ГОДИНА: 2024 / БРОЙ: 5
проф. д-р Тошко Лисичков
СБАЛХЗ ЕАД, гр. София
Болестта на Вилебранд е вродено, най-често наследствено нарушение на хемостазата поради липса или нарушена структура на фактора на Вилебранд (ФВ). В много страни това е най-честата вродена коагулопатия, като носители на патологичния ген са 1% от населението. Счита се, че общо има между 60 и 120 милиона с болест на Вилебранд.
фигура 1:Структура на фактора на Вилебранд
Болестта носи името на своя откривател Erik Adolf von Willebrand, който през 1926 г. описва заболяване, протичащо с повишена склонност към кръвоизливи при няколко фамилии на Ааландските острови. Той установява, че има значителна разлика в клиничните прояви в сравнение с хемофилията и го нарича „вродена псевдохемофилия”.
Описани са над 1200 различни мутации на гена на ФВ, които нарушават секрецията, клирънса, разграждането, асамблирането, мултимерното структуриране, свързването му с други протеини[1,2].
Установени са и мутации в други гени, които могат също да модифицират активността на ФВ[2]. Унаследява се по автозомно доминантен тип с изключение на тип 3 и 2N.
Основните функции на фактора на Вилебранд са четири, като първите две спомагат за тромбоцитната адхезивност чрез свързването му със субендотелните структури на кръвоносните съдове и гликопротеинния комплекс GPIb/IX върху тромбоцитната мембрана. Чрез свързване с мембранния гликопротеинен комплекс, GPIIb/IIIа подпомага тромбоцитната агрегация при хипофибриногенемични състояния. ФВ е носител и протектор на фактор VІІІ от протеолитичните ензими в плазмата[3].
Болестта на Вилебранд е хетерогенно заболяване. В зависимост дали дефектът е количествен, или качествен и степента на изразеност, е разработена следната осъвременена класификация.
Класификация на болестта на Вилебранд
Тип 1 – частичен количествен дефицит на VWF
Tип 2 – качествен дефект на VWF
Тип 2А – намалена VWF-зависима тромбоцитна адхезивност и селективен дефицит на високомолекулните мултимери на VWF
Тип 2В – повишен афинитет към тромбоцитния GPIb
Тип 2M – намалена VWF-зависима тромбоцитна адхезивност, без селективен дефицит на високомолекулните мултимери
Тип 2N – значимо намален афинитет на VWF към фактор VІІІ
Тип 3 – практически пълен дефицит на VWF
Клинична, лабораторна и молекулярна характеристика на вариантите на болестта на Вилебранд
Тип 1 болест на Вилебранд
Съгласно ревизираната класификация на болестта на Вилебранд на ISTH тип 1 се характеризира с:
1. Частичен количествен дефицит на VWF.
2. Плазменият VWF може да съдържа мутантни субединици, но има нормална функционална активност.
3. Съотношението на големите мултимери не е значимо намалено.
Тип 1 е най-често срещаната форма на болест на Вилебранд – около 60-80% от болните. Унаследява се по автозомно-доминантен тип и макар че клиничните прояви са като на хетерозиготно състояние, има данни, че всъщност комплекс от генетични и придобити фактори модифицират фенотипната изява[4]. Един от тези допълнителни фактори е кръвногруповата принадлежност към група 0. Установено е, че лицата от кръвна група 0 имат с 20-30% по-ниска концентрация на фактор VІІІ/ VWF. Приемат се за тип 1 лица, при които активността на ФВФ е под 30% независимо дали имат кръвоизливи или не, или лица с активност между 30 и 50% и клинични данни за различен тип кръвоизливи[5,6].
Съотношението между VWF:RCo и VWF:Ag е над 0.6. Мултимерната структура е нормална, но в 38% от случаите може да са налице и абнормални мултимери[4]. Намалено е и нивото на фактор VІІІ. Агрегацията с индуктор ристоцетин е намалена (Табл. 1).
Клинични прояви
Основните клинични прояви са кожно-лигавични кръвоизливи – екхимози, епистаксиси, гингиворагии, менорагии, подкожни хематоми, кървене от рани и след зъбни екстракции, както и след раждане и след оперативни интервенции.
Клиничните прояви обикновено са леки и показват корелация с нивото на VWF и на фактор VІІІ. Поради спецификата на кръвоизливите клиничните прояви са по-изразени при жените.
Тип 2 болест на Вилебранд
Тип 2 болест на Вилебранд е хетерогенна група, причинена от структурни или функционални дефекти на VWF, изразяващи се в нарушения на тромбоцитната адхезивност или на свързване с коагулационния фактор VІІІ. Дели се на 4 подтипа, като три от тях са свързани с дефектно свързване на VWF с тромбоцитите или със субендотелните структури. От тип 2 са между 20 и 40% от болните с болест на Вилебранд. Спектърът мутации при тип 2 болест на Вилебранд включва дефекти, засягащи асамблирането на молекулата на VWF или определени негови функции.
Тип 2А. Нарушена е тромбоцитната адхезивност поради селективна редукция на високомолекулните мултимери.
Тип 2В. Също липсват високомолекулните мултимери на VWF поради повишения му афинитет към тромбоцитния мембранен гликопротеинен комплекс GPIb/IX. За разлика от другите типове болест на Вилебранд агрегацията на тромбоцитите с индуктор ристоцетин е хиперактивна, включително и с по-ниски от стандартната концентрации.
Тип 2М. Нарушена е тромбоцитната адхезивност, както при тип 2А, но високомолекулните мултимери не са намалени.
Тип Vicenza се характеризира с намалени нива на активността и антигена на Вилебранд, повишена големина на мултимерите и ускорен клирънс[8]. Клиничните прояви са леки и не корелират с ниското ниво на антигена на Вилебранд.
Тип 2 N (Normandy). Дължи се на намален афинитет на VWF към фактор VІІІ. Унаследява се по автозомно рецесивен тип, като болните са хомозиготи или в някои случаи двойни хетерозиготи[9]. Нивото на фактор VІІІ е ниско, докато активността и антигена на Вилебранд, както и агрегацията с ристоцетин са нормални и това е причина за объркване с хемофилия А.
Типът унаследяване обаче е различен. Времето на полуживот на фактор VІІІ вместо 12 часа е 2 часа поради липса на протекция от фактора на Вилебранд! Останалите функции на фактора на Вилебранд са нормални[9].
Клиничните прояви при тип 2 са подобни на тези при тип 1, но са по-тежко изразени. Освен това при този тип за разлика от тип 1 се срещат тежки гастроинтестинални кръвоизливи, дължащи се на ангиодисплазия.
Ангиодисплазията на червата е специфичен проблем на болестта на Вилебранд и по-точно на типове 2 и 3 и се свързва с липса на високомолекулни мултимери на VWF[10]. Известно е, че VWF участва в ангиогенезата и очевидно ролята му при гастроинтестиналните кръвоизливи при ангиодисплазията не е само нарушената хемостаза[10].
В лабораторната характеристика на тип 2 болест на Вилебранд доминират два основни показателя – съотношението на VWF:RCo – VWF:Ag е под 0.6, което показва качествен дефект в част от синтезирания протеин и нарушения на мултимерната структура (тип 2А и тип 2В). Лабораторната характеристика е посочена на Табл. 1.
Тип 3 болест на Вилебранд
Тип 3 болест на Вилебранд се дължи на истински дефицит на фактор на Вилебранд. Унаследява се по автозомно рецесивен тип. Болните са хомозиготи, а хетерозиготните носители на дефектния ген може да са клинично здрави или да имат леки хеморагични прояви. При болшинството болни се установява липсващо ниво на VWF:Ag и ниско ниво на фактор VІІІ. Поради тази причина тип 3 се означава още като тежка форма на болест на Вилебранд.
Клиничните прояви в сравнение с останалите типове болест на Вилебранд са много по-изразени. Освен това може да се срещат и мускулни хематоми и хемартрози, което корелира с ниските нива на фактор VІІІ.
Лабораторно е характерно липсата на всички активности на фактора на Вилебранд и ниските нива на фактор VІІІ (Табл. 1).
Диагноза
Поради хетерогенността на болестта на Вилебранд, както по механизма на унаследяване и типа мутации, така и по клиничните прояви и резултатите от стандартните скриниращи хемостазни тестове, поставянето на точната диагноза е комплексен и труден процес, често изискващ неколкократни изследвания със съвременни специфични за това заболяване тестове. Стандартните скриниращи тестове най-често установяват удължено време на кървене (препоръчително по стандартизираните техники на Ivy) при нормален брой на тромбоцитите и нормални стойности на ПВ и АПТВ.
За поставяне на диагнозата са необходими следните изследвания[1,11-13]:
1. Активност на фактора на Вилебранд – ристоцетин кофакторна активност или колаген-свързваща активност (VWF:RCo или VWF:CB).
2. Антиген на Вилебранд (VWF:AG) и активност на фактор VІІІ.
За установяване типа болест на Вилебранд са необходими следните изследвания:
1. Изчисляване на отношението VWF:RCo:VWF:AG.
2. Мултимерен анализ на фактора на Вилебранд.
3. Агрегация (аглутинация) на тромбоцитите с индуктор ристоцетин в различни концентрации.
4. ДНК анализ (при подбрани пациенти, като например тип 2В или 2N).
Специализираните изследвания са във възможностите само на добре оборудвани хемостазни лаборатории.
Тъй като нивото на фактора на Вилебранд се влияе от редица допълнителни „странични“ фактори: възраст, стрес, възпалителни процеси, бременност, менструален цикъл при жените – хормоналната зависимост от естрогените при жени (най-високо ниво в края на естрогеновата фаза на менструалния цикъл), затова е препоръчително кръв за изследване да се взема в ранната фоликулинова фаза – около 6-7 ден от началото на цикъла.
Дискутабилно е обаче кое е истинското ниво на фактора на Вилебранд – най-ниското или най-високото (към 15 ден от началото на цикъла)! При по-леките форми може да се наложи изследванията да се повторят неколкократно, с оглед да се избегне случайното повлияване на временно действащи странични фактори.
Разработени са нови, по-прецизни тестове, без ристоцетин – VWF:GPIbM и VWF:GPIbR, с много по-висока чувствителност към ниските активности[13].
Разработени са практически препоръки за диагностициране на заболяването при клинични и фамилни данни за хеморагични прояви[1,2,13]:
- Попълване на специфичен въпросник.
- Скринингови изследвания.
- Ако анамнестичните данни са сигурни – активност на VWF, и ако нивото му е под 40%, се прави пълният възможен комплекс от специфични тестове, вкл. агрегацията на тромбоцитите с различни концентрации ристоцетин.
- Изследват се и останалите членове на семейството с данни за кръвоизливи.
- Генетични анализи за сигурно потвърждаване на диагнозата, както и с оглед отдиференциране от лека форма на хемофилия А и носителство на хемофилна наследственост (при тип 2N).
- Евентуална пренатална диагностика при тип 3 болест на Вилебранд.
Лечение
Изборът на правилен терапевтичен подход зависи от типа и формата на болестта на Вилебранд, както и от вида и локализацията на кръвоизлива. Трябва да се има предвид и коморбидността и нейното лечение, полът на пациентите. По принцип лечебните възможности при кръвоизливи са:
DDAVP (desmopressin).
- Коагулационни препарати, съдържащи комплекса фактор VІІІ/VWF.
- Антифибринолитици.
- Естрогенни препарати.
- DDAVP (деамино-деаргинин вазопресин)
Може да се прилага венозно, подкожно или интраназално. При парентерално приложение дозата е 0.3 µg/kg и 300 µg като интраназален спрей. Максималната активност, като повишение на фактор VІІІ/VWF при венозно приложение, е след 30-60 минути, а при подкожно или интраназално приложение – след 90-120 минути. Подходящ е при тип 1 болест на Вилебранд, но поради вариабилност на повишението на VWF и на фактор VІІІ (средно 3.2 пъти и диапазон от 1.3 до 53.7 пъти) е препоръчително при всеки пациент предварително да се изпита ефектът му[14]. Трябва да се има предвид, че след неколкократно приложение настъпва тахифилаксия, свързана с липса на терапевтичен ефект. При тип 2В е противопоказан, а при тип 3 няма клиничен ефект[14].
Интраназалното и подкожното приложение е подходящо за домашно лечение на нетежки кръвоизливи – епистаксиси, менорагии, след зъбни екстракции и малки оперативни интервенции. При менорагии е подходяща комбинацията с антифибринолитици.
Приложението на DDAVP е противопоказано при лица със сърдечно-съдови заболявания, както и бременни жени със склонност към прееклампсия[14].
Коагулационни препарати
Подходящи за приложение са тези вирусно инактивирани плазмени коагулационни препарати, които съдържат в пречистен и концентриран вид молекулния комплекс VWF/фактор VІІІ при запазена мултимерна структура – Wilate, Fahndi, Hemate, Voncento[15]. Би трябвало да се прилагат при типове болест на Вилебранд и кръвоизливи, чието лечение не е възможно да се осъществи с приложение на DDAVP. Трябва да се има предвид, че при различните препарати съотношението между фактора на Вилебранд и фактор осем е различно: в Hemate и Voncento e 2.4:1, Wilate – 1:1, Fahndi – 1.2:1[12,15]. Подходящи са за приложение при всички типове болест на Вилебранд, както и при кръвоизливи с всякаква локализация, тежест и продължителност. При продължително приложение обаче предимство имат тези с по-високо съотношение между двата фактора, тъй като кинетиката на фактор осем е по-бавна, продукцията на фактор осем е запазена и с повишаване на неговата концентрация се повишава и рискът от тромбози, особено при операции с продължителна имобилизация на пациентите[1]. В зависимост от вида на кръвоизлива или оперативната интервенция се прилагат в дози между 20 и 60 U/kg в интервали от 24-48 часа.
За разлика от хемофилиите при болест на Вилебранд по-рядко се прилага профилактика с коагулационни препарати. Причините за това са по-лекото протичане, локализацията на кръвоизливите (кожно-лигавични), които не водят до сериозни дългосрочни усложнения, рисковете от трансмисивни инфекции при хемофилици в миналото и т.н. Подходящи за профилактичен подход са най-вече пациенти с тип 3 болест на Вилебранд, които получават ставни кръвоизливи, както и тип 2 и ангиодисплазия с чести рецидивиращи гастроинтестинални кръвоизливи, като определено клиничните резултати са много по-добри в сравнение с лечение на вече настъпили кръвоизливи[6,16-18].
Разработени са и плазмени и рекомбинантни коагулационни препарати, които съдържат само фактор на Вилебранд (Wilfactin, Vonvendy), като тяхното приложение в клиничната практика тепърва ще се прецизира[12]. Основното им предимство е, че при продължително лечение не водят до много високи нива на фактор VIII, например при оперативни интервенции.
Антифибринолитична терапия
Прилага се за лечение на кръвоизливи, с подходяща за това локализация – гингиворагии, менорагии, след зъбни екстракции, гастроинтестинални кръвоизливи.
Естрогенови препарати
Естрогените може да повишат синтеза на VWF, поради което може да се прилагат в дози, подходящи за заместваща хормонална терапия. Приложението им може да бъде ефикасно при всички типове болест на Вилебранд[16]. При жени с тежки менструални кръвоизливи се препоръчва комбинация от естрогени и антифибринолитици – транексамова киселина вместо DDAVP[14].
Лечение на болест на Вилебранд при бременност
По време на бременността нивата на VWF и фактор VІІІ прогресивно се повишават, като болшинството от жените с тип 1 достигат до нормални нива още през третия триместър на бременността. Тези обаче, с по-ниски активности преди бременността, може да останат до края със субнормални нива, които трябва да се имат предвид. Поради тези причини е препоръчително приложението на плазмени коагулационни препарати, като стремежът е ако активността на VWF e под 50%, в началото на раждането да се прилага такава дозировка, която да поддържа нивото му над 50% по време и в продължение на 3 дни след раждането, а при оперативно родоразрешение – в продължение на 5 дни[1].
книгопис:
- Laffan M., J. Sathar, J. Johnsen: von Willebrand disease: diagnosis and treatment, treatment of women and genomic approach to diagnosis., Hamophilia, 27, 2021 (Suppl.3), 66-74.
- Corrales-Medina F., A. Federici, A. Srivastava et al.: A need to increase von Willebrand disease awareness: vwdtest.com – a global initiative to help address this gap., Blood Reviews, 58, 2023, 1-10
- Montgomery R., S. Haberichter: Von Willebrand factor structure and function., In: Von Willebrand disease, Ed. A. Federici et al., Wiley-Blackwell, Oxford, 2011, 30-48.
- Lillicrap D., F. Rodeghiero, I. Peake: Clinical, laboratory and molecular markers of type 1 von Willebrand disease, In: Von Willebrand disease, Ed. A. Federici et al., Wiley-Blackwell, Oxford, 2011, 127-136.
- James P., N. Connell, J. Di Pacia and al.: ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease., Blood Advances, 5, 2021,1, 280-300.
- Editorial: The 2021 von Willebrand disease guidelines: clarity and controversy., Haemophilia, 28, 2022, 1-3.
- Favaloro E., I. Bodo, J. Israels: Von Willebrand disease and platelet disorders, Haemophilia, 20, 2014, (Suppl. 4), 59-64.
- Rick M., B. Konkle: Von Willebrand disease, In: Consultative hemostasis and thrombosis, Ed. Kitchen, Kessler, Konkle, Elsevier-Saunders, Philadelphia, 2013, 90-102.
- Meyer D., E. Fressinaud, C. Mazurier: Clinical, laboratory and molecular markers of type 2 von Willebrand disease., In: Von Willebrand disease, Ed. A. Federici et al.: Wiley-Blackwell, Oxford, 2011, 137-147.
- Lavin M., S. O’Donnell: How I treat low von Willebrand factor., Blood 133, 2019, 8, 795-804.
- Ng C., D. Motto, J. Di Paola: Diagnostic approach to von Willebrand disease., Blood, 125, 2015, 2029-2037.
- Sharma R., V. Flood: Advances in the diagnosis and treatment of von Willebrand disease., Blood, 130, 2017, 2386 – 2391.
- Castaman G., A. Hillarp, A. Goodeve:Laboratory aspects of von Willebrand disease: test repertoire and options for activity assays and genetic analysis., Haemophilia, 20, 2014, (Suppl. 4), 65-70.
- Connell N., V. Flood, R. Petersen et al.: ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease., Blood Advances,5, 2021, 1, 301-325.
- T.Lissitchkov, E. Buevich, K. Kuliczkowski et al.: Pharmacokinetics, efficacy and safety of plasma-derived VWF/FVIII concentrate (Voncento) for on demand and prophylactic treatment in patients with von Willebrand disease (SWIFT-VWD study)., Blood Coag. Fibrin., 27, 2016, 1-11.
- Lee C., R. Kadir, P. Kouides: Women with von Willebrand disease., In: Von Willebrand disease, Ed. A. Federici et al., Wiley-Blackwell, Oxford, 2011, 174-185.
- Sidonio R., A. Boban, L. Dubey et al.: Efficacy and safety of prophylaxis with plasma-derived von Willebrand/factor VIII concentrate in PTP with von Willebrand disease. Blood, 140, 2022, 8438-8439.
- Berntorp E.: Prophylaxis in von Willebrand disease., In: Von Willebrand disease, Ed. A. Federici et al., Wiley-Blackwell, Oxford, 2011, 207-213.
