Тежка астма – възможности за биологично лечение в България

Познанията и концепцията ни за заболяването астма като единна нозологична единица през последните години се промениха значително в резултат на множество научни анализи и клинични наблюдения. Днес астмата се разглежда като заболяване, което включва хетерогенна група от клинични модели на протичане (фенотипи), определени от различни патофизиологични механизми (ендотипи).

Разпознаването на фенотипната вариабилност при астмата позволява оптимизиране и персонализиране на терапията по персонализиран терапевтичен подход. Познаването на основните патофизиологични и молекулярни механизми (ендотипове) и съответните биомаркери е в основата на новите терапевтични подходи. В този смисъл биологичната терапия на тежка астма става все по-актуална. Ендотипът Th2 е най-разпространен в детството и юношеството, а ендотипите, различни от Th2, са по-редки (Фиг. 1).

Тази статия има за цел да запознае с механизмите на действие и ефективността на съвременните терапевтични опции за биологично лечение при тежка астма и да подпомогне определянето на потенциалните биомаркери, отдиференциращи подходящите за биологично лечение пациенти. Наличните в момента мо­лекули в България са: Omalizumab, Be­n­­ra­lizu­mab, Mepolizumab и много скоро Te­ze­pe­lumab.

Фено- и ендотипизирането при брон­хиална астма наложиха и нови терапевтични стратегии. Биологичното лечение е важна модерна стъпка при фенотипа „тежка аст­ма“. Механизмите на действие при биологичната терапия засягат различни нива на патофизиологичните механизми на заболяването. Повлияват се различни медиатори на възпалението (IL-4, IL-5, IL-13), както и еозинофилите, които са свързващият елемент между алергичното и неалергичното възпаление при астма (Фиг. 2).

Съвременната концепция за ендо- и фенотипизирането определя най-общо два ендотипа на патофизиологични процеси при астма – Th2 и не-Тh2 (non-Th2), които са свързани със съответни фенотипи на изява на заболяването (Табл. 1):

Th2 – атопична, тежка астма с късно начало, астма с чувствителност към аспирин.
non-Th2 – неатопична, астма при пушачи, астма свързана със затлъстяване, астма при възрастни 50-65 год.

Профилът на индивида по отношение на тези характеристики може да показва припокриване между различни аспекти и да варира през целия живот в зависимост от възрастта, околната среда и предишни или текущи лечения.

Дефиниция за тежка белодробна астма (ТБА)

Най-пълна е дефиницията, приета от ERS/ATS Task Force on Severe Asthma 2014. ТБА е астма, която изисква лечение с висока доза инхалаторен кортикостероид (ИКС) и допълнителен контролиращ медикамент и/или системен кортикостероид (СКС), за да не стане неконтролирана или остава неконтролирана въпреки терапията. Делът на пациентите с ТБА е 3% до 10% от популацията с БА, той е отговорен за 60% от разходите за лечение на болестта[1] (Табл. 2).

Астмата се категоризира според вида на възпалението, свързано с нейната патофизиология.
При повечето пациенти с астма са установени биохимични данни за активност на процесите на възпаление, медиирано от Т-хелпер 2 клетки (Тh2, Т2 – високо).

Тип 2 алергична астма все още остава най-разпространеният ендотип и се характеризира с различни фази на заболяването, включващи:

• Алергенна сенсибилизация, която се появява предимно в ранна възраст.
• Периоди на стабилна респираторна хомеостаза.
• Остри екзацербации в отговор към остри възпалителни стимули.
• Периоди на хронично възпаление, дължащи се на продължително излагане на стимули от околната среда.

Т2-възпалението се характеризира с основна активност на субпопулация от CD4+ Т-клетки (Th2 клетки) секретират IL-4, IL-5 и IL-13 и стимулират имунитет тип 2, който се характеризира с високи титри на IgE антитела и еозинофилия[23]. Имунните отговори тип 2 в дихателните пътища се медиират главно от еозинофили, мастоцити, базофили, Th2 клетки, ILC2s и IgE-продуциращи В-клетки[24]. Събития нагоре по веригата в епитела на дихателните пътища, включващи главни регулатори като IL-33, IL-25 или тимусен стромален лимфопоетин, регулират узряването на CD4+ Т-клетки в Th2 клетки и свръхпроизводството на цитокини тип 2 (IL-4, IL-5 и IL-13). Цитокините от тип 2 задвижват каскада от събития надолу по веригата, включително активиране на епителните клетки на дихателните пътища, хемопривличане на ефекторни клетки (мастоцити, еозинофили и базофили) и ремоделиране на епитела и субепителния матрикс. Заедно тези възпалителни и патологични промени в дихателните пътища обуславят абнормната хиперреактивност на индивида към инхалаторни дразнители. Механизмите, характеризиращи абнормния отговор при екзацербация, са свързани с наличието на еозинофилия и ремоделиране на дихателните пътища. Ремоделирането се дължи на промени в клетките на гладката мускулатура (хиперплазия и хипертрофия), промени в слуз-продуциращите клетки (хиперплазия, метаплазия) и съдово ремоделиране (повече съдове и по-пропускливи съдове). Всичко това опосредства абнормния хиперреактивен отговор на лигавицата на дихателните пътища към вдишаните от околната среда алергени или други стимулиращи агенти като вируси и оксиданти (цигарен дим и други замърсители на въздуха)[4].

Характерни биомаркери, използвани в клиничната практика за определяне на Th2-астма, са съответно високият брой на еозинофили в кръвта и/или дихателните пътища и FeNO.
Понастоящем няма съгласувана дефиниция или биомаркер за Т2-нисък или не-Т2 астма, освен липсата на Т2-високо възпаление[2].

Откриването на популации от вродени лимфоидни клетки (ILC), способни да произвеждат цитокини тип 2 (ILC2) по антиген-независим начин, е може би най-забележителното откритие. Свързаните с увреждане молекулярни модели, включващи действието на тимусния стромален лимфопоетин (TSLP), IL-25 и IL-33 са от решаващо значение за първоначалния отговор на респираторния епител към инхалаторни алергени. Тези медиатори повлияват в последствие и всички последващи възпалителни процеси в респираторния тракт, експресията на аларминови рецептори и функцията на ключови имунни клетки, включително ILC2s, дендритни клетки (DCs) и CD4 Т-клет­ки[3].

Не-Т2 астмата е хетерогенна, отразявайки комбинацията от неутрофилни и пауцигранулоцитни пътища на възпаление. Среща се по-често при хора с начало на заболяването в зряла възраст, характерни са съпътстващи заболявания като затлъстяване и гастроезофагеална рефлуксна болест, както и кортикостероидна резистентност[5].

Причините за неутрофилна инфилтрация на дихателните пътища са различни и включват тютюнопушене, замърсяване на въздуха и бактериални инфекции.

Цитологията на храчките може да послужи за категоризиране на възпалението на дихателните пътища като еозинофилно, неутрофилно, смесено гранулоцитно или пауцигранулоцитно. Не-Т2 астмата обхваща неутрофилните и пауцигранулоцитните категории.

Въпреки че няма съгласуван числов критерий, неутрофилната астма се определя като ≥50% неутрофили в храчките[1]. Пауцигранулоцитната астма се характеризира с липса на повишени нива на неутрофили или еозинофили в храчките, съчетани със стереотипни астматични характеристики, главно хипертрофия на гладката мускулатура на дихателните пътища, обратима обструкция на дихателните пътища и хиперреактивност на дихателните пътища[6].

Не-T2 астма в момента няма по­твърждаващи биомаркери. Проучване с >500 астматични участници идентифицира комбинацията от три ендогенно генерирани, издишани летливи органични съединения (хексан, нонанал и 1-пропанол) като свързани с неутрофилната астма[7]. Тази констатация изисква потвърждение в допълнителни проучвания.
Наличните понастоящем биологични медикаменти за лечение на астма действат върху Th2/еозинофилни фенотипни молекули, което подобрява качеството на живот на пациенти с тежка астма, като се постига контрол на заболяването, намаляване/спиране на оралната стероидна зависимост и подобряване на функционалните показатели и качеството на живот[4,5]. Биологичните продукти за тежка астма са насочени към ключови точки от възпаление тип 2, включително имуноглобулин Е (IgE) (омализумаб), интерлевкин 5 (IL-5) (меполизумаб, реслизумаб) или неговия рецептор (бенрализумаб), тимусен стромален лимфопоетин (TSLP) (tezepelumab) и интерлевкин 4 рецепторна алфа субединица (IL4rα) (dupilumab), която блокира сигналните каскади, индуцирани както от IL-4, така и от IL-13[6,7]. Tezepelumab е човешко моноклонално антитяло (mAb) към тимусния стромален лимфопоетин, което е одобрено за тежка неконтролирана астма при пациенти на възраст 12 и повече години в края на 2022 г.[7]. Omalizumab, mepolizumab, benralizumab, dupilumab и tezepelumab понастоящем са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата за употреба при педиатрична астма. Omalizumab, mepolizumab и dupilumab понастоящем са одобрени както от EMA, така и от FDA за употреба при деца (над 6 год.) и/или юноши, докато benralizumab е одобрен само от FDA за юноши[8,9].

Биологични медикаменти за лечение на тежка астма и механизми на действие

Омализумаб

Рекомбинантно, хуманизирано, моноклонално анти IgE антитяло, което се свързва с Fc зоната на IgE, предот­вратявайки свързването към рецепторите на клетъчната повърхност на мастоцитите и базофилите, инхибира отделянето на медиатори. Прилага се подкожно на всеки 2 до 4 седмици при пациенти на 6-75 год. с умерено-тежка и тежка атопична аст­ма, сенсибилизирани към целогодишни респираторни антигени, със серумни нива на IgE ≥30 UI/mL ≤1500 UI/mL. При пациенти с атопична ТБА на терапия с висока доза ИКС приложението на Омализумаб позволява намаляване на дозата ИКС без влошаване на контрола на астмата. Резултатите от рандомизираните проучвания показват, че при недо­статъчно контролирана ТА, въпреки лечението с високи дози ИКС/ДДБА, омализумаб редуцира обострянията с 25% и подобрява качеството на живот.

Дългосрочното лечение с Омализумаб подобрява контрола на симптомите и намалява риска от обостряне при възрастни пациенти.
В процес на клинични проучвания са Quilizumab, хуманизирано (IgG1k) антитяло, насочено към M1-първичен сегмент на IgE, което причинява деплеция на IgE и В-клетки на паметта при пациенти с неконтролирана рефрактерна атопична астма и Ligelizumab (QGE031), IgGlk анти-IgE антитяло, с основен потискащ ефект върху свободните IgE, с по-добра фармакодинамична ефективност при алергични пациенти, дори с по-високи нива на IgE[10,11].

Меполизумаб

Рекомбинантно, хуманизирано моноклонално анти-IL-5 антитяло, с механизъм на действие инхибиране на IL-5 в процеса на свързването към α-субединицата на IL-5 рецепторен комплекс, експресиран върху клетъчна повърхност на еозинофилите и така инхибира техния растеж, диференциация, набиране, активиране и оцеляване. Одобрен през 2015 г. за поддържащо лечение на пациенти на 12 и повече години с тежка еозинофилна астма и се прилага подкожно 100 mg на всеки 4 седмици.

Ефективен е при кортикозависима тежка еозинофилна астма за намаляване на обострянията и намаляване на еозинофилите в храчките и кръвта. Меполизумаб намалява риска от екзацербация при пациенти с еозинофилия в спутум (>3%), които са имали поне две екзацербации през предходната година. Мета-анализ на ефектите от лечението показва, че Меполизумаб намалява обострянията, изискващи хоспитализация (р=0.004) и посещенията по спешност (р<0.001) срещу плацебо. Има стероидоспестяващ ефект и подобрява ФЕO1 при пациентите с тежка еозинофилна астма[12].

Бенрализумаб

Хуманизирано афукозилирано рекомбинантно (IgGlk) моноклонално антитяло, което се свързва селективно с α-субединицата на IL-5 рецептора, инхибира пролиферацията и активирането на еозинофилите, и едновременно се свързва с Fc рецептора (FcgRIIIa) върху естествените клетки убийци като ефективно изчерпва съществуващите еозинофили при индуциране на апоптоза чрез антитяло зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност. Бенрализумаб убива еозинофилите чрез двоен механизъм: блокирането на IL-5 медиирана преживяемост на тези клетки и усилването на еозинофилната апоптоза, индуцирана чрез активиране на FcyRIIIa рецептора на NK-клетки.Афукозилирането на бенрализумаб подсилва връзката на антитялото с рецептора и улеснява неговата фармакологична активност.

Бенрализумаб – препоръчителната доза е 30 mg, чрез подкожна инжекция през 4 седмици за първите 3 дози и през 8 седмици след това, намалява нивата на еозинофилите в кръвта, храчката и бронхиалната лигавица, намалява честотата на обостряне при възрастни с еозинофилна астма, които са на ИКС средна или висока доза и ДДБА и са имали 2 до 6 екзацербации през предходната година.

Бенрализумаб намалява дозата на перорални кортикостероиди със 75% при ТБА. Бенрализумаб ефективно подобрява както белодробната функция, така и качеството на живот при пациенти с тежка еозинофилна астма независимо от нивата на серумните IgE и атопичен статус[13,14].

Тезепелумаб

Човешко моноклонално IgG2λ антитяло, блокиращо тимусния стромален лимфопоетин (TSLP). Лечението с тезепелумаб при пациенти с астма подобрява маркерите на заболяването, включително еозинофилите в субмукозните, кръвта и дихателните пътища и нивата на IgE, FeNO, IL-5 и IL-13. Въпреки отличния профил на безопасност, тезепелумаб може да бъде свързан с реакции на свръхчувствителност и повишен риск от инфекция, особено от паразитни хелминти. Пациентите, получаващи тезепелумаб, не трябва да прекъсват системните или инхалаторните кортикостероиди и всяко намаляване на тези лекарства трябва да се извършва внимателно поради поява на ефект на отнемането[5].

Тимусният стромален лимфопоетин (TSLP) е вроден плейотропен IL-2 от семейството цитокин, далечно свързан с IL-7. Съществуват две форми на TSLP, с къса изоформа (sfTSLP, дълга 60 аминокиселини) и дълга изоформа (lfTSLP, дълга 159 аминокиселини). Изглежда, че късата изоформа е конститутивно експресирана, особено от белодробни и чревни епителни клетки, докато lfTSLP се регулира в отговор на провъзпалителни стимули. Въпреки, че ролята на sfTSLP все още е неясна, lfTSLP се очертава като предопредителен сигнал в патофизиологията на възпалителните заболявания, включително астма, атопичен ринит, хронична обструктивна белодробна болест, еозинофилен езофагит и атопичен дерматит. Освен това, за разлика от съществуващите терапии, които действат върху специфичните ефекторни молекули надолу по веригата, насочената към TSLP терапия осигурява ефективна блокада нагоре по веригата и се очаква да бъде ефикасен срещу множество ендотипове на астма[15-21].

Когато се прилага подкожно, Тезепелумаб достига Cmax за приблизително 3-10 дни с изчислена абсолютна бионаличност от 77%, независимо от избора на мястото на инжектиране. Не се очакват клинично значими промени във фармакокинетиката на Tезепелумаб при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане[15-21].

Безопасност на биологичното лечение на ТБА

Като цяло проучванията установяват добри профили на безопасност на биологичните лекарства, използвани при пациенти с тежка астма. Страничните ефекти основно са локални реакции на инжекционното място, главоболие, общи нарушения (напр. неразположение, умора), назофарингит и свръхчувствителност. Анафилактичните реакции при всички изследвани биологични продукти са несигнификантни, като рискът от подобри реакции е свързан с имуногенни свойства на протеиновия компонент на mAbs. Извършват се допълнителни проучвания и оценка за безопасност при пациенти със злокачествени заболявания, ритъмни нарушения, белодробна тромбемболия, алопеция и други, както и връзката с предишна или съпътстваща употреба на кортикостероиди.
Възможно е да има разлики в отговора на лечението с биологична терапия, които могат да бъдат многофакторно обусловени – свързани с лекарството и/или пациента, механизмите на действие, целта, дозата и интервала на биологичното лекарство или хетерогенността на фенотиповете на астмата и основните ендотипове[22-24].

Познаването на критериите на НЗОК за започване на биологична терапия (като за различните медикаменти има малки разлики в изискванията, които са обект на преценка от специалиста, назначаващ терапията) от всички, би подпомогнало специалистите по белодробни болести да насочват пациентите към съответните комисии за ТА. По-надолу представяме критериите на НЗОК:

• Доказана бронхиална астма и изключване на придружаващи със­тояния, които могат да наподобяват астма.
• Тежка астма по определение на ATS/ERS:

Астма, която се нуждае за постигане на контрол от:

• Високи дози инхалаторни кортикостероиди (пo GINA).
• Втори контролиращ медикамент (ДДБА/ДДМА/ЛТА/теофилин).
• И/или системни кортикостероиди през 6 или повече месеци от последната година.

Астма, която остава неконтролирана въпреки правилно приеманото и постоянно спазване през последните 3-4 месеца лечение от 4-5 стъпка според GINA:

• Високи дози инхалаторни кортикостероиди (пo GINA).
• Втори контролиращ медикамент (ДДБА/ДДМА/ЛТА/теофилин).
• И/или системни кортикостероиди през 6 или повече месеци от последната година.
• Тежка неконтролирана астма, определена чрез наличие на поне две от изброените според определението на ATS/ERS:
• Лош контрол на проявите на болестта – резултат от Asthma control test (AST) под 20 т през последните 3 месеца.
• Чести тежки изостряния на заболяването (два или повече курса системни кортикостреоиди над три дни всеки в предходната година.
• Сериозни изостряния на заболяването (поне една хоспитализация, престой в интензивно отделение или механична вентилация в предходната година).
• Нарушение в белодробната функ­ция (ФЕО1 под 60%).
• Хоспитализация или посещение в спешен център поради тежка екзацербация през последните 6 месеца.
• Редуцирана белодробна функция – ФЕО1 под 60% от предвидения.

Алергична астма при наличие на:

• Положителен кожен тест и/или положителен in vitro тест (специфични серумни IGE) към целогодишни алергени.
• Наличие на клинично значима сенсибилизация към целогодишни алергени.
• Високо ниво на общите серумни IgE над 30 IU/ml.
• Прием на висока дневна доза инхалаторни кортикостероиди (съобразно GINA и Българския национален консенсус).
• Липса на изключващи критерии.
• Добра инхалаторна техника и сътрудничество на пациента.

книгопис:

1. To T, Stanojevic S, Moores G, et al. Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional world health survey. BMC Public Health 2012; 12: 204. J Exp Med. 2023 Jun 5; 220(6): e20221094. Published online 2023 May 10. doi: 10.1084/jem.20221094
2. Li X, Hastie AT, Peters MC, Hawkins GA, Phipatanakul W, Li H, Moore WC, Busse WW, Castro M, Erzurum SC et al.: Investigation of the relationship between IL-6 and type 2 biomarkers in patients with severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2020, 145:430–433This study shows that a combination of IL-6 level and FeNO value (representing non-type 2 asthma) or blood eosinophil count (representing type 2 asthma) may identify different asthma endotypes.
3. Neveu WA, Allard JB, Dienz O, Wargo MJ, Ciliberto G, Whittaker LA, Rincon M: IL-6 is required for airway mucus production induced by inhaled fungal allergens. J Immunol 2009, 183:1732–1738.
4. Ahyi, A.N., Chang H.C., Dent A.L., Nutt S.L., and Kaplan M.H.. 2009. IFN regulatory factor 4 regulates the expression of a subset of th2 cytokines. J. Immunol. 183:1598–1606. 10.4049/jimmunol.0803302 []
5. Bacharier, L.B., Maspero J.F., Katelaris C.H., Fiocchi A.G., Gagnon R., de Mir I., Jain N., Sher L.D., Mao X., Liu D., et al.. 2021. Dupilumab in children with uncontrolled moderate-to-severe asthma. N. Engl. J. Med. 385:2230–2240. 10.1056/NEJMoa2106567
6. Al-Ramli, W., Préfontaine D., Chouiali F., Martin J.G., Olivenstein R., Lemière C., and Hamid Q.. 2009. T(H)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 123:1185–1187. 10.1016/j.jaci.2009.02.024
7. Aki, D., Li H., Zhang W., Zheng M., Elly C., Lee J.H., Zou W., and Liu Y.-C.. 2018. The E3 ligases Itch and WWP2 cooperate to limit TH2 differentiation by enhancing signaling through the TCR. Nat. Immunol. 19:766–775. 10.1038/s41590-018-0137-8
8. Russo D, Di Filippo P, Attanasi M, Lizzi M, Di Pillo S, Chiarelli F. Biologic therapy and severe asthma in children. Biomedicines. 2021;9(7):760
9. Rogers L, Jesenak M, Bjermer L, Hanania NA, Seys SF, Diamant Z. Biologics in severe asthma: a pragmatic approach for choosing the right treatment for the right patient. Respir Med. 2023;218: 107414.
10. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med 2011; 154:573-82.
11. Ledford,W. Busse, B. Trzaskomaetal. A randomized multicenter study evaluating Xolair persistence of response after long-term therapy. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 140, no. 1, pp. 162–169.e2, 2017.
12. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009;360:973-84.
13. Busse WW, Katial R, Gossage D, et al. Safetyprofile, pharmacokinetics, and biologic activity of MEDI-563, an anti-IL-5receptor alpha antibody, in a phase I study of subjects with mild asthma. J Allergy Clin Immunol 2010;125:1237-1244.e2.
14. CastroM, WenzelSE, BleеckerER, etal.Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor alpha monoclonal antibody,versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomizeddose-ranging study. Lancet Respir Med 2014;2:879-90.
15. Pelaia C, Pelaia G, Crimi C, Maglio A, Gallelli L, Terracciano R, Vatrella A: Tezepelumab: A Potential New Biological Therapy for Severe Refractory Asthma. Int J Mol Sci. 2021 Apr 22;22(9). pii: ijms22094369. doi: 10.3390/ijms22094369.
16. Marone G, Spadaro G, Braile M, Poto R, Criscuolo G, Pahima H, Loffredo S, Levi-Schaffer F, Varricchi G: Tezepelumab: a novel biological therapy for the treatment of severe uncontrolled asthma. Expert Opin Investig Drugs. 2019 Nov;28(11):931-940. doi: 10.1080/13543784.2019.1672657. Epub 2019 Oct 10.
17. Nakajima S, Kabata H, Kabashima K, Asano K: Anti-TSLP antibodies: Targeting a master regulator of type 2 immune responses. Allergol Int. 2020 Apr;69(2):197-203. doi: 10.1016/j.alit.2020.01.001. Epub 2020 Jan 21.
18. Verstraete K, Peelman F, Braun H, Lopez J, Van Rompaey D, Dansercoer A, Vandenberghe I, Pauwels K, Tavernier J, Lambrecht BN, Hammad H, De Winter H, Beyaert R, Lippens G, Savvides SN: Structure and antagonism of the receptor complex mediated by human TSLP in allergy and asthma. Nat Commun. 2017 Apr 3;8:14937. doi: 10.1038/ncomms14937.
19. FDA Approved Drug Products: TEZSPIRE (tezepelumab-ekko) injection
20. EMA Approved Drug Products: Tezspire (tezepelumab) Subcutaneous Injectio
21. FDA Approved Drug Products: TEZSPIRE (tezepelumab-ekko) injection Feb 2023
22. Paola Maria Cutroneo, Elena Arzenton, Fabiana Furci, Fabio Scapini, Maria Bulzomì, Nicoletta Luxi, Marco Caminati, Gianenrico Senna, Ugo Moretti & Gianluca Trifirò
23. Kroes JA, Zielhuis SW, van Roon EN, Ten Brinke A. Prediction of response to biological treatment with monoclonal antibodies in severe asthma. Biochem Pharmacol. 2020;179: 113978.
24. Khaleva E, Rattu A, Brightling C, Bush A, Bourdin A, Bossios A, Chung KF, Chaudhuri R, Coleman C, Djukanovic R, Dahlén SE, Exley A, Fleming L, Fowler SJ, Gupta A, Hamelmann E, Koppelman GH, Melén E, Mahler V, Seddon P, Singer F, Porsbjerg C, Ramiconi V, Rusconi F, Yasinska V, Roberts G. Definitions of non-response and response to biological therapy for severe asthma: a systematic review. ERJ Open Res. 2023;9(3): 00444-2022.