Ц. Тотомирова1, М. Арнаудова2, Н. Костадинов3
1Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, ВМА, гр. София, 2МБАЛ ВИТА, гр. София, 3МУ Асен Златаров, гр. Бургас
Metformin е бигванидинов дериват, произхождащ от сливането на два гванида, открити в Galega officinalis. Той е бил използван за лечение на полиурия, свързана със захарен диабет още в средновековна Европа[1]. Медикаментът официално е въведен в клиничната практика през 1957 г., след което ролята му е подложена пред редица сериозни предизвикателства поради неприемливия риск от възникване на лактатна ацидоза при приложение на другите бигваниди, phenformin и buformin, както и поради представени данни през 1970 г. за наблюдавана повишена смъртност при приложение на phenformin[2]. Все пак metformin доказва своята ефективност и безопасност и се превръща в един от най-чести предписваните медикаменти за лечение на захарен диабет.
Дълги години metformin беше средство на първи избор при лечение на пациенти с новоустановен захарен диабет тип 2, предвид водещия патогенетичен механизъм на развитие на заболяването, включващ налична инсулинова резистентност и неоптимално инсулиново действие. Въпреки че през последните години все по-често се говори за по-ранно приложение на медикаменти, имащи не само глюкозопонижаващ ефект, но и доказан органо-протективен ефект, включително и за превръщането им на медикаменти на първи избор, все още metformin остава неразделна част от лечението.
Причините за широкото използване на metformin в лечението на тип 2 захарен диабет са комплексни. Медикаментът се отличава с висока ефективност, нисък риск от хипогликемии и потенциална загуба на телесно тегло (въпреки че официално се смята за неутрален по отношение на теглото и не е средство за редукция, преодоляването на инсулиновата резистентност води до вторично намаляване на килограмите). В аспект на новите изисквания към различните групи глюкозопонижаващи средства, metformin демонстрира потенциални сърдечно-съдови ползи и е неутрален по отношение на сърдечната недостатъчност, не се отчита протекция по отношение на прогресия към бъбречни увреждания (като все още се дискутират тези възможности). В съчетание със сравнително ниската цена и удобния перорален начин за приложение, правят metformin едно от най-широко използваните средства в света при лечение на захарен диабет тип 2[3].
Действието на metformin включва антихипергликемичен ефект, изразяващ се в редукция на кръвните захари на гладно при пациенти с тип 2 ЗД и намаление на HbA1c, намаляване на прогресията на предиабетните състояния (повишена глюкоза на гладно и нарушен въглехидратен толеранс) към тип 2 ЗД. В резултат на действието му се намалява инсулиновата резистентност в скелетната мускулатура, мастната тъкан, черния дроб и се отчита подобрение на периферното усвояване на глюкоза и намаляване на хиперинсулинемията на гладно в резултат от потискане на чернодробната глюконеогенеза и гликогенолиза[4].
Понастоящем metformin се използва за лечение на захарен диабет тип 2, но и в редица други случаи като предиабетни състояния и затлъстяване, захарен диабет тип 1 (за намаляване на общите инсулинови нужди и подобряване действието на екзогенния инсулин), в някои случаи на гестационен диабет, при поликистоза на яйчниците и при асоциирана с метаболитна дисфункция стеатозна чернодробна болест (наричана преди неалкохолна стеатозна болест). Разширяват се и индикациите в търсене на нови потенциални ефекти на приложението на metformin, включваща антитуморогенен ефект, ефект срещу стареенето, кардио- и нефропротективни свойства[6].
Дълги години точният механизъм на действие на metformin не беше известен. Понастоящем се знае, че медикаментът оказва своя ефект по АМРК зависими и АМРК независими пътища, които в крайна сметка резултират в повишен глюкозен uptake в мускулните клетки, намаляване на мастната продукция и глюконеогенезата в чернодробните клетки, водещи до намаление на инсулиновата резистентност и чернодробното омазняване[7].
Metformin е силна основа и съществува като катион при физиологично рН и изисква наличието на транспортери на органични катиони за преминаване през клетъчните мембрани. Основно транспортерите на органични катиони, OCT 1, 2 и 3 (SLC22A1, A2, A3) и моноаминовият транспортер на плазмената мембрана (PMAT, SLCC9A4) прехвърлят metformin в клетките заедно с транспортерите на множество лекарства и токсини (MATE1/2, SLCC47A1, A2), служещи за елиминиране. OCT1 е преобладаващият OCT в чернодробните клетки. Плазменият му полуживот (t1/2) е приблизително 4 часа. Поради ограничената абсорбция в резултат от насищане на чревните транспортери, бионаличността на metformin се намалява при по-високи дози. При типичен диапазон на дозиране от 250 до 2550 mg/ден, значително количество metformin остава в стомашно-чревния тракт и част от благоприятните му ефекти се медиират от чревни механизми, но в същото време metformin в червата пречи на витамин В12 абсорбция[4,5] и води често до хиповитаминоза В12 в организма.
Действието на metformin е налице още в предклиничния стадий на изява на захарния диабет на етап предиабет и дори само при суспектирана инсулинова резистентност. Множество проследявания и рандомизирани проучвания подчертават значението на приема на metformin за превенция на прогресията на нарушения въглехидратен толеранс и повишената гликемия на гладно към захарен диабет тип 2[8].
В проучването DPP oбщо 3234 пациенти са разпределени на случаен принцип в различни групи – към многофакторна интервенция за интензивен начин на живот, metformin плюс стандартен съвет за начин на живот или плацебо плюс стандартен съвет за начин на живот.
Комбинацията metformin плюс интензивна интервенция в начина на живот не е проучена, като може да се очаква тази комбинация да осигури допълнителна защита от прогресия към захарен диабет тип 2 при преддиабетна популация. Участниците в DPP са проследени за дългосрочни клинични резултати в DPP Outcomes Study (DPPOS). Проучването DPP е прекратено след продължителност от 2.8 години (1 година по-рано), тъй като рутинното наблюдение на данните предполага, че първичната крайна точка (честота на нов диабет) е изпълнена. Броят пациенти, необходими за лечение, за да се предотврати един случай на захарен диабет, е 6.9 за интензивна интервенция в начина на живот и 13.9 за metformin. Ефикасността на metformin се доближава до тази на интензивната интервенция в начина на живот при по-млади субекти и тези с по-висок BMI или повишена гликемия на гладно в началото. Средното забавяне на появата на захарен диабет е оценено на 11 години за интензивна интервенция в начина на живот и 3 години за метформин[9].
Приложението на metformin e свързано с редица ефекти върху сърдечния мускул и съдовете на сърцето, които водят до реална възможност за кардиопротекция. В проспективното изследване на диабета в Обединеното кралство (UK Prospective Diabetes Study, UKPDS), metformin е първото антидиабетно лекарство, за което е доказано, че подобрява сърдечно-съдовата прогноза[10].
Наблюдавани са клинично значими намаления на риска от редица неблагоприятни резултати в сравнение със стандартното, базирано на диета лечение от онова време, включително смъртност по всякаква причина, свързана със заболяването, смърт и инфаркт на миокарда, които са били по-големи от очакваните от подобрен контрол на кръвната захар per se.
Дългосрочното епидемиологично проследяване на това изпитване след рандомизираната фаза демонстрира „наследени ползи“, при които сърдечно-съдовите ползи продължават при пациенти, рандомизирани преди това на metformin, въпреки прекратяването на лечението и бързото изравняване на средния HbA1c между пациентите, които преди са били на metformin и контролните рамена на изследването[11].
Едно изследване на Povar-Echeverria и сътр., проведено сред 4403 пациенти с тип 2 захарен диабет и остра сърдечна недостатъчност изследва ролята на приложението на metformin по отношение на преживяемостта след едногодишен период на проследяване. 33% (1453) от пациентите със ЗД тип 2 са получили лечение с metformin. Тази група представя значително по-ниска смъртност след една година лечение (22 спрямо 32%; Log Rank Test p<0.001). При коригирания анализ на смъртността пациентите, получаващи лечение с metformin, имат по-ниска смъртност след една година от проследяването независимо от останалите променливи (RR 0.814; 95% IC 0.712-0.930; р<0.01). Авторите правят заключение, че пациентите със ЗД тип 2 и остра СН, които получават metformin, имат по-добра прогноза след едногодишно проследяване[12].
През последните години се дискутира ролята на metformin по отношение на нефропротeкцията. Metformin допринася за намаление на загубата на подоцити, нарушението на функцията на мезангиалните клетки и тубулоинтерстициално увреждане чрез различни клетъчни механизми. Медикаментът инхибира оксидативния стрес и апоптозата чрез регулиране на AMPK и mTOR пътища, както и активността на Akt, възстановява експресията на nephrin чрез оста AMPK-SIRT1-PGC-1α и повишава нивото на TRPC6 чрез активиране на AMPKα1, като по този начин намалява загубата на подоцити. Metformin намалява нарушението във функцията на мезангиалните клетки чрез инхибиране на апоптозата частично чрез регулиране на експресията на мезангиален GLP-1R, както и облекчаване на оксидативния стрес, стимулирана автофагия и инхибиране на анормална клетъчна пролиферация чрез AMPK/SIRT1/FoxO1 пътя. Смята се, че приложението на metformin намалява клетъчното стареене чрез MBNL1/miR-130a-3p/STAT3 пътя, предотвратява апоптозата чрез възстановяване на експресията на протеина Parkin и индуцира митофагия (процесът на избирателна автофагия, който засяга клетъчните митохондри в случаите, в които те са повредени или прекалено многочислени) чрез активиране на PP2A и потискане на NF-κB, като по този начин намалява тубулоинтерстициалното увреждане[13].
Част от описаните механизми имат значение за развитие на невропротективен, антиинфламаторен ефект и ефект върху ангиогенезата[14].
Обсъжда се ролята на metformin в оптимизиране на терапевтичния отговор при пациенти с установено неопластично заболяване и провеждащи химиотерапия. Смята се, че чрез АМРК зависими пътища се отчита намаление на клетъчната пролиферация, регулация на транскрипцията на гени, свързани с метаболизма както с транслационни гени, свързани с пролиферацията на туморни клетки.
Чрез АМРК независими механизми се наблюдава директна регулация на STAT3, както и инхибиция на ROS продукцията и DNA увредата. В клетките на рак на гърдата например, metformin инхибира активирането на mTOR чрез фосфорилиране на инхибиторния Ser789 сайт на IRS-1 чрез активиране на AMPK. Metformin също участва в потискането на IGF-1R и IR промоторите. IGF1R и ко-експресията на MRP1 („протеин 1, свързан с множествена резистентност“) е свързана с по-лош отговор към противоракови лекарства. Наблюдава се също, че липсата на тумор-супресорната киназа LKB1 прави туморните клетки още по-устойчиви на лечение с противоракови средства[15].
книгопис:
1. Rena G, D.G. Hardie, E.R. Pearson, The mechanisms of action of metformin, Diabetologia, 2017, 60, 9, 1577–1585.
2. Goldner MG, Knatterud GL, Prout TE. Effects of hypoglycemic agents on vascular complication in patients with adult onset diabetes. Clinical implications of UGDP results. JAMA 1971; 218:1400–10.
3. Davies MJ, VR Aroda, BS Collins et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2022, 65, 1925–1966
4. Triggle CR, Mohammed I, Bshesh K, Marei I, Ye K, Ding H, MacDonald R, Hollenberg MD, Hill MA. Metformin: Is it a drug for all reasons and diseases? Metabolism. 2022, 1;133:155223.
5. Proctor WR, Bourdet DL, Thakker Dhiren R, D.R.. Mechanisms underlying saturable intestinal absorption of metformin. Drug Metab Dispos 2008;36(8): 1650–8
6. Drzewoski J, Hanefeld M. The current and potential therapeutic use of metformin—the good old drug. Pharmaceuticals. 2021, 5;14(2):122.
7. Dutta, S., Shah, R. B., Singhal, S., Dutta, S. B., Bansal, S., Sinha, S., & Haque, M. (2023). Metformin: A Review of Potential Mechanism and Therapeutic Utility Beyond Diabetes. Drug Design, Development and Therapy, 17, 1907–1932.
8. Hostalek U, Gwilt M, Hildemann S. Therapeutic use of metformin in prediabetes and diabetes prevention. Drugs. 2015; 75:1071-94.
9. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002; 346: 393–403.
10. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34. Lancet. 1998; 352:854–65.
11. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes.N Engl J Med. 2008; 359:1577–89.
12. Povar-Echeverría M, Méndez-Bailón M, Martín-Sánchez FJ, Montero-Pérez-Barquero M, Trullàs JC, Miró Ò. Prognostic impact of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus and acute heart failure: Combined analysis of the EAHFE and RICA registries. Revista Clínica Española (English Edition). 2023 Nov 1;223(9):542-51.
13. Song A, Zhang C, Meng X. Mechanism and application of metformin in kidney diseases: An update. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021, 1;138:111454.
14. Loan A, Syal C, Lui M, He L, Wang J. Promising use of metformin in treating neurological disorders: biomarker-guided therapies. Neural Regeneration Research. 2024 May 1;19(5):1045-55.
15. Hua Y, Zheng Y, Yao Y, Jia R, Ge S, Zhuang A. Metformin and cancer hallmarks: shedding new lights on therapeutic repurposing. Journal of Translational Medicine. 2023 Jun 21;21(1):403.