Заболявания от спектъра на оптичния невромиелит – клиничен преглед и терапевтични стратегии

Заболяванията от спектъра на оптичния невромиелит засягат пациенти предимно в млада и зряла възраст. Най-често протичат с увреждане на очния нерв/нерви и гръбначния мозък, с клиничната изява на затруднена до невъзможна самостоятелна походка или слабост в четирите крайника, сетивни, тазово-резервоарни и зрителни нарушения до степен на слепота. Aquapurine-4 (AQP4-IgG) играе основна роля в патогенезата, като съществуват демографски, клиничи и прогностични разлики при пациентите, които са положителни за AQP4-IgG спрямо тези, които са отрицателни. Заболяването протича на пристъпи, които често остават траен неврологичен дефицит, особено ако останат нелекувани или терапията е започната несвоевременно. След всеки пристъп инвалидизацията се увеличава и в нелекуваните случаи прогнозата по отношение 5-годишната преживяемост е лоша. Поради тази причина от първостепенно значение е започването на ранно лечение както на пристъпите, така и на заболяването в дългосрочен план. Дългосрочната терапия цели да модифицира хода на болестта като доведе до намаляване и задържане инвалидизацията на пациентите. Към настоящия етап медикаментите, показали добър профил на ефикасност и безопасност в рандомизирани контролирани проучвания и разрешени от FDA и EMA за модифициращо хода на болестта лечение на AQP4-IgG-серопозитивни пациенти със заболявания от спектъра на оптичния невромиелит, са моноклоналните антитела eculizumab, inebilizumab и satralizumab.

Оптичният невромиелит (ОНМ) е възпалително демиелинизиращо заболяване на централната нервна система (ЦНС), характеризиращо се с лезии, засягащи предимно оптичния нерв и гръбначния мозък. Заболяването е рядко – около 1% от демиелинизиращите заболявания на ЦНС. Най-високи заболяемост и болестност са отчетени в Афро-карибския регион, а най-ниски – в Австралия и Нова Зеландия[1].

Първоначално се е считало, че ОНМ е монофазно нарушение, което протича клинично като спонтанен двустранен или едностранен оптичен неврит и трансверзален миелит, но вече е известно, че типичният ход на заболяването е рецидивиращ[2]. Засяга предимно пациенти във възрастта 30-39 години. В около 15-20% заболяването дебютира в детска възраст и при възрастни над 65 години. Женският пол е по-често засегнат, като съотношението жени: мъже е 3-10:1[1]. Пристъпите се характеризират с умерено тежко до тежко клинично протичане, като често след пристъп възстановяването е непълно, с остатъчна неврологична симптоматика. Заболяването може да доведе до значителна инвалидиазция, свързана основно със силно затруднена до невъзможна самостоятелна походка и зрителни нарушения, стигащи до слепота[2].

Терминът „спектър на оптичен невромиелит“ е предложен за първи път от Wingerchuk през 2007 г. и включва класическия ОНМ, парциални форми на невромиелит – рекурентен изолиран ОН, остър трансверзален миелит, рекурентен миелит, билатерален ОН, ОНМ със стволова лезия (остър демиелинизиращ енцефаломиелит – ОДЕМ/аквапорин-4 – AQP4-регион), педиатричен ОНМ, мозъчно-стволов ОНМ (при хипоталамични или периакведуктални лезии, протичащ със злокачествено хълцане или повръщане), миастения гравис AQP-4 антитела, ОНМ асоцииран със системни болести (системен лупус, синдром на Sjögren) и азиатска оптикоспинална МС. Според международния консенсус от 2015 г. AQP4-серопозитивните ЗСОНМ се приемат за различна фенотипна изява на едно заболяване[3].

Както ОНМ, така и ЗСОНМ са свързани с наличието на аквапорин 4-имуноглобулин G (AQP4-IgG), който съществува при приблизително 80–90% от пациентите с ОНМ и при повече от половината пациенти със ЗСОНМ. AQP4-IgG селективно се насочва към аквапорин-4 преобладаващия протеин на водния канал, широко експресиран в астроцитите, инициира комплемент-зависима цитотоксичност, причинявайки инфилтрация на гранулоцити, еозинофили и лимфоцити, което води до увреждане на аксоните и миелина[3,4]. За разлика от множествената склероза (МС) при ЗСОНМ първоначално се увреждат астроцитите, а след това настъпва увреда на олигодендроцитите, последвана от демиелинизация и загуба на неврони. Това нарежда ЗСОНМ в групата на каналопатиите[4].AQP4-IgG серонегативните ОНМ имат някои демографски, клинични и прогностични характеристики, различни от AQP4-IgG серопозитивните ОНМ, като при част от тях се откриват антитела срещу миелин-олигодендроцитния гликопротеин (MOG)[3].

Патогенеза

Патогенезата на заболяването е свързана предимно с хуморалния В-клетъчен имунен отговор, тригериран основно от експресията на AQP4-IgG[4]. Въпреки това полиморфонуклеарната инфилтрация в ЦНС е важна характеристика на активното заболяване и е характерна за Th17-медиирана патология, съответно Т-клетъчният автоимунитет може също да играе роля. Интерлевкин-6 (IL-6) е плейотропен цитокин, който е значително повишен в серума и ликвора на пациенти със ЗСОНМ. Предполага се, че IL-6 може да оказва различни ефекти по отношение патогенезата на ЗСОНМ, като води до стимулиране производството на антитела срещу аквапорин-4, нарушаване целостта и функционалността на кръвно-мозъчната бариера и повишаване провъзпалителната диференциация и активиране на Т-лимфоцитите[5].

Диагностични критерии и диференциална диагноза

За поставяне на диагноза AQР4-серопозитвно ЗСОНМ (Международен консенсус за ЗСОНМ, Neurology, 2015 г.) е необходимо наличието на поне един от по-долу изброените клинични критерии, положителен тест за AQP4-IgG с възможно най-добрата налична методика (по възможност клетъчно-базиран тест) и изключване на други алтернативни диагнози (саркоидоза, неопластично/паранеопластично заболяване, съдово заболяване, инфекция)[6].

Основни клинични критерии:

• Оптичен неврит.
• Остър миелит.
• Синдром на area postrema (пристъпи на хълцане, гадене и повръщане).
• Симптоматична нарколепсия или остър диенцефален клиничен син­дром със ЗСОНМ типични диенцефални лезии при магнитно-резонансна томография (МРТ) на главен мозък.
• Остър синдром на мозъчния ствол.
• Симптоматичен церебрален синдром с типични за ЗСОНМ лезии в бялото мозъчно вещество на МРТ.

Ако серологичното изследване е отрицателно или серологичният статус е неизвестен, диагнозата изисква наличието на поне два основни клинични критерия – оптичен неврит, наличие на допълнителни критерии от образните (МРТ) изследвания и изключване на други алтернативни диагнози.

Образните (МРТ) критерии включват:

• За оптичен неврит – нормално образно изследване или неспецифични лезии в бялото мозъчно вещество, или Т2-хиперинтензни лезии, или Т1-гадолиний усилени лезии, обхващащи над 1/2 от дължината на зрителния нерв или ангажиращи chiasma opticum.
• За остър трансверзален миелит – асоциирани интрамедуларни лезии (или фокална гръбначно-мозъчна атрофия след прекаран миелит), обхващащи три или повече последователни сегмента на гръбначния мозък при клиника, съответстваща на остър миелит.
• За синдром на area postrema – лезии в областта на area postrema (дорзалната част на продълговатия мозък).
• За остър мозъчно-стволов синдром – периепендимни стволови лезии.

Атипичните симптоми, които изключват вероятността за ЗСОНМ, са:

• Прогресивен ход на заболяването (да се изключи МС).
• Атипична продължителност от началото на пристъпа до неговата максимална клинична изява – под четири часа (да се изключи мозъчен инсулт) или над четири седмици (да се изключи неоплазма или саркоидоза).
• Парциален трансверзален миелит (да се изключи МС).

Наличие на олигоклонални ивици при ликворна електрофореза (да се изключи МС).

Кортикални лезии на МРТ, както и МРТ лезии, ангажиращи под три сегмента или локализирани предимно в периферната част на гръбначния мозък[6].
При част от пациентите могат да се позитивират неспецифични антитела, напр. антинуклеарни, анти-двойноверижни ДНК антитела, анти-Ro, анти-La. Освен това един на 4-ма болни със ЗСОНМ може да страда и от друго автоимунно заболяване[3,6]. Ливорът обикновено показва лека до умерено изразена смесена плеоцитоза, като за разлика от МС при болните от ЗСОНМ не е характерна олигоклонална ликворна електрофореза. Други допълнителни изследвания, допринасящи в диференциално-диагностичен план, включват зрителни предизвикани потенциали, оптична кохерентна томография, нива на вит. В12 и др.[3].

Диференциална диагноза трябва да се направи на първо място с МС, както и със саркоидоза, неоплазми и хронични инфекции[3,6].

Клинична картина

Клиничната картина за ЗСОНМ в около 90% протича под формата на пристъпи със симптоми от засягане на една или няколко области на ЦНС, с пълно или частично обратно развитие на неврологичната симптоматика след преминаване на пристъпа, последвани от периоди на ремисия. Обикновено при пристъния ход на заболяването пристъпите са свързани с развитието на оптичен неврит и/или остър миелит, докато монофазният ход по-често се свързава с едновременното засягане на зрителния нерв и миелона. Прогресивният курс изглежда изключително необичаен[7].
Симптомите по време на пристъп от страна на зрителния нерв (едностранно или двустранно засягане) включват замъглено зрение до липса на такова в едното или и в двете очи; нарушение на цветното зрение и възприемането на контраста; болка – най-често се усеща дълбоко орбитално и се засилва при движение. Двустранният неврит на зрителния нерв е силно предиктивен за ЗСОНМ[8].

Симптомите от страна на засягане на гръбначния мозък (остър трансверзален миелит) са мускулна слабост – пареза до плегия в крайниците (долните или и четирите крайника) в зависимост от нивото на увреда; изтръпване или други сетивни нарушения; загуба на повърхностна телесна сетивност от определено ниво дистално; болка във врата, гърба и/или в крайниците; загуба на контрол при уриниране и дефекация или ретенция с трудно до невъзможно изпразване на пикочния мехур; спастицитет; болезнени тонични спазми в засегнатите крайници с промяна в позата[5,7]. При висока шийна локализация има опсаност от смъртен изход поради потискане на дишането или поради вторични инфекции и/или тромбоемболизъм, свързани със залежаване на пациента. В над 33% от пациентите, които дебютират с остър транс­верзален миелит, имат значително увреждане при над 2 години проследяване, а 23% остават приковани към инвалиден стол след около 6 години[9]. След пристъп с остър миелит около 50% от AQP4-IgG серопозитивните пациенти имат риск да развият последващ пристъп в рамките на 12 месеца[10].

При сндрома на area postrema се установява неконтролирано и трудно за повлияване гадене и повръщане, както и хълцане[7]. Синдромът на аrea postrema е първоначална изява на ЗСОНМ в около 12%[11]. При диенцефално засягане се развива нарколепсия с ексцесивна сънливост, ендокринни нарушения, хипо/хипертермия и др.[12].

При засягане на мозъчния ствол, към синдрома на area postrema може да се добавят парези на краниалните нерви, напр. очедвигателни нарушения (двойно виждане, страбизъм), нистагъм или загуба на слух, загуба на обоняние и т.н. В тежките случаи може да се стигне до летален изход поради засягане на дихателния център[13].

В около 60% се установяват не­спе­цифични церебрални симпоми – непредизвикана умора, депресия, обър­каност до енцефалопатия, симптоматична епилепсия, хемипарези. Установява се покачваща се честота на когнитивните нарушения[7].

Болката е един от силно инвалидизиращите симптоми. Тя е невропатна – много силна, трудно повлияваща се от лечение, често води до безсъние и изтощение на болните[13].

Ранното поставяне на диагнозата и ранното лечение са от решаващо значение, тъй като всеки нов пристъп на заболяването е свързан с прогресивно и необратимо влошаване на състоянието. Без лечение около половината от пациентите със ЗСОНМ биха били слепи и/или приковани към инвалиден стол, а около 1/3 биха имали летален изход в рамките на 5 години от изявата на първия пристъп[5,8]. Смъртността при пациентите със ЗСОНМ варира между 9% и 32% в зависимост от възрастта, честотата на пристъпите и степента на възстановяване след тях. Най-честата причина за смърт е респираторна инфекция, последвана от респираторна недостатъчност вследствие на цервикален миелит[1,9].

Лечение

Първа линия на лечение при третиране на пристъпите на ЗСОНМ е терапията с кортикостероид във високи дози – интравенозно приложение на метилпреднизолон (IVMP) в доза 1000 mg/дневно в продължение на 3-7 дни (един или два курса), последвано от приложение на перорални кортико­стероиди в намаляваща доза. IVMP, започнат в рамките на 5 дни от началото на оптичен неврит, способства пълното възстановяване на зрителната острота за разлика от започването му по-късно[14].

Ако стероидното лечение се окаже неефективно, може да се приложи терапевтична плазмафереза (PLEX) през ден в продължение на 2 седмици (1,5 L обем, 5–7 терапевтични курса). PLEX може също да се прилага като първа линия терапия или едновременно с IVMP в тежки случаи. Времето от началото на пристъпа до приложението на PLEX е стабилен предиктор за степента на ремисия[15].
При слабо повлияване симптомите на пристъпа от IVMP и/или PLEX, може да се приложи интравенозно лечение с имуноглобулин-G (IVIG)[16].

Симптоматичната терапия включва лечение на болката, включително болезнени тонични спазми (най-често с carbamazepine), на спастицитета, тазово-резервоарните на­ру­шения, депресията, умората, про­филатика на дъбоки венозни тромбози, инфекции и други хронични усложнения[14].

В дългосрочен план за превенция на пристъпите на ЗСОНМ и последващата инвалидизация е необходимо провеждането на имуномодулираща/имуносупресивна терапия (Табл. 1), която трябва да започне при поставянето на диагнозата, в най-добрия случай след първия пристъп[16]. Трябва да се има предвид, че част от медикаментите, модифициращи хода на болестта при МС, като бета-интерферони, fingolimod и natalizumab, са неефективни или могат да влошат протичането на ЗСОНМ[7].

От FDA и ЕМА са одобрени три медикаменти – хуманизирани моноклонални антитела, за лечение на AQP4-IgG серопозитивни пациенти със ЗСОНМ – Soliris (eculizumab), Uplizna (inebilizumab) и Enspryng (satralizumab). Лекарствата, използвани „off label” за дългосрочно лечение, включват Ri­­tuximab, Mycophenolate mofetil (MMF), Azathioprine (AZA), Prednisone/Prednisolone и Methotrexate[14].

Пероралните кортикостероиди – Pred­nisolone в доза 5-10 mg/ден или Prednisone 30 mg/ден, са често използвани особено в комбинация с имуносупресорите MMF или AZA, като комбинираната терапия е по-ефективна спрямо самостоятелното приложение на MMF или AZA. Кортикостероидите се прилагат и докато MMF/AZA достигнат необходмия имуносупресивен ефект.

Продължителното стероидно лечение се свързва с редица нежелани ефекти – метаболитни, остeoпоротични, гастроинестинални нарушения и др.[17]
АZA в дневна доза 2–3 mg/kg и MMF в дневна доза 1000–3000 mg достигат терапевтичен ефект след 4-6 месеца употреба. В редица ретро­спективни, проспективни проучвания и метаанализи AZA и

MMF намаляват инвалидизацията и годишната честота на пристъпите, като някои проучвания показват превъзходство на MMF, а други на AZA[18,19]. При пациентите, лекувани с AZA, са отчетени повече странични ефекти, свързани предимно с повишване на чернодробните ензими и панцитопения[14,18].

Единични неконтролирани ретро­спективни проучвания на други имуносупресивни терапии като Мethotrexate 15–25 mg/седмично; Мitoxantrone – 12 mg/m2/месечно × 6, последвано от поддържаща доза – 6 mg/m2, до обща кумулативна доза <120 mg/m2 със или без съпътсваща стероидна терапия съобщават за постигане стабилизиране на състоянието. Cyclophosphamide показва неубедителни резултати по отношение на терапевтичния отговор[14].

Моноклоналното антитяло Rituximab (i.v.) се свързва със CD20, намалявайки активността на В-клетъчния отговор. Два мета-анализа показват редук­ция на годишния брой пристъпи със стабилизация или подобрение в състоянието. В болшинството проведени проучвания до момента Rituximab показва превъзходство над AZA и над MMF както по отношение на терапевтичния изход, така и по отношение профила на безопасност[20].

Tocilizumab (i.v.) е хуманизирано моноклонално антитяло, което конкурентно се свързва с IL-6 рецепторите и по този начин блокира активността му. Отворени проучвания на Тocilizumab при AQP4-IgG серопозитивни пациенти със ЗСОНМ демонстрират намаляване на годишната честота пристъпи[21]. Пациенти, рефрактерни на Rituximab, показват намаляване на клиничната и радиологична активност след лечение с Tocilizumab. Медикаментът подобрява умората и невропатната болка, което предполага, че IL-6 може да участва в тези механизми[22].

Eculizumab (i.v.) въздейства върху системата на комплемента като възпрепятства превръщането на терминалния протеин на комолемента С5 в активните C5a и C5b и предотвратява хемотаксиса, освобождаването на цитокини и вазодилатацията. Резултатите от ефикасността и безопасността на Eculizumab са изследвани в рандомизираното контролирано проучване PREVENT за лечение на серопозитивни ЗСОНМ пациенти със силно активно заболяване. Приблизително при около 25% от пациентите се потвърждава ефикасността на Eculizumab като монотерапия. По отношение безопасността Eculizumab е демонстрирал профил, подобен на плацебо. Предвид факта, че екулизумаб повишава риска от инфекция от бактерии, особено менингококи, всички пациенти са получили менингококова ваксина две седмици преди първата доза[23].

Inebilizumab (i.v.) е хуманизирано моноклонално антитяло срещу CD19, широко експресиран върху В-клетките на хуморалния имунен отговор. В двойно-сляпото плацебо контролирано рандомизирано проучване фаза 2/3 N-Momentum, Inebilizumab е прилаган при серопозитивни и серонегативни AQR4-IgG пациенти със ЗСОНМ в комбинация с кортикостероид и е показал значителна (над 70%) редукция на релативния риск за годишна честота на пристъпите, с по-изразен ефект в групата на AQR4-IgG серопозитивните пациенти. По отношение на безопасността Inebilizumab е показал профил, сходен с този на плацебо[24].

Satralizumab (s.c.) е хуманизирано моноклонално антитяло срещу IL-6R. Ефикасността и безопасността на Satralizumab са оценени в две двойно-слепи рандомизирани контролирани изпитвания. За първи път е оценяван ефектът и върху подрастващи – в проучванията са включени лица над 12 години[25,26]. В първото проучване SAcuraSky, AQP4-IgG серопозитивните пациенти със ЗСОНМ са показали 79% намаление на рис­ка от рецидив спрямо плацебо, а AQP4-IgG серонегативните пациенти – 34% спрямо плацебо[25]. Във второто проучване фаза 3 (SAkuraStar) пациентите, които са получавали Satralizumab като монотерапия, са имали намаление на относителния риск от 55% във времето до първия пристъп в сравнение с плацебо групата. По-добра ефекасност е показана при

AQP4-IgG позитивнaта група пациенти – 77% срещу 41%. Satralizumab е показал благоприятен профил на безопасност и в двете проучвания[26].

В етап на разработка и изпитване в клинични проучвания са нови молекули и стратегии за лечение на ЗСОНМ, включващи BAT4406F, SHR1459, ravulizumab, bortezomib, ce­tirizine, telitacicept и автоложна транс­­плантация на хемопоетични стволови клетки[14].

Заключение
В заключение е важно да се отбележи, че поради нарастващата инвалидизация след всеки пристъп на ЗСОНМ е необходимо ранното установяване и лечение на пристъпите на ЗСОНМ, както и възможно най-ранното стартиране на имуномодулираща терапия, модифицираща хода на заболяването. Към момента одобрените от FDA и EMA медикаменти за имуномодулиращо лечение на AQP4-IgG-серопозитивни пациенти със ЗСОНМ, с доказани в комбинация с имуносупресивна терапия. Това е и единственият от трите медикамента, който може да бъде прилаган и в детско-юношеската възраст – за лица над 12 години.

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.