Нормотензивната глаукома – диагностично и терапевтично предизвикателство

 

Диагностиката на NTG включва:

Гониоскопия (оценка на ширината на камерния ъгъл, степен на пигментация, ексфолиации, наличие на ligamentum Pectinatum), периметрия (КАП), оценка на зрителния нерв (ОСТ-промени в GCC+RNFL, големина на диска), CCT (тънката роговица е предпоставка за фалшиво ниски стойности на ВОН) а в голяма част от случаите и ЯМР на глава и орбити за изключване на неврологична патология.

В случаите на NTG трябва задължително да се изключи друга причина за атрофия на зрителните нерви. Екскавирането на папилата не е патогномонично.

Физиологичната екскавация с голямо съотношение C/D се характеризира с витална папила, липса на изменения в RNFL и GCC на OCT, липса на периметрични промени на КАП. В ДД на NTG влизат в съображение следните състояния:

Глаукоми, които протичат с флук­туация на ВОН (ексфолиативна, пигменто-дисперсионна, инфламаторна, стероидна). Анамнеза за прием на стероиди, травма или хирургична интервенция с временно повишение на ВОН.

Конгениталните аномалии на папилата: колобома на папилата на зрителния нерв, дупка на папилата, коса инсерция.

Токсични и недоимъчни невропатии (vit. B12, vit. В1, фолиева киселина, homocysteine).

Генетично обусловени: автозомно доминантна атрофия на зрителния нерв (Kjer type); DIDMOAD/Wolfram синдром – автозомно доминантна атрофия на зрителния нерв, асоциирана със захарен и инсипиден диабет и глухота; Leber’s Hereditary OpticNeuropathy (LHON). OPA1 gene се изолира при автозомно доминантна атрофия.

Компресивни лезии по хода на нервния тракт до corpus geniculatum laterale (менингиом, аденом на хипофизата, кранио-фарингиом, аневризма на вътрешната каротидна артерия и др.). Според едно проучване в 40% от атипичните случаи на NTG се открива неврологична патология. Най-често се диагностицират краниални менингиоми, менингиоми на зрителния нерв, аденоми на хипофизата. Средната прогресия при NTG е 0.75 dB за година. Бърза прогресия повече от 1.5 dB годишно може да индицира компресивна невропатия[2].

Препоръки за образно изследване има при превалираща бледавост на папилата, периметричен дефект, който респектира верикалата, възраст <50 години, нарушение в цветоусещането, аферентен зеничен дефект, главоболие, хипоталамично-хипофизарна дисфункоция, демиелинизиращ процес, много ниски стойности на ВОН.

---

фигура 1: Невродеге­­нерация

 

Факторите, които играят роля в патогенезата на NTG, се делят на ВОН-зависими и ВОН-независими.

ВОН, дори и в статистически граници на нормата, може да води до увреда на аксоните на ганглийните клетки при наличие на други съпътстващи фактори, които правят нерва уязвим. Флуктуацията на ВОН е друг фактор, който може да води до глаукомна увреда. Предполага се нарушение в регулаторните механизми.

По време на сън, когато тялото е в хоризонтално положение, ВОН се повишава в резултат на повишено съпротивление на венозния оток. При пациенти с ниско кръвно налягане, което дава често нощни падове, се нарушава значително перфузионното налягане в ретината и зрителния нерв.

Към ВОН-независимите фактори спадат системни съдови фактори като мигрена, хипертония, хипотония, синдром на Рейно, Flamer синдром, диабет, анемия, обструктивна сънна апнея. NTG е изключително честа при пациенти с миопия[3]. Елонгацията на булба в комбинация с миопична хороидопатия правят зрителния нерв уязвим към увреда.

Доказателства за мултифакторната генеза на глаукомата се демонстрират от The Early Manifest Glaucoma Trial, което показва че независимо от лечението, заболяването прогресира – в 30% при третирани и 50% при нетретирани. Чувствителността на RGCs зависи от редица фактори – глиялни, трофични, имунни, генетични.

Невроваскуларния комплекс (neuro­vas­­cular unit) е част от кръвно-нервната бариера. В него участват микроглията, кръвоносни съдове и ганглийните клетки с техните аксони.

Микроглията произвежда интегрини (трансмембранни рецептори), които участват в механосетивността и взаимодействието на клетките с ЕСМ. Повишеното ВОН е тригер за освобождаване на тези медиатори, които участват в глаукомната невродегенерация. Микроглията произвежда цитокини като С1q, interleukin 1b, TNFα. Промени в екстрацелуларния матрикс водят до повишена механочувствителност на нервните клетки[4].

NTG се асоциира с Flammer syndrome – първична съдова дисрегулация. Асоциира се с Рейно-подобни симптоми, нощна хипотония, ортостатизъм. Офталмоскопската находка включва щриховидни хеморагии по ръба на папилата. Често в серума и преднокамерната течност се установяват високи нива на ендотели 1. В лечението му се използват калциеви антагонисти, Mg, Ginko biloba, fludrocortisone[5].

Друг предполагаем патомеханизъм за развитие на NTG е патологично понижаване на интракраниалното налягане със или без повишаване на ВОН. По-нови проучвания доказват, че патогенетична роля играе транс­ламинарното налягане (TLPD), което представлява разликата между вътречерепното налягане и ВОН (TLPD = IOP – CSFp). Пациентите с NTG имат значително по-високо ВОН, по-ниско вътречерепно налягане и по-високо TLPD в сравнение със здрави контроли. Така също с помощ­та на ЯМР се установява стеснение на периневралното суб­арахноидно пространство при NTG. TLPD вероятно зависи от ширината на оптичния канал, дебелината на ламина криброза и лимфния отток на зрителния нерв.

---

Повишеният трансламинарен градиент води до деформация на lamina cribrosa, нарушен кръвоток, загуба на RGC. В резултат на това се блокира ретроградният аксонален транспорт на нивото на lamina cribrosa и се потенцира апоптоза. Флуктуацията в TLPD може да се дължи на нарушени регулаторни механизми в интракраниалното налягане или нарушени оклудиращи механизми в невралните обвивки на зритения нерв на нивото на lamina cribrosa, при което в изправено положение се повишава трансмембранният градиент, дори при нормално интракраниално налягане (Фиг. 3).

Измерване на TLPD и интракраниалното налягане може да се направи най-точно инвазивно чрез директен катетър (лумбарно/церебрално). Неинвазивните методи като ехография на зрителния нерв, ЯМР (индиректни белези), изместване на мембрана тимпани, Доплерова ехография (двусегментна) на а. Офталмика обаче се предпочитат макар и неточни[6-8].

Една нова концепция постулира наличието на периваскуларна транспортна система, т.нар. “glymphatic system”. Предполага се, че повишеното TLPD компрометира тази глимфатикова система, което води до акумулиране на токсични субстанции около аксоните на зрителния нерв[9].

Основен принцип е понижаване на ВОН. Стойностите трябва да са под 12 mmHg, тъй като се смята, че интракраниалното налягане е около 12 mmHg и редуцирането на ВОН под тези стойности намалява TLPD върху папилата на зрителния нерв.

За оценка на прицелното ВОН е предложена следната формула: ВОН = IOP/(L+RoP+Factors). Тя показва, че то трябва да бъде обратнопропорционално на очакваната продължителност на живот (L), степента на прогресия на заболяването (RoP = rate of progression) и съвкупност от други фактори. Факторите, които влизат в съображение са роговична дебелина (ССТ), фамилна анамнеза за глаукома, гониоскопска находка, ВОН – постоянни стойности и флук­туации, пигментна дисперсия и ексфолиации, стадий на увреждане на зрителния нерв, стадий на увреждане на зрителното поле, системни заболявания[7].

При липса на достатъчен ефект от консервативната терапия се препоръчва антиглаукомна хирургия.

Калорийната рестрикция в диетата се счита, че намалява нивата на свободни радикали и повишава ендогенната продукция на невротрофични фактори.

Системните калциеви антагонисти и бета-блокери имат невропротективно действие, но поради хипотоничния си ефект могат да влошат перфузията в зрителния нерв, което прави спорно тяхното приложение при NTG.

Мемантин е антагонист на глутамата и е одобрен за лечение на болест на Алцхаймер. В животински модели води до забавяне на глаукомната прогресия, което обаче не се потвърждава при хора.

N-acetylcystein е антидот при отравяне с парацетамол. Демонстрира антиоксидативен ефект и се експериментира при лечение на NTG.

При наличие на сънна апнея, приложението на С-РАР подобрява оксигенацията и перфузията.

Не трябва да се забравя и безопасността при продължителен прием на добавки. Така бета-каротен и цинк повишават риска от карцином на белия дроб, алфа-токоферол повишава риска от субарахноидни хеморагии, аскорбиновата киселина се асоциира с нефролитиаза, а ретинолът се асоциира с повишаване на интракраниалното налягане[10].

NTG е мултифакторно заболяване, което включва редица независими от ВОН фактори. За тяхното идентифициране се налага задълбочено обследване на тези пациенти. На първо място изключване друга причина за атрофия на зрителните нерви, което изисква периметрия, ОСТ на зрителните нерви и добра ДД. За оценка на системните придружаващи заболявания се назначават ПКК, СУЕ, CRP, липиден профил, хемоглобин, серумно желязо, гликиран хемоглобин, вит. В12, вит. Д3, хомоцистеин, доплер на церебрално кръвообращение, контрол на RR, образно изследване на ЦНС.

Препоръки при лечение на NTG:

NTG е предизвикателство както като диагностичен казус, така и терапевтично поради необходимостта от значителна редукция на ВОН >35% и необходимостта от повлияване на редица системни фактори, които играят роля в нейната патогенеза.

---

1. Zhao J., Solano M.M., Oldenburg C.E., Liu T., Wang Y., Wang N., Lin S.C. Prevalence of Normal-Tension Glaucoma in the Chinese Population: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am. J. Ophthalmol. 2019;199:101–110. doi: 10.1016/j.ajo.2018.10.017.
2. Kosior-Jarecka E, Wróbel-Dudzińska D, Pietura R, Pankowska A, Szczuka B, Żarnowska I, Łukasik U, Żarnowski T. Results of Neuroimaging in Patients with Atypical Normal-Tension Glaucoma. Biomed Res Int. 2020 Aug 18;2020:9093206. doi: 10.1155/2020/9093206. PMID: 32908924; PMCID: PMC7450348.
3. Hsueh CM, Yeh JS, Ho JD. Effect of myopia on the progression of normal tension glaucoma. PLoS One. 2023 Jun 23;18(6):e0287661. doi: 10.1371/journal.pone.0287661. PMID: 37352291; PMCID: PMC10289344.
4. Pitha I, Du L, Nguyen TD, Quigley H. IOP and glaucoma damage: The essential role of optic nerve head and retinal mechanosensors. Prog Retin Eye Res. 2024 Mar;99:101232. doi: 10.1016/j.preteyeres.2023.101232. Epub 2023 Dec 16. PMID: 38110030; PMCID: PMC10960268
5. Funk RO, Hodge DO, Kohli D, Roddy GW. Multiple Systemic Vascular Risk Factors Are Associated With Low-Tension Glaucoma. J Glaucoma. 2022 Jan 1;31(1):15-22. doi: 10.1097/IJG.0000000000001964. PMID: 34731871; PMCID: PMC9337264.
6. Hoang TT, Anh BV, Subramanian P. Is Glaucoma a Two-Pressure-Related Optic Neuropathy? A Systematic Review and Meta-Analysis. Turk J Ophthalmol. 2024 Apr 19;54(2):83-89. doi: 10.4274/tjo.galenos.2024.66267. PMID: 38645613; PMCID: PMC11034542.
7. Price DA, Harris A, Siesky B, Mathew S. The Influence of Translaminar Pressure Gradient and Intracranial Pressure in Glaucoma: A Review. J Glaucoma. 2020 Feb;29(2):141-146. doi: 10.1097/IJG.0000000000001421. PMID: 31809396.
8. Jóhannesson G, Eklund A, Lindén C. Intracranial and Intraocular Pressure at the Lamina Cribrosa: Gradient Effects. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018 Apr 12;18(5):25. doi: 10.1007/s11910-018-0831-9. PMID: 29651628; PMCID: PMC5897485.
9. Wostyn P, Van Dam D, Audenaert K, Killer HE, De Deyn PP, De Groot V. A new glaucoma hypothesis: a role of glymphatic system dysfunction. Fluids Barriers CNS. 2015;12:16. doi: 10.1186/s12987-015-0012-z.
10. Salvetat ML, Pellegrini F, Spadea L, Salati C, Zeppieri M. Pharmaceutical Approaches to Normal Tension Glaucoma. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Aug 17;16(8):1172. doi: 10.3390/ph16081172. PMID: 37631087; PMCID: PMC10458083.