д-р Гергана Въжева, дм
Катедра по Дерматология и венерология, МУ-Пловдив
Актиничната кератоза (АК) е често срещано кожно заболяване, което се изразява в груби, люспести петна по кожата, получени в резултат на продължително излагане на ултравиолетова (UV) радиация. Тя е призната за предраково състояние с повишен риск от развитие на рак на кожата, по-специално плоскоклетъчен карцином (ПКК). Традиционният арсенал за лечение на АК включва локални лечения, криотерапия, фотодинамична терапия (ФДТ) и хирургични методи. С бързото развитие в областта на дерматологията се наблюдават значителни иновации, които предлагат обещаващи нови възможности за лечение на АК, целящи повишаване на прецизността и намаляване на дискомфорта за пациентите.
Въведение
АК е често срещано състояние на кожата, което се характеризира с груби, люспести петна по кожата, получени в резултат на продължително излагане на ултравиолетова (UV) радиация (Фиг. 1, 2). Смята се, че над 75% от АК възникват върху хронично изложени на слънце области като лицето, скалпа, шията и гърба на ръцете/предмишниците[1,2]. Въпреки че основният рисков фактор остава хроничното излагане на UV радиация, има и други, които също представляват риск, като например използването на солариуми, напреднала възраст, мъжки пол, кожа тип I-II по Фицпатрик, продължителна имуносупресия и предишна анамнеза за АК и немеланомен рак на кожата[3]. Честотата на злокачествена трансформация варира от 0.025 до 16%, а рискът от прогресия в плоскоклетъчен карцином се увеличава при пациенти с множество АК (повече от пет)[4]. Не е възможно да се предвиди еволюцията на АК, което прави лечението им важна задача за клиницистите. Съществуващите терапевтични възможности включват криотерапия, кюретаж, хирургична ексцизия, фотодинамична терапия (ФДТ) и локално лечение, като 5-флуороурацил (5-ФУ), имиквимод, ингенол мебутат гел. Въпреки това лечението на АК непрекъснато се развива, като се преминава към по-ефективни, по-удобни за пациента и по-малко инвазивни варианти. В този литературен обзор се разглеждат различните видове налични лечения и най-съвременните постижения в терапиите на АК, като се подчертава напредъкът и потенциалът на тези иновации.
Наличните лечения на АК се разделят на две категории: терапии, насочени към полето и терапии, насочени към лезията. Насочените към полето методи са 5-ФУ, имиквимод, диклофенак 3% гел, ФДТ и др. Методите, насочени към лезията, включват криотерапия, лазерна терапия, хирургия и кюретаж[2].
Терапии, насочени към полето
5-флуороурацил/5-fluorouracil
5-ФУ е един от най-старите химиотерапевтични агенти и се използва за локално лечение на предракови лезии повече от 70 години[5]. Първоначално той е използван системно за лечение на различни видове рак, но малко по-късно е установено, че интравенозното прилагане на лекарството има неочакван ефект върху актиничните кератози – те изчезвали[6]. След това локалното му приложение се превръща в метод на избор при кожни патологични лезии, поради факта че това е по-безопасният, най-ефективен начин, при който почти никога не се наблюдават системни нежелани събития[7,8].
Наличните формулировки на 5-ФУ включват лосиони и кремове. Лосионите обикновено са с концентрация 1% и 2%, докато кремовете могат да бъдат с концентрация 5%. 5% крем с 5-ФУ се използва от години. Той се прилага два пъти дневно в продължение на 4-6 седмици, като степента на клинично изчистване е 50%[9]. Независимо от това 5-ФУ е свързан със значителни кожни странични ефекти: тежък дерматит, болка, сърбеж, улцерация и възможни инфекции на мястото на лезията. Често, поради тези странични ефекти, пациентите прекратяват лечението преждевременно[10].
Прилагането на 4% крем 5-ФУ веднъж дневно е сравнено с 5% крем 5-ФУ два пъти дневно. Оказва се, че не само 4% 5-ФУ е свързан с по-малко тежки локални кожни реакции, но и че двата препарата имат сравними показатели за пълно (54.4% срещу 57.9%) и частично изчистване на АК лезиите (80.5% срещу 80.2%)[11,12].
Тези препарати са ефикасни в повърхностните слоеве на кожата, като честотата на рецидивите е висока след прекратяване на лечението. По този начин вехикулумът е от решаващо значение, тъй като оказва пряко влияние върху разтворимостта на лекарството, дозовия отговор, начина на приложение, честотата на страничните ефекти, бионаличността[13,14].
Разработени са няколко системи за доставяне на лекарството, като например конвенционални емулсии, свързващи 5-ФУ с други активни съставки (като салицилова киселина, третиноин, фосфолипиди и холестерол), микроемулсии, микроигли, оклузивна превръзка с 5-ФУ, трансдермален пластир с 5-ФУ и системи за доставяне на лекарството с помощта на наночастици. 5-ФУ, прилаган с помощта на нанотехнологии, е показал обещаващ ефект при лечението на преканцерози и злокачествени кожни заболявания, дори в по-дълбоките слоеве на кожата[15].
Имиквимод/Imiquimod
Имиквимод е синтетично лекарство с имуномодулиращо действие, което е одобрено за лечение на АК и базалноклетъчни карциноми (БКК) преди 20 години[16]. Той е агонист на тол-подобен рецептор-7 (TLR-7), който стимулира активирането на вродения и придобития имунен отговор, което води до освобождаване на цитокини и хемокини. Освен това имиквимод предизвиква директен апоптотичен ефект върху туморните клетки[17]. Одобрените концентрации на имиквимод за АК по лицето и скалпа са 5%, 3.75% и 2.5%. Обикновено 5%-ният препарат се използва за лечение на малък брой лезии върху малка площ от лицето и скалпа (≤25 cm2). Той трябва да се прилага три пъти седмично в продължение най-много до четири седмици. Другите две формулировки (3.75% и 2.5%) обикновено се прилагат веднъж дневно в продължение на две седмици, след което се правят две седмици почивка и още две седмици лечение[18]. Формулите с по-ниско процентно съдържание са показали значителни клинични предимства в сравнение с 5% имиквимод, тъй като се постига сходна ефикасност с по-малко нежелани събития, по-кратка продължителност на лечението и позволяват прилагане на по-широка площ (цялото лице или оплешивяващ скалп)[19].
фигура 1: Пациент с АК на носа
фигура 2: Пациент с АК на бузата
Локалните странични ефекти, свързани с имиквимод, включват еритема, сърбеж и усещане за парене[9]. Сред системните странични ефекти на имиквимод са главоболие, умора, гадене, грипоподобни симптоми и миалгия[20].
Подобно лекарство, наречено ресиквимод, е нова молекула, която може да бъде обещаваща терапия за АК. Тя е 10-100 пъти по-мощна от имиквимод. В проучване на Stockfleth и сътр. пълното клинично изчистване при всички пациенти, лекувани с ресиквимод, е по-значително от това при плацебо и варира от 56% до 74%. Те също така установяват, че по-ниските концентрации се понасят по-добре и са също толкова ефективни, колкото и по-високите концентрации[21].
Диклофенак
Диклофенакът е нестероидно противовъзпалително средство (НСПВС), което блокира ензима COX2, чиито основни функции са да стимулира туморния растеж, клетъчната пролиферация и ангиогенезата и да потиска клетъчната апоптоза. За лечение на АК по лицето/скалпа се предлага формулировка от 3% диклофенак гел в 2.5% хиалуронова киселина. Той се прилага два пъти дневно в продължение на 60-90 дни и осигурява пълно изчистване на лезиите в 41% в края на лечението, като нараства до 58% при 30-дневно проследяване след терапията[22]. Основните нежелани реакции включват сърбеж, еритем, локализиран оток и суха кожа.
Много малък процент от пациентите прекъсват лечението поради страничните ефекти, тъй като те са значително по-редки и тежки в сравнение с други лекарства за локално приложение като 5-ФУ и имиквимод[23]. Диклофенак 3% би могъл да бъде средство на избор при пациенти с множество АК по лицето, по-възрастни пациенти, които трудно биха използвали други локални препарати и пациенти, които предпочитат да имат по-малко странични ефекти от терапията като цяло. Въпреки това той не се препоръчва при пациенти с астма, която се изостря от НСПВС[24].
Ингенол мебутат (ИМ)
През 2012 г. гелът на ингенол мебутат (ИМ) беше одобрен от FDA за локално лечение на нехипертрофични и нехиперкератотични АК. Той действа чрез предизвикване на некроза на абнормни кератиноцити, възпалителни инфилтрати и стимулиране на производството на тумор-специфични антитела[25]. Курсът на лечение изисква само 2-3 дни – веднъж дневно в продължение на два последователни дни за АК по тялото (в концентрация 0.05%) и веднъж дневно в продължение на три дни за АК по лицето (в концентрация 0.015%). Кратката продължителност на лечението повишава степента на сътрудничество от страна на пациентите до около 98%[1,26]. Известните странични ефекти са еритем, десквамация и образуване на корички. ИМ не е нито фотосенсибилизатор, нито фототоксичен, така че може да се използва дори през лятото. Съобщава се, че степента на изчистване на лезиите е около 42%, а степента на намаляване – 83%[10,27]. Berman и сътр. съобщават за благоприятен ефект при лечение на АК на ингенол мебутат след криохирургия в сравнение със самостоятелна криохирургия. Третирането с ингенол мебутат гел 0.015% за три последователни дни, три седмици след криохирургията, води до по-високи нива на пълно изчистване в сравнение с вехикулум както на 11-та седмица (60.5% спрямо 49.4%), така и на 12-ти месец (30.5% спрямо 18.5%)[28].
Тирбанибулин
Тирбанибулинът е неаденозинтрифосфатен конкурентен инхибитор на Src киназата, който блокира полимеризацията на тубулина в активно делящите се клетки. Американската агенция за контрол на храните и лекарствата обяви одобрението на лекарството за локално лечение на АК по лицето или скалпа през декември 2020 г. Унгвентът от 1% тирбанибулин се прилага веднъж дневно в продължение на пет последователни дни[29]. Проучване от фаза II, в което се сравнява прилагането на 1% тирбанибулин маз веднъж дневно при АК на лицето и скалпа върху площ от 25 cm2 за 3 или 5 последователни дни, отчита по-добри резултати при 5-дневното лечение[30]. Други две идентично проектирани двойно-слепи проучвания във фаза III, в които пациентите са получавали локално 1% тирбанибулин или вехикулум (плацебо) маз веднъж дневно, показват, че пациентите, лекувани с 1% тирбанибулин, са имали по-добри резултати на 2-ри месец в сравнение с тези, прилагащи вехикулум, като пълното изчистване е варирало от 44 до 54% от участниците. Въпреки че при някои пациенти са се появили преходни локални реакции, като лек до умерен еритем, десквамация и болка на мястото на приложение, те са отшумели спонтанно. Въпреки това при половината от пациентите лезиите са се появили отново след 1 година[31]. Клиничните проучвания при здрави хора показват, че тирбанибулин не предизвиква контактна сенсибилизация, фототоксични кожни реакции или фотоалергични кожни реакции[29]. Систематичен преглед и мета-анализ, публикувани през 2022 г., сравняват ефикасността и безопасността на тирбанибулин 1% маз за АК на лицето и скалпа в Европа, след като е бил одобрен и от ЕМА. Сравнените лечения включват криохирургия, фотодинамична терапия, тирбанибулин 1%, диклофенак 3%, имиквимод 3.75% или 5%, ингенол мебутат 0.05% или 0.015%, 5-флуороурацил 0.5% + салицилова киселина, 5-флуороурацил 4% или 5%. Резултатите показват, че тирбанибулин 1% предлага ново лечение на АК, с един кратък период на лечение, значителен профил на безопасност и ефикасност[32].
Фотодинамична терапия (ФДТ)
Фотодинамичната терапия е локално лечение, основано на взаимодействието между фотосенсибилизатор, светлина с подходяща дължина на вълната и кислород. Най-използваните фотосенсибилизатори за локално приложение са 5-аминолевулиновата киселина (ALA) и метил аминолевулинат (MAL). Те се нанасят върху кожата и след около 3 часа пациентите се излагат на светлина в продължение на 7-9 минути[10]. Тези вещества се активират при излагане на дължини на вълните, които попадат в специфичния абсорбционен спектър на фотосенсибилизатора. Облъчването с ALA и MAL води до активиране на фотохимични механизми, опосредствани от различни простагландини и цитокини, като се генерират реактивни кислородни видове (ROS). По този начин се предизвиква некроза или апоптоза и увреждане на съдовия ендотел. ФДТ е подходяща за множество АК, като по-добри резултати се наблюдават по-скоро при лицето и скалпа, отколкото при крайниците. Фотодинамичната терапия е доказана и като ефективно средство за лечение на пигментиран АК на лицето, особено при лица със светла кожа[33].
Неотдавна фотодинамичната терапия с дневна светлина (day light-PDT), която се състои от прилагане на фотосенсибилизатор, последвано от излагане на дневна светлина в продължение на 2 часа, показа клинични ползи, подобни на тези, наблюдавани при конвенционалната ФДТ[2,34]. При dаy light-PDT се използва естествена светлина с дължина на вълната приблизително 380-780 nm. Времето за инкубация на фотосенсибилизатора е 30 минути, докато при конвенционалната ФДТ е 1-3 ч. След това пациентът се излага на дневна светлина 30 минути по-късно, което позволява по-ниска и по-продължителна скорост на производство и активиране на протопорфирин IX (pPIX), което обяснява по-ниската интензивност на болката, свързана с day light-PDT. Пълно изчистване е отчетено в 70-89% от случаите, а дългосрочната ефикасност на този метод на лечение показва ниска честота на рецидивите, варираща от 8.7 до 13% на 12 месеца[18].
Най-често срещаните странични ефекти на ФДТ в дните след лечението включват локални кожни реакции като еритем, оток, болка, усещане за парене, сърбеж, десквамация и развитие на пустули.
Редки нежелани събития могат да бъдат уртикариални обриви, контактен дерматит и ерозивна пустулозна дерматоза[18]. За да се преодолеят някои от тези странични ефекти, във все повече проучвания се прилагат подобрени фотосенсибилизатори, нови източници, устройства, базирани на светлина и се разработват иновативни стратегии[35].
Терапии, насочени към лезията
Криотерапия
Криотерапията с течен азот е подход, насочен към лезиите, подходящ за индивидуални лезии и може да се извършва в кабинет без анестезия. Тя е бърза, лесно се извършва от лекаря и като цяло се понася добре от пациентите[18,36]. Методът включва използване на устройство за пръскане или апликатор с памучен връх, като течният азот с температура -196°C се прилага в един до три цикъла на замразяване и размразяване, при което се получава вътреклетъчно и извънклетъчно образуване на ледени кристали и увреждане на клетките на АК чрез криолиза, съдов застой и апоптоза[37].
Дермалните структури като колаген, нерви и кръвоносни съдове се запазват поради относителната им поносимост към ниски температури. След лечението обикновено се образува мехур, който заздравява с коричка. Това е най-често срещаната аблативна терапия за АК, въпреки че докладваният процент на пълно изчистване с криотерапия варира от 39 до 76%, а по-висока ефикасност е отчетена, когато криохирургията се комбинира с други локални лечения[38]. Въпреки това не съществува унифициран стандартен метод за прилагане на криотерапията, а ефикасността варира поради различните криохирургични техники.
Често срещаните странични ефекти включват лека болка, усещане за парене и убождане, еритем и мехури. При пациенти с по-тъмна кожа има вероятност след процедурата да се появят постинфламаторни хипопигментационни макули. Така нареченият “криопилинг” се извършва върху големи участъци от кожата и се използва за лечение на множество АК лезии[39].
Освен това се тестват и по-нови техники, за да може процедурата да се извърши по най-ефективния начин. Вместо да използват дюза с един отвор (SHN) за лезии, по-големи от 15 mm, Srivastava и сътр. извършват криотерапия с дюза с много отвори (MHN) с 5 отвора, за да оптимизират провеждането с криоспрей. Резултатите им показват, че MHN осигурява по-голямо разрушаване на повърхностната кожа, отколкото SHN. В това проучване се изследва и разстоянието на пръскане. Сред трите избрани разстояния на пръскане (т.е. z=13 mm, 18 mm и 23 mm) е установено, че криоаблацията не е обратно пропорционална на разстоянието на пръскане. Разстоянието на разпръскване z=18 mm осигурява най-оптимизирания резултат по отношение на криоаблацията[40].
Кюретаж
Кюретажът е процедура, която се използва повече при хиперкератотични лезии или при рефрактерни на други локални лечения. Електрокоагулацията може да последва кюретажа, за да се определят границите на лезията и да се направи хемостаза след кюретажа.
Техниката изисква локална анестезия и е свързана с висок риск от поява на белези след процедурата. Предимството ù е, че позволява при хирургичната процедура да се получи кожна проба за хистопатологично изследване и диагностика[41].
Лазерна терапия
Лазерната терапия се счита за една от най-ефективните техники за премахване на АК. Тя обаче е скъпа и за провеждането ù е необходим по-голям опит в сравнение с криотерапията. Тя се състои от аблативно лечение, което премахва АК и обновяване на кожата на цялото лице, като осигурява дългосрочна ефективна профилактика срещу нови лезии и намалява честотата на свързаните с АК плоскоклетъчен карцином. Най-използваните лазери за тези процедури са CO2 и Er:YAG, които отстраняват повърхностните слоеве на кожата, аблатирайки епидермиса и повърхностната дерма, неаблативни фракционни лазерни системи (Er:glass лазери), които изпаряват или коагулират малки зони кожа, оставяйки околната кожа неповредена[10].
Възможните странични ефекти са болка по време на процедурата, възпаление, хиперпигментация, хипопигментация, забавено заздравяване на кожата и белези[4,39]. Както аблативните, така и фракционните лазери могат да се комбинират с други терапии като 5-ФУ, ФДТ, химически пилинг и др., за да се подобри ефективността на лечението[42].
Хирургия
Хирургична ексцизия или биопсия на АК трябва да се обмислят в случаите, когато лезиите са резистентни на лечение или клиницистът не е сигурен в диагнозата. В тези случаи трябва да се извърши хистологично изследване на всички ексцизирани лезии, за да се изключи прогресия до инвазивен кожен ПКК[43]. Процедурата изисква анестезия, тя може да доведе до остатъчни белези, вторична бактериална инфекция и възпаление на кожата в областта на ексцизията[10].
Комбинирана терапия
Различните подходи за лечение, описани по-горе, могат да се използват в комбинация помежду си в зависимост от клиничната картина и отговора на пациента. Обикновено, след като пациентът е бил лекуван с терапия, насочена към полето, може да се използва лечение, насочено към лезията, за да се насочи към всички останали лезии. Възможен е и другият вариант, като по този начин се третират актиничните увреждания в околността, с насочена към полето терапия, след като АК вече е бил отстранен чрез насочен към лезията метод[44].
Текущи клинични изпитвания с локални средства
В момента се разработват множество нови средства, които целят да увеличат степента на изчистване и да намалят локалните нежелани реакции в сравнение с настоящите методи за лечение на АК. Някои от тях са ресиквимод, калиев добезилат 5% крем, бетулинова киселина, паклитаксел (в процес на разработване като наночастица в мехлем), целекоксиб, калиев хидроксид[18,45], дори комбинация от слънцезащитен крем/пироксикам 0.8% и гел с ретиноинова киселина/гликоли, тествана в пилотно проучване[46].
Заключение
Нововъведенията в лечението на АК не само дават надежда за по-ефективни и по-малко инвазивни възможности за лечение, но и подчертават значението на персонализираните грижи в дерматологията. Тъй като изследванията продължават да се развиват, бъдещето обещава по-усъвършенствани стратегии за борба с това предраково състояние, приближавайки се към момента, в който АК може да се управлява прецизно и с минимална тежест за пациента.
книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.
