Актуални насоки в лечението на диабетната бъбречна болест

268
0
Сподели:
ГОДИНА: 2024 / БРОЙ: 7

д-р Станислава Илиева

Клиника по вътрешни болести, Нефрологично отделение
Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ „Токуда“, гр. София

Диабетната бъбречна болест (ДББ) e хронично бъбречно заболяване, развиващо се като последица от предшестващ захарен диабет. Тя е водеща причина за терминална бъбречна недостатъчност в световен мащаб, като обуславя повишен сърдечно-съдов риск сред диабетиците. Ранното диагностициране на ДББ позволява успешното ѝ терапевтично повлияване със забавяне на прогресията на бъбречните увреждания и сърдечно-съдовата смъртност. През 2022 г. работна група към KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) разработва практически препоръки за диагностика, превенция и лечение на ЗД и ХБЗ, като се акцентира върху холистичния мултидисциплинарен подход. Препоръките са насочени към стила на живот и храненето, контрол на рисковите фактори и спиране на тютюнопушенето, оптимизиране контрола на гликемията, артериалната хипертония и липидемията. Медикаментозните средства, с които доказано се забавя прогресията на ХБЗ и развитието на сърдечно-съдови усложнения са инхибиторите на РААС (АСЕ-инхибитори и АРБ), SGLT-2 инхибитори, нестероидни селективни минералкортикоид рецепторни антагонисти, инкретинови миметици. В процес на разработване и проучвания са нови агенти, повлияващи оксидативния стрес, инфламаторните процеси, както и отлагането на късни крайни продукти на гликирането (AGE). Своевременното и правилно лечение на ДББ гарантира както запазване на бъбречната функция, така и превенция на сърдечно-съдовия риск.

 

Късните съдови усложнения на захарния диабет (ЗД) са от огромно здравно и социално значение, а диабетната бъбречна болест (ДББ) e водеща причина за терминална бъбречна недостатъчност в световен мащаб[1]. Диабетните бъбречни усложнения засягат както тип 1, така и тип 2 ЗД. Честотата на хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ) сред диабетиците е значителна – приблизително един от трима възрастни със ЗД е с ХБЗ[2]. Това обуславя и повишен сърдечно-съдов риск сред пациентите с диабетна нефропатия (ДН)[3].
ДББ е клиничен синдром, отразяващ причинно-следствената връзка между ХБЗ и предшестващ ЗД[4]. Основните ù клинични характеристики включват персистираща албуминурия над 300 mg/d при най-малко две измервания в разстояние 3-6 месеца, прогресивно намаляваща бъбречна функция и повишено артериално налягане[5]. До скоро се считаше, че диабетните бъбречни усложнения са нелечими. В светлината на съвременните терапевтични възможности, ранното диагностициране на ДББ позволява не само забавяне на нейната прогресия, но също и пълна обратимост на клиничните прояви в ранните стадии.

 

През 2022 г. работна група към KDIGO (Kidney Disease Improving Glo­bal Outcomes) разработва практически препоръки за диагностика, превенция и лечение на ЗД и ХБЗ, които са валидни и днес[6]. Те са насочени към забавяне на прогресията на бъбречните увреждания и предотвратяване достигането до терминална бъбречна недостатъчност с необходимост от бъбречно-заместителна терапия, както и намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност при диабетиците с ХБЗ.

 

Подходът към пациентите със ЗД и ХБЗ е холистичен и включва следните мероприятия:

 

  • Мерки, насочени към стила на живот, храненето, рисковите фактори (обезитет, тютюнопушене), контрол на гликемията, артериалното налягане, липидемията.
  • Средства, потискащи ангиотензин 2 (АТ2): инхибитори на ангио­тензин-конвертиращия ензим (АСЕ-инхибитори) и блокери на AT2 тип 1 рецепторите (АРБ).
  • Инхибитори на натрий-глюкоза-­ко­транспортер 2 в проксималните бъбречни тубули.
  • Нестероидни селективни минералкортикоид рецепторни антагонисти (Finerenone).
  • Инкретинови миметици: Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) рецепторни агонисти[6,7].

 

Терапевтичните мерки целят повли­яване на основните патогенетични механизми на ДН: гломерулна хиперфилтрация, нарушена бъбречна хемодинамика поради свръхактивност на ренин-ангиотензин-алдостероновата система, повишен оксидативен стрес, възпаление и фиброза[8].

 

Мероприятия, свързани с промяна в стила на живот, гликемичен контрол, контрол на артериалното налягане

 

Промяната в стила на живот изиск­ва здравословно хранене с редукция на готварската сол до 5-6 g/дн., което е свързано с подобряване контрола на артериалното налягане[9]; редукция на приема на белтъчини до 0.8 g/kg дн.; спиране на тютюнопушенето; регулярна умерена до интензивна физическа активност с обща продължителност 150 минути за седмица или такава, която отговаря на сърдечно-съдовия статус и физическата дееспособност; контрол на телесното тегло и предот­вратяване на обезитет[6].

 

Показател за гликемичния контрол е гликираният хемоглобин (НвА1С). Редица проучвания показват, че поддържането му в нива под 7% допринася в значителна степен за забавяне прогресията на диабетните бъбречни увреждания[10]. Препоръките на KDIGO относно стойностите на НвА1С при пациентите с ХБЗ са индивидуализирани и варират съотвeтно под 6.5% и под 8% в зависимост от редица съпътстващи фактори. НвА1С ˂8% се цели при ХБЗ 5 ст., наличие на тежка макроангио­патия, коморбидитет, ниска очаквана продължителност на живота, нарушено съзнание за хипогликемия, както и липса на възможности за овладяването ù[6].

 

Дислипидемията често съпътства ЗД, особено тип 2, и представлява рисков фактор както за сърдечно-съдови усложнения, така и за прогресия на ДББ. Ето защо контролът на липидния статус е заложен във всички препоръки за добра клинична практика при пациенти със ЗД. Американската диабетна асоциация (ADA) препоръчва следните таргетни стойности на липидите: LDL˂2.5 mmol/l; HDL˃1.55 mmol/l; триглицери­ди ˂1.8 mmol/l[8]. Средства на избор за корекция на липидните нарушения са статините. Проучванията ус­­тановяват техния благоприятен ефект (особено на rosuvastatin, sim­vas­tatin) върху намаляване на протеинурията, ендотелиновата продукция и дори АН[11]. При нарушена бъб­речна функция средство на избор е atorvastatin. При 6 големи клинични проучвания е установено дозо-зави­симо подобрение на бъбречната фу­н­к­ция с течение на времето при па­циенти със сърдечно-съдови заболявания, лекувани с atorvastatin, съответно 10 и 20 mg[12].
Контролът на артериалното налягане при диабетиците е основен фактор за предотвратяване на съдовите усложнения, в т.ч. и диабетната нефропатия. Препоръките са за поддържането му в стойности 120-130/˂80 mmHg, тогава когато може да бъде постигнато безопасно. Антихипертензивни медикаменти на първи избор са блокерите на РААС.
Средства, потискащи активността на РААС –

 

АСЕ-инхибитори и ангиотензин-рецепторни блокери (АРБ)
Основният механизъм на действие на всички представители на тази група се състои в премахване на обусловената от АТ2 констрикция на v. efferens, което води до намаляване на гломерулната хиперфилтрация и протеинурията, потискане разраст­ването на мезангиални клетки и матрикс, както и отговора към проинфламаторни и профибротични фактори[13,14]. Показани са при всички пациенти със ЗД тип 1 и тип 2 с албуминурия и артериална хипертония, в максимално поносима доза. Приложението им налага мониториране на серумния креатинин и калий 2-4 седмици след започване на лечението или промяна в дозата[6], което е от особено значение при пациенти с нарушена бъбречна функция. Противопоказани са при тежко нарушена бъбречна функция, хиперкалиемия, двустранна стеноза на реналните артерии или стеноза на ренална артерия на единствен функциониращ бъбрек.

 

Натрий-глюкоза ко-транспортер 2 инхибитори (SGLT-2 инхибитори)

 

Това е  нов клас медикаменти с доказани през последните години в редица проучвания кардио- и нефропротективни свойства при пациенти със ЗД тип 2[15-19]. Механизмът им на действие се състои в блокиране на обратната реабсорбция на натрий и глюкоза в проксималните тубули, което води до повишената им екскреция с урината. Повишената концентрация на Na в областта на macula densa активира тубуло-гломерулната обратна връзка, което води до премахване на дилатацията на v. afferens, респ. на хиперфилтрацията, подобряване на кортикалния кръвоток, намаляване на оксидативния стрес в областта на бъбречните тубули с антиинфламаторен и антифибротичен ефект[8,20]. Клинично това се проявява с понижение на вътресъдовия обем, подобрение на артериалното налягане, намаляване на протеинурията и съхраняване на бъбречната функция. Препаратите от тази група са: Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin. Показани са при пациенти със ЗД тип 2 и ХБЗ с eGFR˃20 ml/min/1.73 m²[6]. Веднъж стартирано, лечението с тях може да продължи до започване на диализа, респ. бъбречна трансплантация. Лечението с SGLT-2 инхибитори крие риск от кетоацидоза, особено при пациенти със ЗД тип 1, както и от пикочо-полови инфекции.

 

Нестероидни селективни минералкортикоид рецепторни антагонисти – Finerenone

 

Подобно на стероидните минералкортикоид рецепторни антагонисти (Spironolactone, Eplerenone), Finerenone има антиалдостеронов ефект, водещ до намаляване на албуминурията, възпалението и фиброзата при ДББ, но със значително редуцирани странични ефекти[21]. Показан е при пациенти със ЗД тип 2 и албуминурия >30 mg/g или над 30 mg на ден, когато еGFR e ≥25 ml/min/1.73 m² и серумният калий е ≤4.8 mmol/l. Мащабни клинични проучвания като FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD доказаха ползите от Finerenone за намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с ДББ, както и намаляване на риска от прогресия на ХБЗ[22,23]. Комбинирането на препарата с АСЕ-инхибитори/АРБ и SGLT-2 инхибитори осигурява оптимална нефро- и кардиопротекция. Лечението с Finerenone изисква мониториране на серумния калий 4 седмици след започването му и на всеки 4 месеца в хода на лечението[6].
Според препоръките на KDIGO като първа линия глюкозо-понижаващи медикаменти при пациенти със ЗД тип 2 и ДББ стоят Metformin (при eGFR ≥30 ml/min/1.73 m²) и SGLT-2 инхибиторите[6]. При необходимост от допълнителен антигликемичен ефект средство на избор са GLP-1 рецепторните агонисти.

 

Glugacon-like-peptide-1 
(GLP-1) рецепторни агонисти: Liraglutide, Dulaglutide, Semaglutide, Exenatide

 

Нефропротективните и кардиопротективните свойства на тази група медикаменти се свързват с ефекта им върху подобряване на бъбречната хемодинамика, тубулната функция и увеличаване на натриурезата[24]. Повлияват благоприятно обезитета. Не се прилагат при еGFR˂30 ml/min/m² като Exenatide не се прилага при eGFR ˂45 ml/min/1.73 m².
Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) инхибиторите са инкретинови миметици, които повишават нивата на GLP-1 и гастроинтестиналния пептид (GIP). Техният представител Linagliptin е единственият перорален глюкозо-понижаващ медикамент, който може да се прилага при пациенти със ЗД тип 2 и ХБЗ 5 ст. В проучвания е доказан ефектът на DPP-4 инхибиторите върху забавяне на подоцитната увреда, бъбречната фиброза и намаляване на протеинурията[25].

 

Многофакторната патогенеза на ДН провокира изследователите в търсене на нови средства за нейното лечение. В процес на проучване са следните агенти: Bardoxolone methyl (NF-E2-related factor 2 activator) – съхранява защитния отговор на организма към оксидативния стрес с доказано подобрение на бъбречната функция при ДББ във фаза II плацебо-контролирано клинично проучване[26,27]; Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase inhibitor (HIF-HP-инхибитор) – антиинфламаторен и антипролиферативен ефект[28]; инхибитор на крайните продукти на гликирането (AGE-инхибитор); епигенетични регулатори[26].

 

Лечението на ДББ изисква мултидисциплинарен и комплексен подход, насочен към запазване на бъбречната функция и редукция на сърдечно-съдовите усложнения.

 

книгопис:
  1. Collins A.J, Kasiske B, Herzog C et al. United States Renal Data System 2006. Annual Data Report. American Journal of Kidney Diseases, 49(2007), pp.S1-S234.
  2. American Diabetes Association. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes- 2020. Diabetes Care. 2020 Jan. 43 (Suppl 1): S14-S31.
  3. Sarnak M.J, Levey A.S, Schoolwerth A.C, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Assosiation Councils on kidney in cardiovascular disase, high blood pressure research, clinical cardiology and epidemiology and prevention. Circulation, 108(2003), pp. 2154-2169. 
  4. Nelson R.G., Tuttle K.R. The new KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and CKD. Blood Purif. 2007; 25: 112-114. 
  5. Tang SC, Chan GC, Lai KN. Recent advances in managing and understanding diabetic nephropathy. F1000Res. 2016. 5:[QxMD MEDLINE Link].
  6. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2022;102(5S):S1-S127.
  7. Rossing P, Caramori L.M, Chan J.C.N et al. Executive summary of the KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: an update based on rapidly emerging new evidence. Kidney Int. 2022: 102, 990-999.
  8. Лозанов Л. Диабетна Бъбречна Болест, 2022.
  9. Suckling RJ, He FJ, Macgregor GA. Altered dietary salt intake for preventing and treating diabetic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Dec. 8 12:CD006763.[QxMD MEDLINE Link].
  10. Elendu C, John Okah M, Fiemotonga KDJ, Adeyemo BI et al. Comprehensive advancements in the prevention and treatment of diabetic nephropathy: A narrative review. Medicine 2023;102:40(e35397).
  11. Nikolic D, Banach M, Nikfar S et al. Lipid and Blood Pressure Meta-Analysis Collaboration Group. A meta-analysis of the role of statins on renal outcomes in patients with chronic kidney disease. Is the duration of therapy important? Int.J.Cardiol. 2013, 168, 5437-47.
  12. Vogt L, Bangalore S, Fayyad R et al. Atorvastatin Has a Dose-Dependent Benefical Effect on Kidney Function and Associated Cardiovascular Outcomes: Post Hoc Analysis of 6 Double-Blind Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2019 May7;8(9):e010827. doi: 10.1161/JAHA.118.010827.PMID:31020900;PMCID: PMC6512126
  13. Patel S, Rauf A, Khan H, Abu-Izneid T. Renin-angiotensin-aldosterone (RAAS): the ubiquitous system for homeostasis and pathologies. Biomed Pharmacoter. 2017;94:317-25.
  14. Koszegi S, Molnar A, Lenart L et al. RAAS inhibitors directly reduce diabetes-induced renal fibrosis via growth factor inhibition. J Physiol. 2019;597:193-209.
  15. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019;380:2295-306.
  16. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-28.
  17. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:323-34.
  18. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:644-57.
  19. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I et al. SGLT-2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systemic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019;393:31-9.
  20. Tang L, Wu Y, Tian M et al. Dapagliflozin Slows the Progression of the Renal and Liver Fibrosis Associated With Type 2 Diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;313(5):E563-576.
  21. Barkis GL, Agarwal R, Chan JC et al. Effect of finerenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy: a randomized clinical trial. JAMA. 2015;314:884-94.
  22. Filippatos G, Anker SD, Agarwal R, Ruilope LM, Rossing P, Bakris GL, Tasto C, Joseph A, Kolkhof P, FIGARO-DKD Investigators et al. Finerenone Reduces Risk of Incident Heart Failure in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes: Analyses from the FIGARO-DKD Trial. Circulation 2022, 145, 437-447.
  23. Agarwal R, Filipatos G, Pitt B et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: The FIDELITY pooled analysis. Eur. Heart J. 2022, 43, 474-484.
  24. Asmar A, Simonsen L, Asmar M et al. Renal extraction and acute effects of glucagon-like peptide-1 on central and renal hemodynamics in healthy men. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2015, 308, 641-649.
  25. Laakso M, Rosenstock J, Groop PH et al. Treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin or placebo followed by glimepiride in patients with type 2 diabetes with moderate to severe renal impairement: A 52-week, randomized, double-blind clinical trial. Diabetes Care 2015, 38, 15-17.
  26. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T, Nangaku M. Treatment of Diabetic Kidney Disease: Current and Future. Diabetes Metab. J. 2021 Jan; 45(1): 11-26.
  27. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ et al. Bardoxolone methyl and kidney function in CKD with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2011;365:327-36.
  28. Sugahara M, Tanaka S, Tanaka T, Saito H et al. Prolyl hydroxylase domain inhibitor protects against metabolic disorders and associated kidney disease in obese type 2 diabetic mice. J Am Soc Nephrol. 2020;31:560-77.
Сподели: