Медикаментозна алергия в детска възраст

Реакции към поне един медикамент са съобщени при 2.9-16.8% от децата. „Етикетът“ медикаментозна алергия при деца, сложен без да е проведена адекватна алергологична диагностика, може да доведе до използване на по-малко ефективна алтернативна терапия, увеличава риска от антибиотична резистентност и води до по-високи медицински разходи през целия живот. Следователно, когато има съмнение за медикаментозна алергия при деца, лекарите трябва да потвърдят диагнозата и да изберат адекватно алтернативно лечение или да ги насочат към специализирана алергологична клиника.

Реакции към поне един медикамент са съобщени при близо 16.8% от децата[27]. Нежеланата лекарствена реакция (НЛР) се определя от Световната здравна организация като „отговор към лекарство, който е вреден и неочакван, проявяващ се при дози, които обикновено се използват при човека за профилактика, диагностика или терапия на заболяването, или за промяна на физиологичната функция”[12]. Тези реакции се разделят на тип А и тип Б[8]. Реакциите тип А са дозозависими предсказуеми последици от фармакологично действие на лекарството и представляват 80% от случаите на НЛР. Реакциите тип Б са по-рядко срещани, не зависят от дозата, непредсказуеми са и не са свързани с фармакологичното действие на лекарството. Като лекарствена свръхчувствителност (ЛСЧ) се означават тази част от тип Б реакциите, които клинично наподобяват алергични реакции[13]. Медикаментозните алергии са тези реакции на лекарствена свръхчувствителност, за които е доказан определен имунологичен механизъм. Клинично те се класифицират като:

• Реакции от бърз тип, които се появяват в рамките на 1-6 часа след приложението на медикамента.
• Реакции от късен тип, които се появяват по всяко време (>1 час до няколко дни) след започване на лечението с медикамента.

Според класификацията на Gell и Coombs медикаментозната алергия се разделя на[20]:

• Реакции, медиирани от лекарствено-специфични IgЕ антитела (тип I).
• Цитотоксични реакции, медиирани от лекарствено-специфични IgG антитела (тип II).
• Имунокомплексни реакции (тип III).
• Реакции на свръхчувствителност от късен тип, медиирани от клетъчния имунитет (тип IV).

Обичайните „виновници“, причиняващи ЛСЧ при деца, са антибиотици, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), антиепилептични лекарства и ваксини[11].

При децата кожните симптоми, особено макулопапулозните екзантеми, са най-често съобщаваните реакции, последвани от стомашно-чревни симптоми[12,17]. Кожните симптоми включват уртикария, ангиоедем, а за някои лекарства като сулфонамидите – фиксирани лекарствени ерупции. Гастроинтестиналните симптоми включват гадене, повръщане, диария или констипация.

Изолираните респираторни симптоми са най-вече ограничени до НСПВС, но могат да се проявят и като част от развиваща се анафилаксия. Между 5-25% от всички случаи на анафилаксия са лекарствено-индуцирани[3]. Други симптоми включват главоболие, летаргия, кашлица, сърцебиене и очни симптоми. Тежките кожни нежелани реакции са група от редки, но потенциално животозастрашаващи реакции, включващи остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP), лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), синдром на Stevens-Johnson (SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN). Тежките кожни нежелани реакции показват широко променливи клинични прояви[10]. Патогенезата им не е ясна, но се смята, че включва цитотоксично активиране на T-клетките. Въпреки това до момента е известно, че при всички тях трябва да мине определен период преди да се разгърне цялата клинична картина и ранното отстраняване на подозирания медикамент, поддържащите грижи и противовъзпалителното лечение са най-доброто поведение. Според проучване, базирано върху Корейския регистър за тежки кожни нежелани реакции, е установено, че латентният период между лекарствената експозиция и началото на симптомите е най-дълъг при пациенти с DRESS (средно 23.5 дни) и по-кратък при пациенти с SJS и TEN (средно 4 и 6.5 дни съответно)[14]. Степента на разпространение на кожните лезии е най-голяма при случаите на DRESS и няма засягане на лигавиците в повечето случаи. При пациенти с SJS и TEN площта на засягане на кожата е по-малка, но показва по-бавно възстановяване и при повечето пациенти е имало засягане на лигавиците[10].

Основните причинители на лекарствена свръхчувствителност при децата са бета-лактамните антибиотици, НСПВС и ваксините (Табл. 1).

Бета-лактамните антибиотици, които имат бета-лактамен пръстен в молекулярните си структури, се класифицират в две основни групи (пеницилинови и цефалоспоринови) и четири малки групи (карбапенеми, монобактами, оксацефеми и клавуланова киселина). Бета-лактамните антибиотици най-често индуцират реакции на свръхчувствителност при деца, като честотата е между 1-10%[26]. Кръстосаната активност между бета-лактамните антибиотици се дължи на страничната верига R1 в амоксицилин, ампицилин и цефаклор, които имат идентични или почти идентични странични вериги. Те показват кръстосана реактивност при кожно тестуване; Цефтриаксон и цефотаксим имат идентични странични вериги и също така показват кръстосана реакция при кожния тест.

Проучване върху естественото развитие на бета-лактамната свръхчувствителност при деца показа резултати, предполагащи придобиване на толерантност[28].

НСПВС са широко използвани за облекчаване на болката, контрол на температурата и възпалението при децата. Честотата на ЛСЧ при НСПВС е 0.6-5.7% сред общата популация, докато точното разпро­странение при деца не се съобщава. В по-стар доклад е установена честота на аспиринова непоносимост при деца от 0.3%; Наскоро при деца с астма бе показана честота на ЛСЧ към НСПВС 0.9%[24]. Според становище на Европейската академия по алергология и клинична имунология относно НСПВС – при деца под 10-годишна възраст повечето отговори са неимунологични, с кръстосана толерантност и често се дължат на ко-фактори като физическо усилие или инфекции[13]. Според последните насоки провокационният тест е от съществено значение при диагностицирането на свръх­чувствителност към НСПВС при деца. За лечение на ЛСЧ към НСПВС са необходими потвърдена диагноза и избор на алтернативен НСПВС, различен от виновния медикамент. Тъй като обаче по-голямата част от децата под 10-годишна възраст имат кръстосани реакции, се препоръчват провокационни тестове с алтернативни НСПВС. Въпреки че селективните COX2-инхибитори не са одобрени за тази възрастова група, те са използвани безопасно в клиничната практика[7].

Реакциите след ваксинация трябва да се разграничават на алергични и неалергични. Непосредствените неалергични реакции включват локални реакции на мястото на инжектиране (подуване, зачервяване или болезненост) и общи симптоми като повишена температура. Това не са противопоказания за бъдещото приложение на следващите дози на ваксина. Свръхчувствителността към ваксината може да се прояви като алергични реакции от бърз тип, настъпващи в рамките на минути до 4 часа, проявяващи се с уртикария, ангиоедем и анафилаксия, както и реакции от късен тип, като обриви, настъпващи часове до дни след инжектирането. Реакциите от късен тип обикновено не изискват алергологична оценка, те са самоограничаващи се и не са противопоказание за следващите дози. Свръхчувствителност от бърз тип към ваксината при педиатричната популация се среща при 1 на 50 000 до 1 на 1 000 000 дози за повечето ваксини, 1 на 50 000 дози за дифтерия-тетанус-коклюш ваксини, а честотата на анафилаксия от ваксини е 1.45 на 100 000 дози. Ваксиналните алергии рядко се дължат на микробния антиген.

По-често се предизвикват от други компоненти като яйчен протеин и стабилизатори (желатин или млечен протеин), антибиотици, консерванти, адюванти и латекс. Поведението при свръхчувствителност към ваксина започва с проверка за алергична реакция от бърз тип чрез внимателно снемане на анамнеза и преминава към кожно тестуване с ваксината, или ваксиналните компоненти, ако е налице положителна анамнеза за анафилаксия. Консултативният комитет по имунизационни практики в последните си насоки предполага, че лица с алергия към яйца могат да получават противогрипна ваксина и че само тежка алергична реакция към ваксината срещу грип е противопоказание за бъдеща имунизация[6,18].

Диагноза

ЛСЧ обикновено се диагностицира, както е описано на Фиг. 1. Въз основа на подробно снемане на анамнеза трябва да се извърши подходящо диагностично изследване, както е посочено, за да се потвърди причинно-следствената връзка при лекарствената свръхчувствителност[13].

фигура 1: Диагностичен алгоритъм при медикаментозна алергия

Подробната анамнеза е от съществено значение при диагностицирането на ЛСЧ. Снемането на анамнеза при педиатрични пациенти често се осъществява чрез родителите, които могат да предоставят преувеличена или съмнителна информация.

С помощта на медицинската документация може да се установи точното лекарство, времето, изминало от събитието, пътят на въвеждане, време между употребата на лекарството и появата на симптомите, показанията за лекарството, комедикацията, параклиничните изследвания, терапевтично поведение, предишно приложение на същото или подобно лекарство, същите или подобни симптоми без прием на лекарства и основни състояния, които могат да повлияят или да бъдат объркани за лекарствени реакции. Въз основа на анамнезата на пациента, ако има съмнение за ЛСЧ, специфична алергологична диагностика трябва да се извърши 4-6 седмици след отшумяване на клиничните прояви[2,21].

Кожните тестове при ЛСЧ се състоят от прик тестове, интрадермални тестове и епикутанни („пач“) тестове. Чрез прик и интрадермални тестове могат безопасно да се диагностицират предполагаеми IgE-медиирани реакции, но диагно­стичната стойност при деца се оценява в ограничен брой проучвания. Късното отчитане на интрадермалните тестове на 48-72-ия час и епикутанното тестване могат да се използват за оценка на реакции от забавен тип и тежките кожни нежелани реакции. Обаче отрицателният кожен тест не може да изключи ЛСЧ и провокационният тест остава златният стандарт при диагностицирането ù в детска възраст[5,15].

In vitro тестове. До момента достъпни in vitro тестове за ЛСЧ има само за ограничен брой лекарства. В идеалния случай in vitro тестовете за специфични ЛСЧ могат да бъдат полезни при пациенти, приемащи едновременно множество лекарства, и при тези с тежка ЛСЧ, при които кожните тестове не са налични или са неубедителни, а провокационната проба е противопоказана[1]. За идентифициране на виновния медикамент за ЛСЧ от бърз тип, може да се използва измерване на специфични IgE антитела и Базофил активационен тест. За ЛСЧ с късно начало, лимфоцитен трансформационен тест и ензимно-свързани имуносорбентни анализи на цитокини и цитотоксични маркери (гранзим В, гранулизин, интерферон-γ) позволяват идентифицирането на специфичния медикамент, но чувствителността им все още е ограничена[19].

Измерването на триптаза и хистамин и определянето на клетъчния фенотип при кожна биопсия или периферна кръв могат да помогнат диагностичния процес.

Провокационен тест с медикамент може да се извърши, за да се потвърди или изключи ЛСЧ и да се идентифицира безопасно алтернативно лечение при потвърдени пациенти с ЛСЧ. Различните пътища на въвеждане на провокационната доза (орален, парентерален, локален) варират в зависимост от подозирания медикамент. До момента няма единен стандартизиран протокол за провеждане на провокационни проби. Според ръководствата е удачно да се започне с 1/10 от еднократната доза (съобразена с възрастта и теглото на детето), след което да се приложи половината доза и накрая пълната доза. За пациенти с тежки реакции, началната доза може да бъде много по-ниска – от 1:10000 до 1:1000.

Провокационният тест е противопоказан по време на бременност и в случаи на остра инфекция, неконтролирана астма или подлежащи заболявания, при които провокацията не може да бъде контролирана адекватно. Той не трябва да се извършва при пациенти, които са преживели тежки животозастрашаващи реакции като анафилаксия или тежки кожни нежелани реакции. Провокационният тест трябва да се извършва от обучен персонал и подходящо оборудване за реанимация[9,25].

Фактори, които могат да повлияят ЛСЧ при деца
Рискови фактори

Предхождаща анамнеза за анафилактична реакция, съпътстваща астма, атопия и атопични заболявания, както и мастоцитозата, се съобщават като основни рискови фактори за анафилактични реакции както при възрастни, така и при деца[22].

Вирусни инфекции

Вирусните инфекции могат да се представят с кожни обриви, които не се различават от ЛСЧ и действат като ко-фактор при ЛСЧ реакции. Много от отрицателните провокационни проби са свързани с вирусни инфекции. Няколко специфични вируса са по-тясно обвързани с лекарствената свръхчувствителност, напр. кожни обриви често се появяват, когато пациентите с Epstein-Barr вирус се лекуват с бета-лактамни антибиотици. Подозира се, че някои вируси са свързани с тежките кожни нежелани реакции, напр. инфекцията с човешки херпес вирус е тясно свързана с лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми[4].

Генетично предразположение

При възрастни специфични алели на Човешкия левкоцитен антиген (HLA) действат като рискови фактори за ЛСЧ. HLA B*57:01 и HLA A*31:01 са свързани с DRESS или макулопапуларен екзантем, докато HLA B*15:02 е свързан с SJS или TEN. Въпреки това съществуват големи расови различия[23].

Сред децата с хронични заболявания, при които различни медикаменти се предписват по-често и за по-продължително време, се наблюдава по-голяма честота на нежелани лекарствени реакции.

Полипрагмазията е постоянен рисков фактор за нежелани лекарствени реакции. Женският пол е рисков фактор за НЛР при възрастни, но не и при деца. Анафилаксията от всички възможни тригери, както и лекарствено-индуцираната, е по-честа при момчетата в детската популация, за разлика от възрастното население[16].

Подозрението, че даден неочакван симптом при детето може би е свързан с приложението на определено лекарство, е решаващата първа стъпка за поставянето на правилната диагноза. Реакциите на медикаментозна свръхчувствителност към бета-лактамни антибиотици, НСПВС и ваксини са по-често срещани в детската възраст, но не бива да се забравят и останалите медикаменти, особено когато те са незаменими за контролиране на определени заболявания. Следователно, задълбочената оценка е от съществено значение за правилното поведение при всеки отделен пациент.

Ако не е налице подходяща терапевтична алтернатива, може да се опита десенсибилизация с медикамента, която обаче трябва да се провежда от опитни медицински специалисти.

книгопис:

1. Aberer W, Bircher A, Romano A, Blanca M, Campi P, Fernandez J, et al. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy 2003;58:854-63.
2. Atanasković-Marković M, Gaeta F, Gavrović-Jankulović M, Cirković Veličković T, Valluzzi RL, Romano A. Diagnosing multiple drug hypersensitivity in children. Pediatr Allergy Immunol 2012;23:785-91.
3. Atanaskovic-Markovic M, Gomes E, Cernadas JR, du Toit G, Kidon M, Kuyucu S, et al. Diagnosis and management of drug-induced anaphylaxis in children: An EAACI position paper. Pediatr Allergy Immunol 2019; 30:269-76
4. Bergmann M, Caubet JC. Specific aspects of drug hypersensitivity in children. Curr Pharm Des 2016;22:6832-51.
5. Brockow K, Garvey LH, Aberer W, Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A, Bilo MB, et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs –an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy 2013;68:702-12.
6. Caubet JC, Ponvert C. Vaccine allergy. Immunol Allergy Clin North Am 2014;34:597-613.
7. Corzo JL, Zambonino MA, Muñoz C, Mayorga C, Requena G, Urda A, et al. Tolerance to COX-2 inhibitors in children with hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Br J Dermatol 2014;170:725-9.
8. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, et al. International Consensus on drug allergy. Allergy 2014; 69:420-37.
9. De Week AL, Sanz ML, Gamboa PM, Aberer W, Sturm G, Bilo MB, et al. Diagnosis of immediate-type beta-lactam allergy in vitro by flow-cytometric basophil activation test and sulfidoleukotriene production: a multicenter study. J Investig Allergol Clin Immunol 2009;19:91-109.
10. Duong TA, Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Chosidow O. Severe cutaneous adverse reactions to drugs. Lancet 2017;390:1996-2011.
11. Erkoçoğlu M, Kaya A, Civelek E, Ozcan C, Cakır B, Akan A, et al. Prevalence of confirmed immediate type drug hypersensitivity reactions among school children. Pediatr Allergy Immunol 2013;24:160-7.
12. Esposito S, Castellazzi L, Tagliabue C, Principi N. Allergy to antibiotics in children: an overestimated problem. Int J Antimicrob Agents 2016;48: 361-6.
13. Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, et al. Drug allergy: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;105:259-73.
14. Lee SI, Shin MH, Lee HB, Lee JS, Son BK, Koh YY, et al. Prevalences of symptoms of asthma and other allergic diseases in korean children: a nationwide questionnaire survey. J Korean Med Sci 2001;16:155-64.
15. Lezmi G, Alrowaishdi F, Bados-Albiero A, Scheinmann P, de Blic J, Ponvert C. Non-immediate-reading skin tests and prolonged challenges in non-immediate hypersensitivity to beta-lactams in children. Pediatr Allergy Immunol 2018;29:84-9.
16. Khan DA, Solensky R. Drug allergy. J Allergy Clin Immunol 2010;125(2 Suppl 2):S126-37.
17. Kim B, Kim SZ, Lee J, Jung AH, Jung SH, Hahn HJ, et al. Clinical profiles of adverse drug reactions spontaneously reported at a single Korean hospital dedicated to children with complex chronic conditions. PLoS One 2017;12:e0172425
18. McNeil MM, DeStefano F. Vaccine-associated hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2018;141:463-72.
19. Mill C, Primeau MN, Medoff E, Lejtenyi C, O’Keefe A, Netchiporouk E, et al. Assessing the diagnostic properties of a graded oral provocation challenge for the diagnosis of immediate and nonimmediate reactions to amoxicillin in children. JAMA Pediatr 2016;170:e160033.
20. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med 2003;139:683-93.
21. Ponvert C, Perrin Y, Bados-Albiero A, Le Bourgeois M, Karila C, Delacourt C, et al. Allergy to betalactam antibiotics in children: results of a 20-year study based on clinical history, skin and challenge tests. Pediatr Allergy Immunol 2011;22:411-8.
22. Rashed AN, Wong IC, Cranswick N, Tomlin S, Rascher W, Neubert A. Risk factors associated with adverse drug reactions in hospitalised children: international multicentre study. Eur J Clin Pharmacol 2012;68: 801-10.
23. Rukasin CRF, Norton AE, Broyles AD. Pediatric drug hypersensitivity. Curr Allergy Asthma Rep 2019;19:11.
24. Sánchez-Borges M, Capriles-Behrens E, Caballero-Fonseca F. Hypersensitivity to non-steroidal anti-inflammatory drugs in childhood. Pediatr Allergy Immunol 2004;15:376-80.
25. Sanz ML, Gamboa PM, Mayorga C. Basophil activation tests in the evaluation of immediate drug hypersensitivity. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;9:298-304.
26. Tonson la Tour A, Michelet M, Eigenmann PA, Caubet JC. Natural history of benign nonimmediate allergy to beta-lactams in children: a prospective study in retreated patients after a positive and a negative provocation test. J Allergy Clin Immunol Pract 2018;6:1321-6.
27. Vyles D, Chiu A, Simpson P, Nimmer M, Adams J, Brousseau DC. Parent-reported penicillin allergy symptoms in the Pediatric Emergency Department. Acad Pediatr 2017;17:251-5.
28. Zagursky RJ, Pichichero ME. Cross-reactivity in β-lactam allergy. J Allergy Clin Immunol Pract 2018;6:72-81.