Aland Island Eye Disease една интересна форма на високостепенна миопия

Aland Island Eye Disease (AIED) е Х-свързано рецесивно ретинално заболяване, дължащо се на мутации в CACNA1F гена. Представлява синдромна форма на миопия с начало в детството и се характеризира с прогресиращо късогледство, намалена зрителна острота, астигматизъм, нистагъм и хипопигментирано очно дъно. Представяме два клинични случаи на две момчета със синдрома. И при двете деца клиничната диагноза е потвърдена и генетично. Нарастването на честотата на миопията през последните години разкрива важността от ранното й диагностициране при децата и продължителен контрол за превенция на нейните усложнения. Изключително важно е при всички случаи на миопия преди 7-годишна възраст, както и при всички случаи на високостепенно късогледство, независимо от възрастта на пациента, да се мисли и целенасочено да се търси синдромна форма на късогледство, която изисква мултидисциплинарен подход.

През последното десетилетие на 21 век сме свидетели на лавинообразно увеличаване на случаите на миопия в световен мащаб, включително и в нашата страна. Проблемът се представя в три направления – драстично нарастване на броя на децата, диагностицирани с късогледство; все по-ранно поставяне на диагнозата, още в градинска или ранна ученическа възраст и значителни темпове на увеличаване на степента на миопията във времето. През март 2015 г. СЗО публикува доклада „Impact of increasing prevalence of myopia and high myopia“, алармирайки, че сме изправени пред „епидемия от миопия“ с очакванията през 2050 г. над 50% от населението да бъде с миопия, а около 10% от световната популация да бъде с високостепенна миопия[1].

Проблемът е огромен, имайки предвид, че не говорим само за рефракционен проблем, изискващ оптична корекция, а за състояние, увеличаващо значително риска от тежко зрително увреждане и слепота в резултат на отлепване на ретината или миопична макулопатия, както и по-ранното и по-често развитие на катаракта и глаукома[2].

Големият интерес и множеството проучвания през последните години по „проблема миопия“ очертаха три основни групи рискови фактори за развитието ù: генетична предиспозиция, регионалност и начин на живот (малко време, прекарано навън; прекомерна близка зрителна работа и работа с видеодисплеи). Проучвайки генетичните фактори, особено в случаите на високостепенна и патологична миопия, се описаха редица синдроми, при които късогледството е част от по-голям симптомокомплекс, което е и причината все по-често да се мисли за т.нар. „синдромна миопия“. Към този момент са установени над 80 системни синдромни заболявания и над 25 синдромни очни заболявания, асоциирани с патологична миопия – високостепенна миопична рефрактивна грешка (сферичен еквивалент повече от -6.00 диоптъра или аксиална дължина повече от 26.5 mm), която е прогресираща и обикновено се изявява в ранна детска възраст[3].

Една от синдромните форми на миопия е Aland Island Eye Disease (AIED) – рядко генетично заболяване, често класифицирано и като наследствена ретинална дистрофия, проявяваща се с високостепенна миопия в ранна детска възраст, ниска зрителна острота, нистагъм, ретинални промени, албинотично очно дъно[4].
Представяме два клинични случая на пациенти с Aland Island Eye Disease (AIED).

Клиничен случай 1

Касае се за дете от мъжки пол на 4 г. и 8-месечна възраст, родено на термин по оперативен механизъм, без фамилна анамнеза за очни заболявания. На около 2-годишна възраст родителите забелязват, че детето неестествено се приближава към детските книжки, като в същото време наблюдават проблеми с говора (заекване). Посещават детски логопед, откъдето ги насочват за консултация с детски невролог и детски офталмолог. Неврологичната консултация не установява отклонения с наличие на органично заболяване или забавяне на нервно-психическото развитие. На 3-годишна възраст детето е консултирано от детски офталмолог, Детски очен кабинет, УМБАЛ „Александровска“, където се установява високостепенна миопия и миопичен астигматизъм, като е изписана и първата оптична корекция: дясно око (ДО) -6.0/-1.0/30 и ляво око (ЛО) -6.0/-2.0/150, на фона на която зрителната острота е 0.3 за дясно и 0.3-0.4 за ляво око. Не са установени отклонения от ортоптичния статус, но е наблюдавана липса на стереоскопично зрение (отрицателен тест на Lang). В хода на проследяването се наблюдава увеличаване на късогледството, като 1 год. и 8 месеца по-късно (след първи преглед) се установява значителна прогресия на миопията и необходимост от покачване на оптичната корекция: ДО -8.50/-2.0/20 и ЛО -8.50/-3.0/150 за максимална зрителна острота от 0.3 за ДО и 0.3-0.4 за ЛО. Не е наблюдавана динамика в ортоптичния статус и липсата на стереоскопично зрение. Двата булба са с видимо увеличени размери и псевдоекзофталм на фона на изразена аксиална миопия – ДО аксиална дължина 26.42 mm и кератометричен резултат k1 41.73/22 k2 43.35/112 и за ЛО аксиална дължина 26.54 mm и k1 41.58/158 k2 43.69/68. Не е наблюдавана патологична находка в прeден очен сегмент. Очното дъно и в двете очи е светло, хипопигментирано (Фиг. 1) при витална папила, макула с разлят фовеален рефлекс и липса на дегенеративни промени в периферната ретина. При проведеното ОСТ изследване е налице добре оформена фовеоларна депресия в контраст с наблюдаваната хипоплазия на макулата при албинизъм и данни за изтъняване на външните слоеве на ретината и на хороидеята.

фигура 1: Запазена фовеоларна депресия, изтъняване на външните слоеве на ретината и хороидеята на фона на светло очно дъно при момче с Aland Island Eye Diseasе

Установиха се изтънявания в макулния RNFL, GCL+ и GCL++ (Фиг. 2) и перипапиларния RNFL (Фиг. 3) в двете очи, които подлежат на проследяване във времето.

фигура 2: Изтънявания в макулния RNFL, GCL+ и GCL++ в двете очи

фигура 3: Изтънявания в перипапиларния RNFL на двете очи

Клиничната диагноза за синдромна форма на миопия е потвърдена и генетично, като е използван панел за наследствени ретинални дистрофии. Установена е хемизиготна патогенна мутация [c.244C>T, p.(Arg82*)] на CACNA1F гена, водеща до развитието на Х-свързана синдромна миопия – Aland Island Eye Disease.

Клиничен случай 2

Касае се за дете от мъжки пол на 8-годишна възраст, родено от първа нормално протекла бременност. Има фамилна анамнеза за прадядо по майчина линия (през баба) за високостепенна миопия. Детето се проследява от различни офталмолози от 2-годишна възраст, когато е изписана корекция за миопия от -6.0дсф на двете очи. Към момента на прегледа в Детски очен кабинет, УМБАЛ „Александровска“ (на 8 години) е установена циклоплегична рефракция за ДО -8.25/-3.0/18 и за ЛО -8.75/-2.50/159. С оптимална оптична корекция зрителната острота на всяко око е 0.5. И при това дете, независимо от липсата на отклонения от ортоптичния статус, липсва стереоскопично зрение (Lang отрицателен). Налице са видимо увеличени размери на двата булба на фона на аксиалната миопия и голямата аксиална дължина на окото: ДО/ AL – 26.75 mm при k1 42.33/12 k2 44.59/10² и ЛО/ AL – 26.77 mm при k1 43.00/157 k2 44.76/67. Не са наблюдавани патологични отклонения в предния очен сегмент и прозрачните очни среди. Очното дъно и в двете очи е светло, хипопигментирано в заден полюс при витална папила, макула с отслабен фовеален рефлекс, липса на дегенеративни промени в периферната ретина, но с наличието на дифузни хиперпигментации. При проведеното ОСТ изследване е налице добре оформена фовеоларна депресия и данни за изтъняване ретината и на хороидеята (Фиг. 4).

фигура 4: Запазена фовеоларна депресия на фона на значително изтънени ретина и хороидея. Изтънявания в макулния RNFL, GCL+ и GCL++ на двете очи

Установиха се значителни изтънявания в макулния RNFL, GCL+ и GCL++ (Фиг. 4), както и в перипапиларния RNFL (Фиг. 5).

фигура 5: ОСТ – данни за изтъняване на перипапиларния RNFL, значително по-изразени в дясно око

Клиничната диагноза Aland Island Eye Disease се потвърди и генетично, като се установи хемизиготна патологична мутация 3382_3383insG, p.(Met1128Serfs*25) на CACNA1F гена.

Дискусия

AIED е описана за първи път през 1964 г. във фермерско семейство на Оландските острови в Балтийско море[5]. Представлява Х-свързано заболяване на ретината с неизвестна честота, засягащо предоминантно мъжкия пол. Характеризира се с комбинация от прогресираща миопия, намалена зрителна острота, астиг­матизъм, нистагъм, фундусна хипопигментация, нарушение в цветното зрение за червено и нарушена адаптация на тъмно[6]. Като цяло заболяването е стационарно, с изключение на аксиалната миопия, която може да прогресира[4].

AIED се дължи на мутации в CACNA1F гена, който е локализиран в перицентромерния регион на късото рамо на Х-хромозомата (Xp11.23)[7]. CACNA1F генът кодира мултипас трансмембранен протеин, функциониращ като алфа-1F субединица на волтаж зависим L-тип калциев канал – Cav1.4[6,8,9]. Cav1.4 e експресиран предоминантно в ретината – в пръчиците и конусчетата, и е важен компонент на синапсите, отговорни за невротрансмисията между фоторецептори и биполярни клетки. Повечето от ефектите на мутациите в CACNA1F и CaV1.4 са описани при пациенти с един от вариантите на Конгенитална стационарна нощна слепота (CSNB2A), при които основното оплакване е от никаталопия – оплакване, съобщавано и от пациенти с AIED[10].

Първоначално AIED се е смятал за форма на Х-свързан очен албинизъм. Наличието на екстраокуларен латентен нистагъм при AIED, както и липсата на неправилно насочване на оптичните влакна и макромеланозоми в кожата, водят до разделяне на тези заболявания[11,12]. Мутации в CACNA1F се асоциират с непълната форма на Х-свързана конгенитална стационарна нощна слепота (CSNB2A) и Х-свързана cone-rod дистрофия тип 3 (CORDX3)^[13-15]. AIED се отличава от CSNB2A по наличието на прогресираща миопия, протаномалията или протанопията, хипопигментирания фундус и фовеалната хипоплазия[6,16,17]. CORDX3, за разлика от останалите две вродени заболявания, може да започне в зряла възраст и се характеризира с прогресивен характер на рефракционната грешка, нарушения в цветно зрение и поява на централни скотоми[15].

Промените в очното дъно могат да варират от липсата на изменения до bull’s eye макулопатия или централна атрофия на пигментния епител на ретината. Липсва нистагъм, астигматизмът не надвишава 1,5 D и, за разлика от CSNB2A, не се наблюдава хиперметропичнен тип рефракция. Поради наличието на значителна клинична вариабилност и припокриване на фенотипа, все още не е напълно ясно дали AIED, CSNB2A и CORDX3 са отделни болестни единици или представляват широк непрекъснат спектър от едно и също клинично заболяване[6,9,14].

Най-обстойното ретроспективно изследване на AIED е проведено от M. Hove и сътр. в Дания[18]. То обхваща 34 години и включва 74 пациенти. Според данните от това изследване честотата на заболяването е 1/22 000 живородени момчета. Всички пациенти с мутация в CACNA1F са имали намалена зрителна острота, като при повече от половината е наблюдаван нистагъм и фовеална хипоплазия. В допълнение са установени значително намален обем на фовеалната ямка и дължина на външния сегмент на фоторецепторите в областта на фовеата.

И макар в литературата AIED да се описва като стационарно заболяване, възможно е аксиалната миопия да прогресира, което е свързано с всички рискове, произлизащи от високостепенната патологична миопия.

Това се потвърждава и от клиничен случай на Wei Chen Lai и сътр., които докладват 48-годишен мъж със синдрома, с рефракция от -26 диоптъра и аксиална дължина 35 mm в двете очи, чиято зрителна острота е 20/150 за дясното око, а с лявото – брои пръс­ти[4]. Наред с това са наблюдавани нистагъм, матурни катаракти, витреален синерезис, хипопигментна миопична дегенерация, фовеална хипоплазия, екстензивна латисова дегенерация с множество дупки в периферната ретина и значителни по големина стафиломи. Това показва, че всички пациенти със синдрома подлежат на задължителни регулярни обстойни офталмологични прегледи, които рано могат да профилактират развитието на тежки и инвалидизиращи усложнения.

Заключение

При всички случаи на миопия преди 7-годишна възраст, както и при всички случаи на високостепенно късогледство, независимо от възраст­та на пациента, е необходимо комплексното му изследване. Целта е да се диагностицират синдромни заболявания, чиято първа проява може да бъде късогледството. Навременното диагностициране, лечението и контролът на заболяването изиск­ват мултидисциплинарен подход.

книгопис:
1. Impact of increasing prevalence of myopia and high myopia: report of the Joint World Health Organization – Brien Holden Vision Institute Global Scientific Meeting on Myopia, University of New South Wales, Sydney, Australia, 16–18 March 2015.
2. Haarman AEG, Enthoven CA, Tideman JWL, еt al. The Complications of Myopia: A Review and Meta-Analysis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020 Apr 9;61(4):49.
3. Tedja, M.S., Haarman, A.E.G., Meester-Smoor, M.A., еt al. The Genetics of Myopia. In: Ang, M., Wong, T. (eds) Updates on Myopia. Springer, Singapore. 2020. https://doi.org/10.1007/978-981-13-8491-2_5
4. Lai WC, Etter J, Schechet SA. Strikingly High Myopia in Aland Island Eye Disease. Ophthalmology. 2022 Feb;129(2):160. doi: 10.1016/j.ophtha.2021.06.013.
5. ForsiusH, ErikssonAW. A new eye syndrome with X-chromosomal transmission: a family clan with fundus albinism, fovea hypoplasia, nystagmus, myopia, astigmatism and dyschromatopsia. Klin Monatsbl Augenheilkd. 1964 Apr;144:447-57.
6. Jalkanen R, Bech-Hansen NT et al. A Novel CACNA1F Gene Mutation Causes Åland Island Eye Disease. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007;48(6): 2498-2502. https://doi.org/10.1167/iovs.06-1103.
7. Alitalo T, Kruse TA, Forsius H, et al. Localization of the Aland Island eye disease locus to the pericentromeric region of the X chromosome by linkage analysis. Am J Hum Genet. 1991 Jan;48(1):31-8.
8. Waldner DM, Bech-Hansen NT, Stell WK. Channeling Vision: CaV1.4-A Critical Link in Retinal Signal Transmission. Biomed Res Int. 2018 May 9;2018:7272630. doi: 10.1155/2018/7272630.
9. Wyględowska-Promieńska D, Świerczyńska M, Śpiewak D, et al. Aland Island Eye Disease with Retinoschisis in the Clinical Spectrum of CACNA1F-Associated Retinopathy-A Case Report. Int J Mol Sci. 2024 Mar 2;25(5):2928. doi: 10.3390/ijms25052928
10. Stockner T, Koschak A. What can naturally occurring mutations tell us about Ca(v)1.x channel function? Biochim Biophys Acta. 2013 Jul;1828(7):1598-607. doi: 10.1016/j.bbamem.
11. van Dorp DB, Eriksson AW, Delleman JW, et al. Aland eye disease: no albino misrouting. Clin Genet. 1985 Dec;28(6):526-31. doi: 10.1111/j.1399-0004.1985.tb00421.x.
12. van Vliet AG, Waardenburg PJ, Forsius H, Eriksson AW. Nystagmographical studies in Aland eye disease. Acta Ophthalmol (Copenh). 1973;51(6):782-90. doi: 10.1111/j.1755-3768.1973.tb06047.x.
13. Hauke J, Schild A, Neugebauer A, et al. A novel large in-frame deletion within the CACNA1F gene associates with a cone-rod dystrophy 3-like phenotype. PLoS One. 2013 Oct 4;8(10):e76414. doi: 10.1371/journal.pone.0076414.
14. Mahmood U, Méjécase C, Ali SMA, et al. A Novel Splice-Site Variant in CACNA1F Causes a Phenotype Synonymous with Åland Island Eye Disease and Incomplete Congenital Stationary Night Blindness. Genes (Basel). 2021 Jan 27;12(2):171. doi: 10.3390/genes12020171.
15. Jalkanen R, Mäntyjärvi M, Tobias R, et al. X linked cone-rod dystrophy, CORDX3, is caused by a mutation in the CACNA1F gene. J Med Genet. 2006;43(8):699-704. doi: 10.1136/jmg.2006.040741.
16. De Silva SR, Arno G, Robson AG, et al. The X-linked retinopathies: Physiological insights, pathogenic mechanisms, phenotypic features and novel therapies. Prog Retin Eye Res. 2021 May;82:100898. doi: 10.1016/j.preteyeres.2020.100898.
17. Koschak A, Fernandez-Quintero ML, Heigl T, et al. Cav1.4 dysfunction and congenital stationary night blindness type 2. Pflugers Arch. 2021 Sep;473(9):1437-1454. doi: 10.1007/s00424-021-02570-x.
18. Hove MN, Kilic-Biyik KZ, Trotter A, et al. Clinical Characteristics, Mutation Spectrum, and Prevalence of Åland Eye Disease/Incomplete Congenital Stationary Night Blindness in Denmark. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016 Dec 1;57(15):6861-6869. doi: 10.1167/iovs.16-19445.