Новости в терапията на пациенти с множествена склероза. Каква стратегия да изберем. Прогресия на болестта, независима от пристъпната активност NMOSD

Множествената склероза е социалнозначимо инвадилизиращо автоимунно заболяване, засягащо пациенти предимно в млада възраст. Необходимо е бързо стартиране на имуномодулираща терапията, за да се намали рискът от прогрес на заболяването. Ранното прилагане на високоефективна терапия трябва да се обмисли от началото на болестта. Най-добрата стратегия е тази на персонализираната медицина, като се имат в предвид и желанията и плановете на всеки отделен пациент. Необходима е критична оценка на наличните събрани доказателства за различните видове терапии, преди да се вземе решение за лечението на всеки пациент. Целта на всяка стратегия е най-доброто възможно лечение.

Епидемиология
Множествената склероза (МС) е най-често срещаното автоимунно заболяване на централната нервна система (ЦНС), засягащо >2 млн. души по света[1,2]. Епидемиологично МС е хетерогенно заболяване, влияещо се от генетични фактори, като връзката с HLA-DRB1*15:01, фак­тори на околната среда, както и серумното ниво на вит. D, наличието на затлъстяване, тютюнопушене, инфек­ция с вируса на Epstein Barr

(EBV)[3,4]. Диагнозата се поставя на базата на наличието на клиничен синдром, съчетан с доказателства за разпро­странение на лезии в бялото мозъчно вещество в пространството и времето, доказани чрез магнитно-резонасна томография (МРТ). Ревизираните критерии на McDonald от 2017 г. позволяват по-ранна диагноза в условията на единичен клиничен пристъп и съответните находки от МРТ за симптоматични или асимптоматични, усилващи Т1 или неусилващи се Т2 лезии, типични за МС, и/или наличие на олигоклоналност от ликворно изследване[5]. Клиничните подтипове включват клинично изолиран синдром (CIS), рецидивиращо-ремитентна MS (RRMS), първично прогресираща MS (PPMS) и вторично прогресираща MS (SPMS)[5]. CIS се определя като първи демиелинизиращ епизод с характеристики, типични за атака на МС, като оптичен неврит, лезия в мозъчния ствол или гръбначния мозък, но все още не напълно отговарящи на критериите за МС. По-скорошно усъвършенстване на класификацията на подтиповете на болестта МС, предложена от Lublin et al., е подобно с допълнителното модифициране на подтипове на МС като „активни“ или „неактивни“, въз основа на клиничен рецидив и/или МРТ активност[6]. Има все повече доказателства, че фенотипът при МС (рецидивиращ срещу прогресиращ) вероятно се определя от „фактори на гостоприемника“, най-вече от възрастта на пациента, като по-младите пациенти имат по-голяма честота на рецидиви, а по-възрастните пациенти са по-склонни да имат прогресивни фенотипове[7]. Критериите на McDonald за MS се актуализират редовно въз основа на наличните нови доказателства, за да се позволи по-ранна и по-точна диагноза. Ревизиите от 2024 г. на критериите на McDonald представляват коренна промяна в подхода за диагностициране на МС. Някои ключови елементи, включително необходимостта от „типичен“ клиничен синдром, изискването за разпространение във времето и отделни диагностични критерии за рецидивираща и прогресивна МС, са премахнати. Редица нови диагностични биомаркери вече са включени в диагностичните критерии на МС, включително „central vein sign“ и „paramagnetic rim lesions“, наличието на капа свободни леки вериги в ликвора (като алтернатива на олигоклоналността) и оценки на зрителния нерв с МРТ, зрителни евокирани потенциали или оптична кохерентна томография. Тези биомаркери обещават да помогнат при диагностицирането на МС, но предстои тяхното широко приемане в националните здравноосигурителни системи.

Патогенеза
Промените в периферната имунна система, нарушенията в пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера и присъщите имунни клетки на ЦНС (като микроглия), допринасят за патогенезата на МС. Настоящите терапевтични стратегии са насочени към тези три елемента на патогенезата на МС. Остро и хронично възпаление, както и невродегенерация, се появяват в хода на заболяването с преобладаване на острото възпаление при рецидивиращата фаза на болестта. Възпалителният процес при МС е изследван в експериментални животински модели с автоимунен енцефаломиелит (AEM) и патологични наблюдения от пациенти с МС, демонстриращи ролята както на вродените, така и на адаптивните имунни отговори[4,8,9]. Вродените имунни клетки с роля в МС включват макрофаги и микро­глия, получени от миелоид. Адаптивните имунни клетки, включени в MС, включват автореактивни CD4+ Т-клетки, по-специално Th1 клетки, срещу миелиновите протеини и CD8+ цитотоксични Т-клетки[10-12]. Скорошни проучвания на специфични Т-клетъчни подтипове от пациенти с МС показват различни миелинови цели, които могат да корелират с различни модели на възпаление[13]. Въпреки че не е доказано, че В-клетките са критични за AEM в животински модели, те играят ключова роля в патогенезата на човешката МС чрез производство на провъзпалителни цитокини и хемокини, образуване на антитела и представяне на антигените към Т-клетките[14].

Наличието на олигоклоналност в ликвора и отлаганията на антитяло-комплемент в MС лезии допълнително заместват зрелите В-клетки както в рецидивиращата, така и в прогресивната форма на болест­та[15]. Въпреки че лезиите на МС обикновено се разпознават като области на демиелинизация в бялото вещество, възпалителното увреждане включва също сивото вещество и субпиалните/менингеалните слоеве[9,16]. Предполага се, че прогресивната МС е резултат от кумулативно увреждане, дължащо се на хронично възпаление и невродегенерация, произтичащи от множество патогенни механизми, включително активирана микроглия, лептоменингеални възпалителни инфилтрати, причиняващи субпиална демиелинизация, митохондриална дисфункция и оксидативно увреждане, предизвикано от макрофаги и микроглия[17,18].

Диференциална диагноза на оптичния неврит – МС със спектъра от заболявания за невромиелитис оптика (MOGAD, AQP4+ NMOSD)
Един от основните клинични симптоми на МС е оптичният неврит. За МС е характерно едностранното засягане с наличие на болка в окото, както и централен скотом. Тези пациенти са с добро повлияване и възстановяване след прилагане на кортикостероидно лечение. От ликворното изследване е налице олигоклоналност или умерена плеоцитоза, от МРТ – наличие на лезии в бялото мозъчно вещество, покриващ Magnetic Resonance Imaging In Multiple Sclerosis (MAGNIMS) критериите. За MOGAD (заболяване с антитяло миелин олигодендроцитен гликопротеин) е характерно наличието на оток на папилата на зрителния нерв (над 80% от случаите), главоболие и болка в окото. Зрителната острота е силно намалена. Наблюдава се драматично подобрение след прилагане на пулс терапия с метилпреднизолон, но са и чести рецидивите. В 30-50% от случаите се наблюдават двустранни оптични неврити. В 60% от случаите МРТ е нормална или се наблюдават неспецифични лезии с таламично засягане. При ликворно изследване не се открива олиголконалност, възможно е да има средно изразена плеоцитоза. За антитяло аквапорин 4 (+) пациенти с NMOSD се наблюдава двустранно засягане на зрителните нерви (20% от случаите), със силно намалена зрителна острота и окуларна болка. Слабо се повлияват симптомите след прилагане на пулс терапия с кортикостероиди. В ликворното изследване е възможно да се наблюдава олигоклоналност.

Терапевтични цели
Като се има предвид хетерогенността на заболяването, няма единна терапевтична цел за МС. Основната цел на настоящата модифицираща болестта терапия (МБТ) е да се забави прогресията на болестта чрез намаляване на възпалението, увреждането на миелина и пристъпите. Мета-анализ показва, че всички изследвани МБТ намаляват честотата на пристъпите в рамките на 2 години[19]. Кохортни проучвания показват, че по-ранното лечение с МБТ намалява появата на увреждане, както и че по-ранната високоефективна терапия може да бъде по-успешна, отколкото традиционните терапии[20-24]. Лечението на прогресивна МС остава преди­звикателство, което допълнително предполага, че патогенезата на МС еволюира от провъзпалителния рецидивиращ стадий до невродегенеративния стадий на заболяването, по-слабо реагиращо на имунно базирани терапии.

Модифициращи болестта терапии

Кога се стартира, кой медикамент се избира и кога се спира?
Както Европейският комитет за лечение и изследване на множествената склероза (ECTRIMS), така и Европейската академия по неврология (EAN) и Американската академия по неврология (AAN) публикуваха насоки през 2018 г. за фармакологично лечение на хора, живеещи с МС[25,26]. За CIS комитетът ECTRIMS/EAN препоръча интерферон или глатирамер ацетат за пациенти с абнормнa магнитно-резонансна томография предполагаща МС, въпреки че не отговаря на пълните критерии за МС. AAN препоръчва веднъж годишно образно изследване за първите 5 години преди започване на МБТ за скрининг за нова активност на заболяването. За потвърдена рецидивираща МС, препоръките от ECTRIMS/EAN и AAN са в съответствие с практиките на повечето центрове за МС.

Двете основни стратегии за лечението на пациенти с МС са: ескалираща (с постепенно избиране на медикамент с по-силно действие, с прогресията на болестта) и високоефективна терапия от самото начало (използване на високоефективни медикаменти от самото начало).

Самата терапия включва медикаменти, изискващи често приложение (предимства – нисък до умерен риск от нежелани лекарствени реакции, недостатък – ниска до умерена ефикасност) – IFNs, GA, TFN, DMF, S1P. При интервалното дозиране се използват медикаменти с приложение през по-голям период от време (предимства – висока ефективност) – NTZ, anti-CD20[27].
На пациентите трябва да бъдат представени всички разумни възможности за МБТ за техния индивидуален случай, като се вземат предвид техните медицински съпътстващи заболявания, тежестта на МС, специфичните нежелани лекарствени реакции и придържането/достъпността на лекарствата, репродуктивните планове на пациентите. Най-добрата стратегия е тази на персонализираната медицина. Необходима е критична оценка на наличните доказателства преди да се вземе решение за лечението на даден пациент. От гледна точка на относителната ефикасност сред различните варианти на МБТ, въпреки че няма директни проучвания, сравняващи всички налични МБТ, няколко проучвания се опитват да оценят ефикасността в реалния свят сред различните лекарства за намаляване на честотата на рецидиви и забавяне на преминаването в SPMS при пациенти с рецидивираща МС.

Сравняване на орални МБТ
Данните от реалния свят, сравняващи ефикасността на оралната МБТ, могат да предложат по-нататъшна представа за избраната МБТ при обсъждане на опциите с пациентите. Двегодишно проспективно проучва­не на 1770 пациенти с RRMS от Френския регистър за множествена склероза съобщава за подобна ефикасност между терифлуномид (TRF) и диметилфумарат (DMF), с 30.4% (95% CI 26.9–33.9) пациенти, които са имали поне един пристъп за 2 години в групата на TRF срещу 29.5% (95% CI 26.6–32.2) пациенти в групата на DMF. Пациентите са имали съотношение на шансовете от 0.96 (95% CI 0.78–1.19) при сравняване на DMF спрямо TRF[28]. Броят на нови Т2 лезии обаче е по-нисък в групата пациенти, лекувани с DMF в сравнение с пациентите, лекувани с TRF (OR 0.60, 95% CI 0.43–0.82), като по-малко пациенти са се оттеглили от лечението поради липса на ефективност в групата на DMF в сравнение с TRF (OR 0.54, 95% CI 0.41–0.74). Кохортата включва пациенти с RRMS, които или не са били лекувани, или преди това са получавали инжекционни МБТ. Данните от Датския регистър за множествена склероза сравняват TRF и DMF на 48-ия месец и установяват по-ниска годишна честота на рецидиви за DMF (OR 0.58, 95% CI 0.46–0.73) и по-ниска честота на прекъсване на лечението с DMF поради неефективност[29]. В италианската кохорта с МС констатациите на

38-ия месец от лечението, сравняващи DMF и TRF, показват подобно време на първия пристъп за TRF и DMF (HR 0.73, CI 0.52–1.03), но по-висока преживяемост без пристъп в групата на DMF. Нивата на прекъсване между TRF и DMF след 24 месеца лечение са сравними[30,31].

Инжекционна срещу перорална МБТ срещу високо­ефективен МБТ
Многоцентрово ретроспективно про­учване от италианския МС реги­стър сравнява честотата на пристъпите и времето до първия рецидив при 3919 пациенти, лекувани с инжекционни МБТ от първа линия (IFN или GA) с 683 пациенти, лекувани с перорална МБТ от първа линия (диметилфумарат или терифлуномид)[30]. В това проучване групата на орална МБТ показва по-малко време до първи пристъп (HR 0.57, 95% CI 0.47, 0.69) и годишна честота на пристъпите от 0.65, в съотношение на честота – 95% CI 0.52, 0.82, но няма разлика в прогресията на увреждането между инжекционната и оралната МБТ. Проучване за сравнителна ефективност използва изследователски регистър на МС и електронното здравно досие на 1535 пациенти в регистъра, за да определи 1-годишна и 2-годишна честота на пристъпите и времето до пристъп за пациенти, лекувани с диметилфумарат, финголимод, натализумаб и ритуксимаб[31]. Проучването сравнява натализумаб с ритуксимаб и диметилфумарат с финголимод. Интересно е, че няма значима разлика в при­стъпите между диметилфумарат и финголимод и при трите измервания на резултатите[31].

Преминаванекъм SPMS
Международно кохортно проучване на 1555 пациенти от MSBase изследва риска от преминаване към SPMS при пациенти, лекувани с интерферон бета, глатирамер ацетат, финголимод, натализумаб и алемтузумаб[21]. Резултатите показват забавяне на преминаването в SPMS за всички лекарства в сравнение с нелекувани пациенти с HR 0.71 (95% CI 0.61–0.81), 5-годишен абсолютен риск 12% за тези, лекувани с IFN или GA, HR 0.37 (95% CI 0.22–0.62), 5-годишен абсолютен риск от 7% за финголимод, HR 0.61 (95% CI 0.43–0.86) и 5-годишен абсолютен риск от 19% за натализумаб и HR 0.52 (95% CI 0.32–0.85) и 5-годишен абсолютен риск от 7% за алемтузумаб. Освен това, когато пациентите са преминали от IFN или GA към финголимод, натализумаб или алемтузумаб в рамките на 5 години, HR е 0.76 (95% CI 0.66–0.88) с 5-годишен абсолютен риск от 8%[21].

Въпреки че по-новите, модифицира­щи болестта терапии, показват по-висока ефикасност в сравнение с по-старите инжекционни лекарства, все още не е сигурно дали по-ранното започване на високоефективни МБТ ще промени естествената история на несвързаната с рецидив прогресия на заболяването, тъй като имунотерапията е по-малко успешна при лечението на прогресиращи форми на МС. Няколко текущи проучвания изследват тези въпроси, включително проспективна традиционна срещу ранна агресивна терапия (clinicaltrials.gov; TREAT-MS, DELIVER-MS), като рандомизират пациентите на традиционна терапия от първа линия срещу високоефективна МБТ. Проучването TREAT-MS сравнява традиционните инжекционни и перорални лекарства с по-високо ефикасна МБТ, включително окрели­зумаб, натализумаб, алемтузумаб, ритуксимаб, кладрибин и офатумумаб, за да се оцени прогресията на увреждането. DELIVER-MS сравнява високоефективна МБТ (алемтузу­маб, окрелизумаб, натализумаб, ри­ту­ксимаб, офатумумаб) с традиционни инжекционни или перорални лекарства, за да оцени загубата на обем на мозъка.

Прогресия, независима от рецидивната активност (PIRA)
Прогресията, независима от рецидивната активност (PIRA) е концепция, свързана с напредването на инвалидизацията при множествена склероза (МС), независима от пристъпите. Настоящата дефиниция на PIRA приема, че острото възпаление, което може да се прояви като пристъпи и невродегенерация, проявяваща се като прогресивно на­трупване на инвалидност, могат да бъдат разграничени чрез въвеждане на специфични времеви прозорци между началото на пристъпите и прогресирането на инвалидизацията. Терминът PIRMA (прогресия, независима от рецидив и МРТ активност) беше въведен наскоро, за да посочи натрупване на инвалидност при липса, както на клинични пристъпи, така и на нови лезии от МРТ. Оценяването на PIRMA в клиничната практика е голямо предизвикателство, тъй като налага чести клинични оценки и МРТ сканиране на мозъка и гръбначния мозък. PIRA обикновено се оценява с помощта на EDSS скалата, като е важно и оценяването на когнитивния спад. Основната патобиология на натрупването на инвалидност, която не е свързана с пристъпи, може да включва хронични активни лезии (бавно разширяващи се лезии и парамагнитни лезии), кортикални лезии, атрофия на мозъка и гръбначния мозък, дифузна и фокална микроглиална активация, персистиращо лептоменингеално контрастиране. PIRA въвежда концепцията за натрупване на увреждане, независимо от рецидивите на заболяването, особено при пациенти с прогресираща МС. PIRA изглежда е основният двигател на натрупването на увреждане, като делът на пациентите, развиващи PIRA, е 3–4% за всяка година на проследяване. Смята се, че основните механизми на PIRA са хроничното възпаление и невродегенерация, по-изразени при прогресиращите форми на МС, но присъстващи и при ремитентните. Tълкуването на PIRA като мярка, специфична за прогресията на заболяването, независимо от възпалението, не може напълно да представи основните механизми на заболяването.

Включването на нови мозъчни лезии от МРТ в рамката на PIRA (т.е. PIRMA) е важна стъпка, но подчертава недостатъците на тази оценка: (1) влошаването на увреждането може да продължи повече от 3 месеца след пристъп и (2) възпалителни процеси, различни от мозъчни T2/Gd лезии (т.е. асимптоматични лезии на гръбначния мозък, хронични активни лезии) или такива, които не се откриват от МРТ.

Прекратяване на МБТ
Поради намаляване на общата възпалителна активност, когато пациентите навлизат в невродегенеративния стадий на заболяването, ефективността на МБТ, насочена към активната болест, намалява с течение на времето, особено при пациенти с продължителна липса на по-нататъшна активност на МС. Съображенията за спиране на МБТ включват нарастващи рискове от усложнения от страничните ефекти на лекарствата в по-напреднала възраст, нарастващи медицински съпътстващи заболявания и разходи, необходими за продължаване на МБТ[34]. Понастоящем наличните данни за спиране на МБТ в по-късните стадии на заболяването се базират на ретроспективен анализ. Мета-анализ на 38 клинични проучвания оценява ефикасността на МБТ върху прогресията на увреждането, използвайки регресионен модел, демонстрирайки, че по-високоефикасните МБТ са най-полезни при по-млади пациенти в по-ранните стадии на заболяването, но имат ограничена полза при пациентите >53 години[35]. Ретроспективно обсервационно проучване от клиниката в Кливланд на 600 пациенти с МС, които са били на възраст >60 години, оценява клиничните резултати от прекъсване на МБТ след провеждане на МБТ в продължение на най-малко 2 години[36]. В това проучване 29.7% от пациентите са прекратили приема на МБТ, от които 89% от пациентите са останали извън лечението и е настъпил само един клиничен рецидив сред тези, които са прекратили приема на МБТ. Скалите за ходенето на 25 фута и тестовете с колчета с девет дупки не се различават сред пациентите, които са останали на или без МБТ[36]. Все още липсва консенсус, който да определи наличието на стабилност при пациентите с МС. Като се вземе предвид ходът на заболяването могат да се определят следните критерии: над 5 години стабилност на състоянието, липса на пристъпи и нови МРТ лезии, както и липса на промяна в EDSS скалата.
Спектър от заболявания на невромиелитис оптика (NMOSD)

NMOSD е автоимунно заболяване. Характерно за това заболяване е образуването на имуноглобулин G антитела, насочени към аквапорин-4 (AQP4-IgG) в клетките на централната нервна система. Установено е, че сатрализумаб, който потиска производството на автоантитела чрез блокиране на рецептора за интерлевкин-6 (IL-6), значително намалява пристъпите на заболяването. В Европейския съюз сатрализумаб е първият IL-6 рецепторен блокер, одобрен за AQP4-IgG-серопозитивни пациенти с NMOSD и е единственото лекарство за подкожно приложение, одобрено за NMOSD.

Заключение
През последните три десетилетия се наблюдава бързо разширяване на възможностите за лечение на МС, както и повишаване на ефикасността на медикаментите срещу пристъпи. Въпреки напредъка в разбирането ни за патогенезата на МС, липсва достатъчно ефективно лечение на прогресивната фаза на заболяването. Въпреки че по-новата МБТ има по-висока ефикасност с намаляване на честотата на пристъпите и активността на МРТ, тази терапия също може да има по-рисков профил на нежеланите лекарствени реакции поради повишените нива на имуносупресия. Част от трудностите при лечението на МС е хетерогенният характер на заболяването, което се влияе от генетични фактори и от околната среда, както и от естествено адаптивния и развиващ се характер на имунната система, която се променя с времето и възрастта. Има обещаващ напредък в областта за разработване на невропротективни и ремиелинизиращи терапии, включително механизми за поддържане на митохондриалната функция и клетъчно базирани терапии, насочени към причинителите за хроничното възпаление. Допълнителните терапевтични подходи включват овладяване на имунопротективните механизми като поддържане на регулаторната Т-клетъчна функция и репаративна микроглиална функция. Необходими са допълнителни проучвания за идентифициране на ранните рискови фактори за повишено възпалително състояние, ранната невродегенерация или комбинация от двете. Ранните терапевтични интервенции както за невровъзпалителните, така и за невродегенеративните аспекти на заболяването, използвани в тандем, вероятно ще бъдат ключови за по-нататъшния терапевтичен напредък и крайна цел за истинска ремисия на заболяването.

книгопис:
1. Wallin MT, Culpepper WJ, Campbell JD, Nelson LM, Langer-Gould A, Marrie RA, et al. The prevalence of MS in the United States: a population-based estimate using health claims data. Neurology. (2019) 92:e1029–40. doi: 10.1212/WNL.0000000000007035.
2. GBD 2015 Neurological Disorders Collaborator Group. Global, regional, and national burden of neurological disorders during 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Neurol. (2017) 16:877–897. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30299-5.
3. Ascherio A, Munger KL. Epidemiology of multiple sclerosis: from risk factors to prevention-an update. Semin Neurol. (2016) 36:103–14. oi: 10.1055/s-0036-1579693.
4. Reich DS, Lucchinetti CF, Calabresi PA. Multiple sclerosis. N Engl J Med. (2018) 378:169–80. doi: 10.1056/NEJMra1401483.
5. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. (2018) 17:162–73. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2.
6. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, Cutter GR, Sørensen PS, Thompson AJ, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. (2014) 83:278–86. doi: 10.1212/WNL.0000000000000560.
7. Waubant E, Lucas R, Mowry E, Graves J, Olsson T, Alfredsson L, et al. Environmental and genetic risk factors for MS: an integrated review. Ann Clin Transl Neurol. (2019) 6:1905–22. doi: 10.1002/acn3.50862.
8. Kipp M, van der Star B, Vogel DYS, Puentes F, van der Valk P, Baker D, et al. Experimental in vivo and in vitro models of multiple sclerosis: EAE and beyond. Mult Scler Relat Disord. (2012) 1:15–28. doi: 10.1016/j.msard.2011.09.002.
9. Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol. (2000) 47:707–17. doi: 10.1002/1531-8249(200006)47:6<707::aid-ana3>3.0.co;2-q
10. Hemmer B, Kerschensteiner M, Korn T. Role of the innate and adaptive immune responses in the course of multiple sclerosis. Lancet Neurol. (2015) 14:406–19. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70305-9.
11. Chitnis T. “The Role of CD4 T Cells in the Pathogenesis of Multiple Sclerosis” in International Review of Neurobiology. The Neurobiology of Multiple Sclerosis. Academic Press. (2007). p. 43–72.
12. Kunkl M, Frascolla S, Amormino C, Volpe E, Tuosto LT. Helper cells: the modulators of inflammation in multiple sclerosis. Cells. (2020) 9:482. doi: 10.3390/cells9020482
13. Cruciani C, Puthenparampil M, Tomas-Ojer P, Jelcic I, Docampo MJ, Planas R, et al. T-Cell specificity influences disease heterogeneity in multiple sclerosis. Neurology – Neuroimmunology Neuroinflammation. (2021) 8. doi: 10.1212/NXI.0000000000001075
14. Comi G, Bar-Or A, Lassmann H, Uccelli A, Hartung H-P, Montalban X, et al. Expert panel of the 27th annual meeting of the european charcot foundation. Role of B cells in multiple sclerosis and related disorders. Ann Neurol. (2021) 89:13–23. doi: 10.1002/ana.25927
15. Michel L, Touil H, Pikor NB, Gommerman JL, Prat A, Bar-Or A, et al. Cells in the multiple sclerosis central nervous system: trafficking and contribution to CNS-compartmentalized inflammation. Front Immunol. (2015) 6:636. doi: 10.3389/fimmu.2015.00636.
16. Popescu BFG, Lucchinetti CF. Meningeal and cortical grey matter pathology in multiple sclerosis. BMC Neurol. (2012) 12:11. doi: 10.1186/1471-2377-12-11.
17. Correale J, Gaitán MI, Ysrraelit MC, Fiol MP. Progressive multiple sclerosis: from pathogenic mechanisms to treatment. Brain. (2017) 140:527–46. doi: 10.1093/brain/aww258
18. Lassmann H. Mechanisms of white matter damage in multiple sclerosis. Glia. (2014) 62:1816–30. doi: 10.1002/glia.22597.
19. Li H, Hu F, Zhang Y, Li K. Comparative efficacy and acceptability of disease-modifying therapies in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a systematic review and network meta-analysis. J Neurol. (2020) 267:3489–98. doi: 10.1007/s00415-019-09395-w
20. He A, Merkel B, Brown JWL, Zhovits Ryerson L, Kister I, Malpas CB, et al. Timing of high-efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. Lancet Neurol. (2020) 19:307–16. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30067-3.
21. Brown JWL, Coles A, Horakova D, Havrdova E, Izquierdo G, Prat A, et al. Association of initial disease-modifying therapy with later conversion to secondary progressive multiple sclerosis. JAMA. (2019) 321:175–87. doi: 10.1001/jama.2018.20588.
22. Chalmer TA, Baggesen LM, Nørgaard M, Koch-Henriksen N, Magyari M, Sorensen PS, et al. Early versus later treatment start in multiple sclerosis: a register-based cohort study. Eur J Neurol. (2018) 25:1262–e110. doi: 10.1111/ene.13692.
23. Freedman MS, Devonshire V, Duquette P, Giacomini PS, Giuliani F, Levin MC, et al. Treatment optimization in multiple sclerosis: canadian ms working group recommendations. Can J Neurol Sci. (2020) 47:437–55. doi: 10.1017/cjn.2020.66.
24. Harding K, Williams O, Willis M, Hrastelj J, Rimmer A, Joseph F, et al. Clinical outcomes of escalation vs early intensive disease-modifying therapy in patients with multiple sclerosis. JAMA Neurol. (2019) 76:536–41. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.4905
25. Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, Amato MP, Chandraratna D, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler. (2018) 24:96–120. doi: 10.1177/1352458517751049
26. Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, Rabinstein A, Cree BAC, Gronseth GS, et al. Practice guideline recommendations summary: disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: report of the guideline development, dissemination, and implementation subcommittee of the american academy of neurology. Neurology. (2018) 90:777–88. doi: 10.1212/WNL.0000000000005347.
27. Spelman Т., Magyari М. Treatment Escalation vs Immediate Initiation of Highly Effective Treatment for Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Data From 2 Different National Strategies.
28. Laplaud D-A, Casey R, Barbin L, Debouverie M, Sèze JD, Brassat D, et al. Comparative effectiveness of teriflunomide vs dimethyl fumarate in multiple sclerosis. Neurology. (2019). doi: 10.1212/WNL.0000000000007938.
29. Buron MD, Chalmer TA, Sellebjerg F, Frederiksen J, Góra MK, Illes Z, et al. Comparative effectiveness of teriflunomide and dimethyl fumarate: a nationwide cohort study. Neurology. (2019) 92:e1811–20. doi: 10.1212/WNL.0000000000007314.
30. D’Amico E, Zanghì A, Sciandra M, Lanzillo R, Callari G, Cortese A, et al. Dimethyl fumarate vs Teriflunomide: an Italian time-to-event data analysis. J Neurol. (2020) 267:3008–20. doi: 10.1007/s00415-020-09959-1.
31. D’Amico E, Zanghì A, Sciandra M, Borriello G, Callari G, Gallo A, et al. Discontinuation of teriflunomide and dimethyl fumarate in a large Italian multicentre population: a 24-month real-world experience. J Neurol. (2019) 266:411–6. doi: 10.1007/s00415-018-9144-9.
32. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83(3):278-286.
33. Yong HYF, Yong VW. Mechanism-based criteria to improve therapeutic outcomes in progressive multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2022;18(1):40-55.
34. D’Amico E, Zanghì A, Romeo M, Cocco E, Maniscalco GT, Brescia Morra V, et al. Injectable versus oral first-line disease-modifying therapies: results from the Italian MS register. Neurotherapeutics. (2021) 18:905–19. doi: 10.1007/s13311-020-01001-6.
35. Hou J, Kim N, Cai T, Dahal K, Weiner H, Chitnis T, et al. Comparison of dimethyl fumarate vs fingolimod and rituximab vs natalizumab for treatment of multiple sclerosis. JAMA Network Open. (2021) 4:e2134627. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.34627.
36. Hartung H-P, Meuth SG, Miller DM, Comi G. Stopping disease-modifying therapy in relapsing and progressive multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. (2021) 34:598–603. doi: 10.1097/WCO.0000000000000960.