребяват ААС[10]. Проучване от 2013 г. установява, че при студентите-професионални спортисти в САЩ около 20% някога са използвали ААС. В Норвегия е установена честота от около 4% при ученици в последните класове[1]. Всички проучвания установяват доминиращо използване на ААC при мъжкия пол, а така също, че мнозинството от злоупотребяващите са професионални или близо до професионални спортисти[10].

Счита се, че в САЩ броят им е около 3 млн., като около 70-75% от злоупотребяващите с ААС са непрофесионални спортисти[2].
В България все още липсват опити за подобна оценка, въпреки че в последните години броят на фитнес залите значително се увеличи и паралелно на това се увеличи броят на активно занимаващите се с боди билдинг.

Използващите ги обикновено не се консултират с лекар, поради което в салоните за фитнес се използват различни молекули, различни дозови режими, без да са проследени ефектите и страничните ефекти[1-3].

Честотата и тежестта на последните зависят от химическата формула, начина на приложение, продължителността на употреба, индивидуалната чувствителност и отговор. За да се увеличат ефектите от приложението им и да се избегнат страничните реакции, често се приемат заедно с други субстанции като човешки хорионгонадотропин, антестрогени, ароматазни инхибитори, 5-α-редуктазни инхибитори, диуретици, инсулин, еритропоетин амфетамини и тиреоидни хормони, които имат термогенни свойства, т.нар. fat-burners – топящи мазнините[2]. Използването на бензодиазепини и опиати намаляват тревожността, агресивните прояви, както и притъпява болката[4].

Описаните странични ефекти са невроендокринни, психиатрични, бъбречни, гастроинтестинални, мускулно-скелетни, кожни, имунологични и хематологични[1,2].

Особено място сред тези ефекти заемат чернодробните увреждания.

Предложените механизми на чернодробно увреждане са:

  • Индуцирана от ААС инфилтрация на чернодробния паренхим от възпалителни клетки, както и активация на Купферовите клетки, които имат за резултат производството на възпалителни цитокини и отлагане на колаген, повишен оксидативен стрес и производство на активни кислородни радикали с последваща дегенерация на митохондриите в чернодробните клетки и стимулация на интрацелуларните андрогенни рецептори, като последното индуцира нерегулиран растеж на хепатоцитите[1].
  • In vitro проучване от 2021 г. посочва, че като резултат от приема на супрафизиологични дози Nandrolone, възниква ранно прекъсване във веригата реакции от митохондриалното дишане[11].
  • По-стари проучвания върху животни установяват намалено количество глутатион и ензими, които служат като преносители на свободни радикали (супероксидисмутаза и каталаза), както и увеличаване на субстанциите, реактивни на тиобутирова киселина, които насочват към понижен редокс-потенциал[12,13]. Оксидативният стрес освен това е свързан с нарушена динамика на мембранния потенциал на митохондриите и задълбочаване на оксидативния стрес. Основният резултат от всички изброени нарушения е дисфункция и некроза на хепатоцитите.
  • Скорошно проучване установява по-голяма честота на чернодроб­ните увреждания от ААС при мъже, свързано с експресия на рецептор NLRP3, свързан с множество хронични чернодробни заболявания[14].

Анаболните стероиди увреждат черния дроб по четири основни типа[1-3]:

  1. Преходно покачване на чернодробните ензими.
  2. Остър холестазен синдром.
  3. Хронично съдово увреждане (peli­osis hepatis).
  4. Чернодробни тумори.

 

Преходно повишени серумни нива на чернодробните ензими

АСАТ, АЛАТ, ГГТ и ЛДХ присъстват във високи концентрации в хепатоцитите. Завишените серумни нива на тези ензими са индикация за черно­дробно увреждане или поне увеличена пропускливост на хепатоцелуларната мембрана. Транзиторното покачване на серумните нива на чернодробните ензими като резултат от употребата на ААС обикновено е 2-3 пъти над горната референтна граница.
Повечето боди-билдъри са по-високи, тежки, с повече мускулна маса, правят по-интензивни упражнения в сравнения с хората, които не правят физически упражнения. Поради последното, боди-билдърите може да имат завишени АСТ и АЛТ поради лека рабдомиолиза, а не поради хепатотоксичност[2].

 

Остър холестазен синдром

Употребата на ААС може да е свързана с остра холестаза, изискваща дори хоспитализация. 17-α алкилираните ААС имат занижен first-pass метаболизъм и могат да причинят остра холестаза поради техния директен цитотоксичен ефект.

Предполага се влияние върху транспорта на жлъчни соли, както и намалена екскреция на различни ектоензими. Установено е, че тестостероновите метаболити са субстрати на MRP2, който е с намалена активност при синдрома на Dubin-Johson. Чернодробното увреждане се установява обичайно 1-4 месеца след започване на използването на ААС, но може да се изяви до 24 месеца. Началото е бавно, но прогресира с изява на гадене, отпадналост, сърбеж, последвани от потъмняване на урината и иктер[14]. Налице са завишени холестазни показатели при несигнификантно завишени ТА, означаващи минимално хепатоцелуларно увреждане въпреки наличието на жълтеница. Чернодробното увреждане обикновено е обратимо, но жълтеницата и сърбежът може да са продължителни дори след спирането на приема на ААС. Този клиничен фенотип е толкова типичен за черно­дробното увреждане, че може да бъде подозиран дори при пациенти, които отричат употреба на ААС, а приемат само растителни добавки, които обаче съдържат ААС, непосочени в състава[2]. Някои изследователи посочват като възможен механизъм инхибирането на транспортерите на жлъчни киселини АТР8В1/АВСВ11, което е налице при бенигнената интрахепатална холестаза тип 1 или 2[5]. Развитието на холестатичен иктер е предвидимо – дозозависимо и зависимо от продължителността на злоупотребата с ААС. Лечението най-често е симптоматично, може да включи урзодезоксихолева киселина и холе­стирамин, но последните са с недоказан ефект.

 

Уместно е да се избягват кортикостероидите
Хронично васкуларно увреждане (peliosis hepatis)

Представлява рядко състояние на формиране на хиперваскуларни лезии, което довежда до формиране на множество, изпълнени с кръв кухини в чернодробния паренхим. Състоянието е характерно за употреба на всякакви модификации на тестостерона и се представя от синусоидална дилатация и загуба на нормална ендотелиална бариера, синусоидите се изпълват с кръв и впоследствие се формират кисти – фокално или множествени. Проучва се също ролята на VEGF, който индуцира ангиогенезата, капилярния пермеабилитет и пролиферация на ендотелните клетки в черния дроб и други органи[15].

Пациентите обикновено са асмиптоматични, но може да имат оплаквания от болка в горен десен квадрант на корема и хепатомегалия и рядко да имат остра болка, свързана с руптура на по-голяма киста и хемоперитонеум[1].

Peliosis hepatis може да бъде и случайна находка при хирургична намеса или аутопсия. Няма специфично лечение освен в случаите с усложнения. Промените могат частично да са обратими при спиране на употребата на ААС[2].

 

Чернодробни тумори

Човешкият черен дроб експресира естрогенови и андрогенни рецептори. В експериментални условия както андрогени, така и естрогени са включени в стимулирането на хепатоцитната пролиферация, която вероятно води до тумори[5]. Всички лица, приемащи ААС и тестостерон, са в риск от развитие на чернодробни тумори.

Първите описани случаи на черно­дробни тумори при ААС са от петдесетте години на 20-ти век. Черно­дробни тумори (доброкачествени и злокачествени) са описани при продължителна употреба на ААС[1,2,5].

При пациенти със съществуващи чернодробни увреждания (хроничен хепатит В или С, или анемия на Фалкони) времето за поява на черно­дробния тумор може да бъде по-кратко[5]. Проучвания показват по-висок риск от малигнена дегенерация, свързана с мъжкия пол.

Най-скорошните проучвания показват, че повечето от туморите, индуцирани от ААС, са такива, съдържащи 17-α алкилна група, но са докладвани и при пациенти, приемали немодифициран тестостерон[1]. Хистологично тези тумори най-често са аденоми, но са описани и случаи на холангиокарциноми и ангиосаркоми.

Доброкачествените аденоми могат да покажат спонтанна регресия след спирането на употребата на ААС[2,5]. Препоръчва се ранно откриване чрез УЗД мониториране, за да се избегне рискът от малигнена трансформация и животозастрашаващи хеморагии, резултат от руптура на аденомите. Докладвани са увеличаване на размера на аденомите и ново появяване при продължаваща употреба или рестартиране на употребата[2].

Хроничната, дългогодишна употреба е свързана с по-висок риск от развитие на ПЧР, докато краткосрочната употреба е свързана с употреба на ААС за кратък период от време[1,2]. Докладвани са и ХЦЦ с тестостеронови рецептори. Малигнена трансформация може да възникне в 4.5-9% от случаите и 4.2% от аденомите ще имат фокуси на ХЦЦ 2-58. Чернодробните аденоми с β-катенин мутация по-често се транс­формират в малигнени НСС[2].

Счита се, че ПЧР, възникващ като резултат от злоупотреба с ААC, е с по-добра прогноза в сравнение със същата неоплазма, свързана с хронична хепатит В и хепатит С вирусна инфекция, довела или не до чернодробна цироза[2].

 

Заключение

Употребата на ААС е особено широка в последните години. Описани са множество странични действия, засягащи всички органи и системи в човешкото тяло. Чернодробните увреждания, причинени от ААС са с особено значение, тъй като могат да причинят трайна инвалидизация, свързана с хроничния ход на заболяванията, включително с развитие на първичен чернодробен рак.
Необходими са проучвания върху честотата на употреба и отчетени странични действия при употребата на ААС в България.
Необходими са насоки за контрол на разпространението на ААС, както и мониториране на ефектите при продължителна употреба чрез регулярни ехографски и лабораторни изследвания, ориентирани към ранно откриване на чернодробните увреждания.

 

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.

Сподели: