Витамин D – нови аспекти отвъд костите

Витамин D отдавна се свързва основно с калциево-фосфорната обмяна и костното здраве, но съвременните изследвания разкриват значително по-широк спектър от физиологични действия. Експресията на витамин D рецептори в различни тъкани и органи определя плейотропните му ефекти, включително върху имунната, сърдечно-съдовата, метаболитната и нервната система. Дефицитът на витамин D се асоциира с повишен риск от метаболитен синдром, захарен диабет тип 2, артериална хипертония, автоимунни заболявания, невродегенеративни нарушения, както и с някои неоплазии. Витамин D регулира имунния отговор, модулира ренин-ангиотензиновата система, влияе върху инсулиновата секреция и чувствителност, а също така проявява антипролиферативни и невропротективни свойства. Поддържането на оптимален витамин D статус има значение не само за костната плътност, но и за общото здраве и превенцията на редица хронични заболявания. Необходимостта от индивидуализирана оценка и подходяща суплементация остава ключов аспект в клиничната практика.

Витамин D традиционно се разглежда като ключов регулатор на калциево-фосфорната хомеостаза и костното здраве. Неговата роля в поддържането на минерализацията на костите и профилактиката на рахит, остеомалация и остеопороза е добре установена[1]. През последните две десетилетия обаче, интересът към този мастноразтворим витамин нарасна значително, след като редица изследвания разкриха неговото участие в широк спектър от физиологични процеси, излизащи далеч извън класическите му kостни функции[2].

Днес витамин D се разглежда като плейотропен хормон, който участва в регулацията на множество гени чрез свързване с ядрения витамин D рецептор (VDR). VDR се експресира в различни органи като черния дроб, бъбреците, скелетните мускули, мастната тъкан, панкреаса, плацентата, яйчниците, кожата и др. Това широкоспектърно разпределение оп-ре-деля способността на витамин D да участва в регулацията на имунната, сърдечно-съдовата, ендокринната, нервната и дори репродуктивната система[3]. Нарастващият обем клинични и експериментални данни показва, че дефицитът на витамин D се асоциира не само с повишен риск от фрактури и костна загуба, но и с по-висока честота на метаболитен синдром, диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания, автоимунни и невродегенеративни нарушения, както и определени неоплазии[4].

Целта на настоящия обзор е да представи съвременните познания относно некостните ефекти на витамин D, да обобщи механизмите, чрез които той влияе на различни физиологични системи, и да разгледа потенциалното му значение за превенцията и лечението на редица хронични заболявания.

Метаболизъм и механизъм на действие

Витамин D e мастноразтворим витамин, който постъпва в организма чрез два основни пътя – ендогенен синтез в кожата под въздействие на UVB лъчите (образуване на холекалциферол) и екзогенен прием чрез храната или хранителни добавки (ергокалциферол или холекалциферол)[5]. След абсорбция или синтез витамин D се подлага на последователни хидроксилации: първата – в черния дроб (до 25-хидроксивитамин D[25(OH)D]), който служи като основен диагностичен маркер за витамин D статусa, и втората – в бъбреците, където под действието на ензима 1α-хидроксилаза се образува биологично активната форма 1,25-дихидроксивитамин D [1,25(OH)₂D] или калцитриол[6].

Рецепторът за витамин D (VDR) е ядрен транскрипционен фактор, експресиран не само в костната и бъбречната тъкан, но и в имунни клетки, миокард, съдови ендотелни клетки, панкреас, мозък и репродуктивни органи. Чрез взаимодействие с ретиноиден X-рецептор (RXR), VDR–1,25(OH)₂D комплексът модулира транскрипцията на гени, участващи в клетъчната пролиферация, диференциация, апоптоза и имунни процеси[7,8]. Наред с това, витамин D упражнява и бързи негеномни ефекти чрез мембранни VDR, активиращи сигнални каскади като митоген активирана протеинкиназа (MAPK)[9] и фосфатидилинозитид-3′-киназа (PI3K)[10].

Витамин D и имунната система

През последните десетилетия се натрупаха убедителни доказателства за сложните взаимодействия между витамин D и клетките на вродения и адаптивния имунитет. Установено е, че редица тъкани и имунни клетки експресират ензими, участващи в метаболизма на витамин D, което позволява локална авто- и паракринна конверсия на циркулиращите прекурсорни форми в биологично активния метаболит – калцитриол. Тази способност за локална активация подчертава ролята на витамин D като ключов имуномодулиращ фактор, необходим за поддържане на нормалната имунна хомеостаза. Нарушенията в този механизъм или ниските нива на витамин D се свързват с нарушена регулация на имунните отговори и повишен риск от възпалителни и автоимунни процеси. Систематичен преглед на наличната литература показва, че значителен брой проучвания през последните десетилетия подкрепят защитната роля на витамин D в развитието и превенцията на автоимунни заболявания като диабет тип 1, множествена склероза, системен лупус еритематозус, ревматоиден артрит и възпалителни заболявания на червата. Въпреки това, липсата на достатъчно рандомизирани контролирани клинични изпитвания не позволява окончателно заключение относно терапевтичната ефективност на витамин D добавките при тези състояния[11,12,13]. Освен това, някои наблюдателни проучвания асоциират дефицитa на витамин D с повишена честота на респираторни инфекции и по-тежко протичане на COVID-19, но към момента липсват убедителни рандомизирани доказателства за терапевтичен ефект[14].

Витамин D и метаболитното здраве

Витамин D участва в регулацията на глюкозния и липидния метаболизъм. Той повишава инсулиновата чувствителност чрез регулиране на експресията на инсулинови рецептори и стимулиране на β-клетъчната функция в панкреаса[15]. Експериментални и клинични данни сочат, че недостатъчността на витамин D е свързана с повишен риск от диабет тип 2, инсулинова резистентност и метаболитен синдром[16]. Освен това, витамин D оказва влияние върху адипогенезата и хроничното възпаление, характерно за затлъстяването. Някои проучвания показват подобрение на гликемичния контрол и липидния профил при корекция на витамин D дефицита, макар резултатите да не са напълно еднозначни[17].

Витамин D и сърдечно-съдовата система

VDR се експресира в миокарда, ендотелните и гладкомускулните клетки на съдовете. Витамин D потиска ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС), намалява артериалната ригидност и възпалението на съдовата стена[18,19,20]. Епидемиологични данни сочат, че нисък серумен 25(OH)D е свързан с повишен риск от артериална хипертония[21], атеросклероза[22], миокарден инфаркт[23] и сърдечна недостатъчност[24]. За разлика от наблюдателните изследвания, клиничните рандомизирани проучвания предоставят ограничени доказателства в подкрепа на тезата, че допълнителният прием на витамин D намалява риска от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) или свързаната с тях смъртност[25]. Клиничното проучване “VITamin D and OmegA-3 TriaL” (VITAL) показва, че добавките с витамин D не водят до статистически значимо понижение на честотата на инфаркти, инсулти, коронарни реваскуларизации или смъртност от сърдечно-съдови причини[26]. Въпреки че интервенционалните проучвания дават противоречиви резултати, корекцията на дефицита на витамин D се счита за допълваща мярка в цялостната превенция на сърдечно-съдовия риск[27].

Витамин D и нервната система

Витамин D има невропротективни свойства, дължащи се на модулиране на невротрофични фактори, антиоксидантна активност и влияние върху калциевата хомеостаза[28]. Експресия на VDR и ензима 1α-хидроксилаза се открива в хипокампуса, мозъчната кора и субстанция нигра[29]. Ниски нива на витамин D се свързват с депресия[30], когнитивен спад[31], болест на Алцхаймер[32] и Паркинсон. Макар че причинно-следствените механизми все още не са напълно изяснени, достатъчният витамин D статус изглежда важен за поддържане на нормална невронална функция и психично здраве[33].

Витамин D и онкологични заболявания

Активната форма на витамин D регулира клетъчния цикъл, потиска пролиферацията, стимулира апоптозата и инхибира ангиогенезата[34]. Обсервационни проучвания показват, че лица с оптимални нива на 25(OH)D имат по-нисък риск от колоректален[35], овариален[36], простатен[37] и панкреасен карцином[38]. Увеличение на серум-ната концентрация на 25(OH)D с 50 nmol/L (20 ng/mL) се свързва с 11% редукция на общата заболеваемост от рак и специфично при жените, но не и при мъжете с 24% понижение на смъртността от рак. В мета-анализ на проспективни изследвания, изследващи връзката между нивата на 25(OH)D и онкологичните изходи (8 проучвания за заболеваемост и 16 за смъртност), се установява, че рискът от развитие на рак намалява със 7%, а смъртността от рак – с 2% при всяко увеличение на серумните концентрации на 25(OH)D с 20 nmol/L (8 ng/mL)[39]. Макар резултатите от проучванията да са хетерогенни, към момента изследванията не показват убедително, че витамин D намалява заболеваемостта от рак. Все пак адекватните нива на 25(OH)D могат да бъдат свързани с по-ниска смъртност при вече диагностициран рак. Нужни са още проучвания, за да стане ясно дали недостигът на витамин D увеличава вероятността за развитие на рак, дали по-високият прием на витамина би имал защитен ефект и дали определени групи хора са по-податливи на рак в зависимост от нивата си на витамин D във времето[40].

Оптимални нива и препоръки

Полуживотът на 25(OH)D е значително по-дълъг (приблизително 10–20 дни) в сравнение с този на калцитриола (10–20 часа), което обуславя използването му като предпочитан биомаркер за оценка на витамин D статуса[41]. Според Българското дружество по ендокринология (БДЕ) стойности под 25 nmol/l се определят като дефицитни, концентрации между 25 и 49.99 nmol/l се разглеждат като показател за недостатъчност, докато нива, надвишаващи 50 nmol/l, се приемат за оптимални и отразяват адекватен витамин D статус. Препоръчителният дневен прием при здрави възрастни варира между 800 и 2000 IU според телесното тегло и приема на витамин D с храната. При рискови групи (лица със затлъстяване), бременни и кърмещи, често е необходимо индивидуализирано дозиране и мониториране на серумните нива[42].

Заключение

Витамин D отдавна е престанал да бъде само „витамин на костите“. С натрупването на нови доказателства той се утвърждава като мултифункционален хормон, участващ в сложна мрежа от метаболитни, имунни и невроендокринни процеси. Поддържането на оптимален витамин D статус има потенциално значение не само за костното, но и за общото здраве – от превенцията на хронични заболявания до поддържането на качеството на живот. Предстоящите клинични проучвания ще помогнат да се дефинира по-точно мястото на витамин D в съвременната превантивна и терапевтична медицина.

книгопис:

1. Wolf G. The discovery of vitamin D: the contribution of Adolf Windaus. The Journal of Nutrition . 2004;134:1299–1302. doi: 10.1093/jn/134.6.1299.

2. Christakos S, Hewison M, Gardner DG, Wagner CL, Sergeev IN, Rutten E, Pittas AG, Boland R, Ferrucci L, Bikle DD. Vitamin D: beyond bone. Ann N Y Acad Sci. 2013 May;1287(1):45-58. doi: 10.1111/nyas.12129. Epub 2013 May 17. PMID: 23682710; PMCID: PMC3717170.

3. Daryabor G, Gholijani N, Kahmini FR. A review of the critical role of vitamin D axis on the immune system. Exp Mol Pathol. 2023 Aug;132-133:104866. doi: 10.1016/j.yexmp.2023.104866. Epub 2023 Aug 17. PMID: 37572961

4. Delvin E, Souberbielle JC, Viard JP, Salle B. Role of vitamin D in acquired immune and autoimmune diseases. Crit Rev Clin Lab Sci. 2014 Aug;51(4):232-47. doi: 10.3109/10408363.2014.901291. Epub 2014 May 9. PMID: 24813330.

5. Delrue C, Speeckaert MM. Vitamin D and Vitamin D-Binding Protein in Health and Disease. Int J Mol Sci. 2023 Feb 28;24(5):4642. doi: 10.3390/ijms24054642. PMID: 36902073; PMCID: PMC10003016.Balachandar R, Pullakhandam R, Kulkarni B, Sachdev HS. Relative Efficacy of Vitamin D2 and Vitamin D3 in Improving Vitamin D Status: Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2021 Sep 23;13(10):3328. doi: 10.3390/nu13103328. PMID: 34684328; PMCID: PMC8538717

6. Shaban NZ, Abdel-Alnaby M, Atta MN, Abdul-Aziz AA, Megahed F. The association between body mass index elevation and differentiation in vitamin D receptor gene expression, genetic polymorphism, and oxidative stress in adult Egyptian individuals. Sci Rep. 2023 Oct 17;13(1):17696. doi: 10.1038/s41598-023-44607-4. PMID: 37848505; PMCID: PMC10582247.

7. Arora J, Wang J, Weaver V, Zhang Y, Cantorna MT. Novel insight into the role of the vitamin D receptor in the development and function of the immune system. J Steroid Biochem Mol Biol. 2022 May;219:106084. doi: 10.1016/j.jsbmb.2022.106084. Epub 2022 Feb 22. PMID: 35202799; PMCID: PMC8995385

8. Yao T, Ying X, Zhao Y, Yuan A, He Q, Tong H, Ding S, Liu J, Peng X, Gao E, Pu J, He B. Vitamin D receptor activation protects against myocardial reperfusion injury through inhibition of apoptosis and modulation of autophagy. Antioxid Redox Signal. 2015 Mar 10;22(8):633-50. doi: 10.1089/ars.2014.5887. Epub 2015 Jan 14. PMID: 25365634; PMCID: PMC4346660.

9. Wu W, Zhang X, Zanello LP. 1alpha,25-Dihydroxyvitamin D(3) antiproliferative actions involve vitamin D receptor-mediated activation of MAPK pathways and AP-1/p21(waf1) upregulation in human osteosarcoma. Cancer Lett. 2007 Aug 28;254(1):75-86. doi: 10.1016/j.canlet.2007.02.013. Epub 2007 Apr 6. PMID: 17412493; PMCID: PMC2760385.

10. Zhang X, Zanello LP. Vitamin D receptor-dependent 1 alpha,25(OH)2 vitamin D3-induced anti-apoptotic PI3K/AKT signaling in osteoblasts. J Bone Miner Res. 2008 Aug;23(8):1238-48. doi: 10.1359/jbmr.080326. PMID: 18410228; PMCID: PMC2680173

11. Lemire JM, Adams JS, Sakai R, Jordan SC. 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 suppresses proliferation and immunoglobulin production by normal human peripheral blood mononuclear cells. J Clin Invest. 1984 Aug;74(2):657-61. doi: 10.1172/JCI111465. PMID: 6611355; PMCID: PMC370520.

12. Bock, G. & Pieber, T. & Prietl, Barbara. (2012). Vitamin D: role in autoimmunity.. CAB Reviews: Perspectives in Agriculture, Veterinary Science, Nutrition and Natural Resources. 7. 10.1079/PAVSNNR20127041.

13. Prietl B, Treiber G, Pieber TR, Amrein K. Vitamin D and immune function. Nutrients. 2013 Jul 5;5(7):2502-21. doi: 10.3390/nu5072502. PMID: 23857223; PMCID: PMC3738984.

14. Awla HK, Othman BA, Rafeeq DD, Smail SW, Yashooa RK, Ghareeb AA, Salih RH, Omar SA, Janson C. Vitamin D pathway as a multi-level predictor of COVID-19 severity and mortality: Integrating serum levels, FokI (rs2228570) VDR polymorphism, and lung tissue expression. J Steroid Biochem Mol Biol. 2026 Jan;255:106879. doi: 10.1016/j.jsbmb.2025.106879. Epub 2025 Oct 22. PMID: 41135833.

15. Chiu K.C., Chu A., Go V.L.W. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. Am. J. Clin. Nutr. 2004;79:820–825. doi: 10.1093/ajcn/79.5.820.

16. Argano C, Mirarchi L, Amodeo S, Orlando V, Torres A, Corrao S. The Role of Vitamin D and Its Molecular Bases in Insulin Resistance, Diabetes, Metabolic Syndrome, and Cardiovascular Disease: State of the Art. Int J Mol Sci. 2023 Oct 23;24(20):15485. doi: 10.3390/ijms242015485. PMID: 37895163; PMCID: PMC10607188.

17. Vranić L, Mikolašević I, Milić S. Vitamin D Deficiency: Consequence or Cause of Obesity? Medicina (Kaunas). 2019 Aug 28;55(9):541. doi: 10.3390/medicina55090541. PMID: 31466220; PMCID: PMC6780345

18. Giamundo DM, Morello M, Pastena P, Bernardi M, Spadafora L, Cacciatore S, Perone F, Caminiti G, Sabouret P, Cesaro A, Muro FMD, Golino M. Vitamin D and Cardiovascular Disease: The “Good”, the “Bad”, and the “Unknown”. Rev Cardiovasc Med. 2025 Oct 27;26(10):40001. doi: 10.31083/RCM40001. PMID: 41209105; PMCID: PMC12593739.

19. Kriventsov MA, Yermola YA, Davydova AA, Beketov AA, Makalish TP, Zyablitskaya EY, Geraschenko AV, Kubyshkin AV, Galyshevskaya AA, Zausalina AI. Immunohistochemical Expression of VDR in Myocardium: Postmortem Evaluation of COVID-19 Patients. J Histochem Cytochem. 2022 May;70(5):391-399. doi: 10.1369/00221554221089916. Epub 2022 Mar 31. PMID: 35357255; PMCID: PMC9058373.

20. Bozic M, Álvarez Á, de Pablo C, Sanchez-Niño MD, Ortiz A, Dolcet X, Encinas M, Fernandez E, Valdivielso JM. Impaired Vitamin D Signaling in Endothelial Cell Leads to an Enhanced Leukocyte-Endothelium Interplay: Implications for Atherosclerosis Development. PLoS One. 2015 Aug 31;10(8):e0136863. doi: 10.1371/journal.pone.0136863. PMID: 26322890; PMCID: PMC4556440.

21. Forman JP, Giovannucci E, Holmes MD, Bischoff-Ferrari HA, Tworoger SS, Willett WC, Curhan GC. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension. Hypertension. 2007;49:1063–1069. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.087288

22. Reis JP, von Mühlen D, Michos ED, Miller ER 3rd, Appel LJ, Araneta MR, Barrett-Connor E. Serum vitamin D, parathyroid hormone levels, and carotid atherosclerosis. Atherosclerosis. 2009 Dec;207(2):585-90. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.05.030. Epub 2009 Jun 6. PMID: 19539290; PMCID: PMC2788082

23. Giovannucci E, Liu Y, Hollis BW, Rimm EB. 25-hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study. Arch Intern Med. 2008;168:1174–1180. doi: 10.1001/archinte.168.11.1174.

24. Bae S, Singh SS, Yu H, Lee JY, Cho BR, Kang PM. Vitamin D signaling pathway plays an important role in the development of heart failure after myocardial infarction. J Appl Physiol (1985). 2013 Apr;114(8):979-87. doi: 10.1152/japplphysiol.01506.2012. Epub 2013 Feb 21. PMID: 23429874; PMCID: PMC3633431

25. Scragg R, Stewart AW, Waayer D, Lawes CMM, Toop L, Sluyter J, Murphy J, Khaw KT, Camargo CA Jr. Effect of Monthly High-Dose Vitamin D Supplementation on Cardiovascular Disease in the Vitamin D Assessment Study : A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2017 Jun 1;2(6):608-616. doi: 10.1001/jamacardio.2017.0175. PMID: 28384800; PMCID: PMC5815022

26. Manson JE, Cook NR, Lee IM, Christen W, Bassuk SS, Mora S, Gibson H, Gordon D, Copeland T, D’Agostino D, Friedenberg G, Ridge C, Bubes V, Giovannucci EL, Willett WC, Buring JE; VITAL Research Group. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):33-44. doi: 10.1056/NEJMoa1809944. Epub 2018 Nov 10. PMID: 30415629; PMCID: PMC6425757.

27. Zhang Y, Fang F, Tang J, Jia L, Feng Y, Xu P, Faramand A. Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2019 Aug 12;366:l4673. doi: 10.1136/bmj.l4673. Erratum in: BMJ. 2020 Sep 22;370:m2329. doi: 10.1136/bmj.m2329. PMID: 31405892; PMCID: PMC6689821

28. Jeong SP, Sharma N, An SSA. Role of Calcitriol and Vitamin D Receptor (VDR) Gene Polymorphisms in Alzheimer’s Disease. Int J Mol Sci. 2024 Apr 28;25(9):4806. doi: 10.3390/ijms25094806. PMID: 38732025; PMCID: PMC11084202

29. Eyles DW, Smith S, Kinobe R, Hewison M, McGrath JJ. Distribution of the vitamin D receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain. J Chem Neuroanat. 2005 Jan;29(1):21-30. doi: 10.1016/j.jchemneu.2004.08.006. PMID: 15589699

30. Jahan-Mihan A, Stevens P, Medero-Alfonso S, Brace G, Overby LK, Berg K, Labyak C. The Role of Water-Soluble Vitamins and Vitamin D in Prevention and Treatment of Depression and Seasonal Affective Disorder in Adults. Nutrients. 2024 Jun 17;16(12):1902. doi: 10.3390/nu16121902. PMID: 38931257; PMCID: PMC11206829

31. Ghahremani M, Smith EE, Chen HY, Creese B, Goodarzi Z, Ismail Z. Vitamin D supplementation and incident dementia: Effects of sex, APOE, and baseline cognitive status. Alzheimers Dement (Amst). 2023 Mar 1;15(1):e12404. doi: 10.1002/dad2.12404. PMID: 36874594; PMCID: PMC9976297.

32. Kang J, Park M, Kim T. Vitamin D Reduces GABA-Positive Astrocytes in the 5xFAD Mouse Model of Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2024;97(4):1939-1950. doi: 10.3233/JAD-231033. PMID: 38339931; PMCID: PMC10894571.

33. Savran Z, Baltaci SB, Aladag T, Mogulkoc R, Baltaci AK. Vitamin D and Neurodegenerative Diseases Such as Multiple Sclerosis (MS), Parkinson’s Disease (PD), Alzheimer’s Disease (AD), and Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS): A Review of Current Literature. Curr Nutr Rep. 2025 Jun 4;14(1):77. doi: 10.1007/s13668-025-00663-y. PMID: 40464816; PMCID: PMC12137432.

34. Feldman D, Krishnan AV, Swami S, Giovannucci E, Feldman BJ. The role of vitamin D in reducing cancer risk and progression. Nat Rev Cancer. 2014 May;14(5):342-57. doi: 10.1038/nrc3691. Epub 2014 Apr 4. PMID: 24705652.

35. He Y, Timofeeva M, Farrington SM, Vaughan-Shaw P, Svinti V, Walker M, Zgaga L, Meng X, Li X, Spiliopoulou A, Jiang X, Hyppönen E, Kraft P, Kiel DP; SUNLIGHT consortium; Hayward C, Campbell A, Porteous D, Vucic K, Kirac I, Filipovic M, Harris SE, Deary IJ, Houlston R, Tomlinson IP, Campbell H, Theodoratou E, Dunlop MG. Exploring causality in the association between circulating 25-hydroxyvitamin D and colorectal cancer risk: a large Mendelian randomisation study. BMC Med. 2018 Aug 14;16(1):142. doi: 10.1186/s12916-018-1119-2. PMID: 30103784; PMCID: PMC6090711.

36. Guo H, Guo J, Xie W, Yuan L, Sheng X. The role of vitamin D in ovarian cancer: epidemiology, molecular mechanism and prevention. J Ovarian Res. 2018 Aug 29;11(1):71. doi: 10.1186/s13048-018-0443-7. PMID: 30157901; PMCID: PMC6114234.

37. Trump DL, Aragon-Ching JB. Vitamin D in prostate cancer. Asian J Androl. 2018 May-Jun;20(3):244-252. doi: 10.4103/aja.aja_14_18. PMID: 29667615; PMCID: PMC5952478.

38. Dimitrakopoulou VI, Tsilidis KK, Haycock PC, Dimou NL, Al-Dabhani K, Martin RM, Lewis SJ, Gunter MJ, Mondul A, Shui IM, Theodoratou E, Nimptsch K, Lindström S, Albanes D, Kühn T, Key TJ, Travis RC, Vimaleswaran KS; GECCO Consortium; PRACTICAL Consortium; GAME-ON Network (CORECT, DRIVE, ELLIPSE, FOCI-OCAC, TRICL-ILCCO); Kraft P, Pierce BL, Schildkraut JM. Circulating vitamin D concentration and risk of seven cancers: Mendelian randomisation study. BMJ. 2017 Oct 31;359:j4761. doi: 10.1136/bmj.j4761. PMID: 29089348; PMCID: PMC5666592

39. Han J, Guo X, Yu X, Liu S, Cui X, Zhang B, Liang H. 25-Hydroxyvitamin D and Total Cancer Incidence and Mortality: A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Nutrients. 2019 Sep 26;11(10):2295. doi: 10.3390/nu11102295. PMID: 31561503; PMCID: PMC6835972

40. National Institutes of Health Vitamin D Fact Sheet for Health Professionals[(accessed on 12 March 2024)]; Available online: https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminD-HealthProfessional

41. Jones KS, Assar S, Harnpanich D, Bouillon R, Lambrechts D, Prentice A, Schoenmakers I. 25(OH)D2 half-life is shorter than 25(OH)D3 half-life and is influenced by DBP concentration and genotype. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Sep;99(9):3373-81. doi: 10.1210/jc.2014-1714. Epub 2014 Jun 2. PMID: 24885631; PMCID: PMC4207933.

42. Българско дружество по ендокринология. Препоръки за диагностика, профилактика и лечение на дефицит и недостатъчност на витамин D. София: БДЕ; 2019